Acetazolamid - Acetazolamide

Acetazolamid
Skelettformel von Acetazolamid
Kugel-Stab-Modell des Acetazolamid-Moleküls
Klinische Daten
Namen austauschen Diamox, Diacarb, andere
AHFS / Drugs.com Monographie
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
Durch den Mund , intravenös
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Proteinbindung 70–90%
Stoffwechsel Keiner
Beseitigung Halbwertszeit 2–4 Stunden
Ausscheidung Urin (90%)
Identifikatoren
  • N -(5-Sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamid
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB-Ligand
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.000.400 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 4 H 6 N 4 O 3 S 2
Molmasse 222,24  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
Schmelzpunkt 258 bis 259 °C (496 bis 498 °F)
  • NS(=O)(=O)c1nnc(s1)NC(=O)C
  • InChI=1S/C4H6N4O3S2/c1-2(9)6-3-7-8-4(12-3)13(5,10)11/h1H3,(H2,5,10,11)(H,6, 7,9) prüfenJa
  • Schlüssel:BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N prüfenJa
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Acetazolamid , das unter anderem unter dem Handelsnamen Diamox verkauft wird , ist ein Medikament zur Behandlung von Glaukom , Epilepsie , Höhenkrankheit , periodischer Lähmung , idiopathischer intrakranieller Hypertonie (erhöhter Hirndruck unklarer Ursache), Urinalkalinisierung und Herzinsuffizienz . Es kann langfristig für die Behandlung des Offenwinkelglaukoms und kurzfristig für das Engwinkelglaukom verwendet werden, bis eine Operation durchgeführt werden kann. Es wird genommen durch den Mund oder Injektion in eine Vene . Acetazolamid ist ein Carboanhydrasehemmer der ersten Generation und verringert die Augenflüssigkeit und Osmolalität im Auge, um den Augeninnendruck zu senken.

Häufige Nebenwirkungen sind Taubheitsgefühl, Ohrensausen , Appetitlosigkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit. Es wird nicht empfohlen bei Patienten mit erheblichen Nierenproblemen , Leberproblemen oder die auf Sulfonamide allergisch sind . Acetazolamid gehört zur Familie der Diuretika und der Carboanhydrasehemmer . Es wirkt, indem es die Bildung von Wasserstoffionen und Bikarbonat aus Kohlendioxid und Wasser verringert .

Acetazolamid kam 1952 in die medizinische Anwendung. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Acetazolamid ist als Generikum erhältlich .

Medizinische Anwendungen

Es wird zur Behandlung von Glaukom , medikamenteninduzierten Ödemen , Herzinsuffizienz-induzierten Ödemen, Epilepsie und zur Senkung des Augeninnendrucks nach Operationen verwendet. Es wurde auch bei der Behandlung von Höhenkrankheit , Ménière-Krankheit , erhöhtem Hirndruck und neuromuskulären Erkrankungen eingesetzt.

Bei Epilepsie wird Acetazolamid hauptsächlich bei menstruationsbedingter Epilepsie und als Ergänzung zu anderen Behandlungen bei refraktärer Epilepsie eingesetzt. Obwohl verschiedene Websites im Internet berichten, dass Acetazolamid zur Behandlung von Duraektasie bei Personen mit Marfan-Syndrom verwendet werden kann , gibt es die einzigen unterstützenden Beweise für diese Behauptung aus einer kleinen Studie mit 14 Patienten, die nicht von Experten begutachtet oder zur Veröffentlichung eingereicht wurde. Mehrere veröffentlichte Fälle von intrakranieller Hypotonie im Zusammenhang mit dem Marfan-Syndrom würden bei der Anwendung von Acetazolamid bei diesen Patienten Vorsicht walten lassen, es sei denn, es liegt eine klare Indikation vor, da es den intrakraniellen Druck weiter senken könnte. Eine Überprüfung und Metaanalyse aus dem Jahr 2012 ergab, dass es „begrenzte unterstützende Beweise“ gab, dass Acetazolamid jedoch „in Betracht gezogen werden kann“ zur Behandlung der zentralen (im Gegensatz zur obstruktiven) Schlafapnoe .

Es wurde auch verwendet, um Methotrexat- induzierte Nierenschäden durch Alkalisierung des Urins zu verhindern , wodurch die Methotrexat-Ausscheidung durch Erhöhung seiner Löslichkeit im Urin beschleunigt wird. Es gibt einige Hinweise, die seine Verwendung zur Vorbeugung von hemiplegischer Migräne unterstützen .

Offenwinkelglaukom

Acetazolamid wird zur Behandlung des Offenwinkelglaukoms eingesetzt. Der Carboanhydrasehemmer ist in der Lage, die Augenflüssigkeit und die Osmolalität der Flüssigkeit im Humor des Auges zu verringern und den Augeninnendruck im Auge zu senken. Das Medikament wird in Form einer oralen Tablette für diese Indikation verwendet.

Höhenkrankheit

Acetazolamid wird auch zur Behandlung der akuten Höhenkrankheit eingesetzt. Bei der Vorbeugung oder Behandlung der Bergkrankheit zwingt Acetazolamid die Nieren zur Ausscheidung von Bicarbonat , der konjugierten Basis von Kohlensäure . Eine Erhöhung der Bikarbonat-Ausscheidung im Urin führt dazu, dass das Blut saurer wird. Da der Körper den Säuregehalt des Blutes mit seiner CO 2 -Konzentration gleichsetzt , täuscht die künstliche Ansäuerung des Blutes den Körper vor, er habe einen Überschuss an CO 2 , und diese Fehlwahrnehmung führt dazu, dass der Körper dieses wahrgenommene überschüssige CO 2 durch tieferes und schnelleres Atmen ausscheidet. was wiederum den Sauerstoffgehalt im Blut erhöht. Acetazolamid ist kein sofortiges Heilmittel für akute Höhenkrankheit; es beschleunigt (oder zwingt den Körper bei Einnahme vor der Reise zu einem frühen Start) einen Teil des Akklimatisierungsprozesses , was wiederum zur Linderung der Symptome beiträgt. Acetazolamid ist noch wirksam, wenn es frühzeitig im Verlauf der Bergkrankheit eingesetzt wird. Zur Vorbeugung wird es einen Tag vor der Reise in die Höhe begonnen und die ersten 2 Tage in der Höhe fortgesetzt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Acetazolamid ist in Australien Schwangerschaftskategorie B3, was bedeutet, dass Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen, bei denen Acetazolamid intravenös oder oral verabreicht wurde, ein erhöhtes Risiko für fetale Missbildungen, einschließlich Defekte der Gliedmaßen, verursachten. Trotzdem gibt es keine ausreichende Evidenz aus Studien am Menschen, um diese Evidenz zu unterstützen oder abzulehnen.

Es liegen begrenzte Daten zu den Wirkungen stillender Mütter vor, die Acetazolamid einnehmen. Therapeutische Dosen führen zu niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch und es wird nicht erwartet, dass sie bei Säuglingen Probleme verursachen.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen von Acetazolamid sind: Parästhesie , Müdigkeit, Schläfrigkeit, Depression, verminderte Libido, bitterer oder metallischer Geschmack, Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, Durchfall, schwarzer Stuhl, Polyurie , Nierensteine , metabolische Azidose und Elektrolytveränderungen ( Hypokaliämie , Hyponatriämie ). Zu den selteneren Nebenwirkungen zählen das Stevens-Johnson-Syndrom , Anaphylaxie und Blutdyskrasien.

Kontraindikationen

Kontraindikationen sind:

  • Hyperchlorämische Azidose
  • Hypokaliämie (niedriger Kaliumspiegel im Blut)
  • Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel im Blut)
  • Nebennieren-Insuffizienz
  • Eingeschränkte Nierenfunktion
  • Überempfindlichkeit gegen Acetazolamid oder andere Sulfonamide.
  • Ausgeprägte Lebererkrankung oder Beeinträchtigung der Leberfunktion, einschließlich Zirrhose wegen des Risikos der Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie. Acetazolamid verringert die Ammoniak-Clearance.

Interaktionen

Es ist möglich, dass es interagiert mit:

  • Amphetamine , weil es den pH-Wert des renalen tubulären Urins erhöht und somit die Clearance von Amphetaminen verringert.
  • Andere Carboanhydrasehemmer — Potenzial für additive Hemmwirkung auf Carboanhydrase und damit Potenzial für Toxizität.
  • Ciclosporin kann die Plasmaspiegel von Ciclosporin erhöhen.
  • Antifolate wie Trimethoprim , Methotrexat , Pemetrexed und Raltitrexed .
  • Hypoglykämie , Acetazolamid kann den Blutzuckerspiegel sowohl erhöhen als auch senken.
  • Lithium , erhöht die Ausscheidung und verringert somit die therapeutische Wirkung.
  • Methenaminverbindungen , reduziert die Ausscheidung von Methenaminen im Urin .
  • Phenytoin reduziert die Ausscheidung von Phenytoin und erhöht somit das Toxizitätspotenzial.
  • Primidon , reduziert die Plasmaspiegel von Primidon. Dadurch wird die krampflösende Wirkung reduziert.
  • Chinidin reduziert die Ausscheidung von Chinidin über den Urin und erhöht somit das Toxizitätspotenzial.
  • Salicylate , Potenzial für schwere Toxizität.
  • Natriumbicarbonat , Potenzial zur Bildung von Nierensteinen.
  • Antikoagulanzien , Herzglykoside , können ihre Wirkung durch Acetazolamid verstärken.

Wirkmechanismus

Carboanhydrase ( Band )-Komplex mit einem Sulfonamid-Inhibitor ( Ball-and-Sticks ).
Proximalen Konvolut. Der Harnraum ist links.

Acetazolamid ist ein Carboanhydrasehemmer und verursacht daher die Ansammlung von Kohlensäure . Carboanhydrase ist ein Enzym, das in roten Blutkörperchen und vielen anderen Geweben vorkommt und die folgende Reaktion katalysiert:

H 2 CO 3 ⇌ H 2 O + CO 2

wodurch der pH-Wert des Blutes durch die folgende Reaktion, die Kohlensäure eingeht, gesenkt wird:

H 2 CO 3 ⇌ HCO 3 + H +

welche einen pK a von 6,3.

Der Mechanismus der Diurese betrifft den proximalen Tubulus der Niere. Hier befindet sich das Enzym Carboanhydrase, das die Rückresorption von Bicarbonat, Natrium und Chlorid ermöglicht. Durch die Hemmung dieses Enzyms werden diese Ionen zusammen mit überschüssigem Wasser ausgeschieden, wodurch der Blutdruck, der Hirndruck und der Augeninnendruck gesenkt werden. Eine allgemeine Nebenwirkung von Carboanhydrasehemmern ist der Kaliumverlust aufgrund dieser Funktion. Durch die Ausscheidung von Bikarbonat wird das Blut sauer, was zu einer kompensatorischen Hyperventilation mit tiefer Atmung (Kussmaul-Atmung), einer Erhöhung des Sauerstoffgehalts und einer Verringerung des Kohlendioxidgehalts im Blut führt.

Im Auge führt dies zu einer Reduktion des Kammerwassers .

Bicarbonat (HCO 3 - ) einen pK a von 10,3 mit Carbonat (CO 3 2- ), viel weiter von physiologischem pH (7,35-7,45), und so ist es wahrscheinlicher , ein Proton zu akzeptieren , als eine zu spenden, aber es ist es ist auch viel weniger wahrscheinlich, dass dies der Fall ist, so dass Bicarbonat bei physiologischem pH die Hauptspezies sein wird.

Unter normalen Bedingungen im proximalen gewundenen Tubulus der Niere dissoziiert der größte Teil der Kohlensäure (H 2 CO 3 ), die intrazellulär durch die Wirkung der Carboanhydrase produziert wird, in der Zelle schnell zu Bicarbonat (HCO 3 ) und einem H + -Ion (a Proton ), wie bereits erwähnt. Das Bicarbonat (HCO 3 ) tritt am basalen Teil der Zelle über Natrium (Na + )-Symport und Chlorid (Cl )-Antiport aus und tritt wieder in den Kreislauf ein, wo es bei sinkendem Blut-pH-Wert ein Proton aufnehmen kann und somit als schwacher, basischer Puffer. Das restliche H +, das von der intrazellulären Produktion von Kohlensäure (H 2 CO 3 ) übrig bleibt, verlässt den apikalen (Harnlumen) Teil der Zelle durch Na + Antiport und säuert den Urin an. Dort kann es sich mit einem anderen Bicarbonat (HCO 3 ) verbinden, das sich im Lumen des Harnraums erst nach Austritt aus den proximalen gewundenen Nierenzellen/Glomerulus als Kohlensäure (H 2 CO 3 ) von seinem H + dissoziiert, da Bicarbonat (HCO 3 ) selbst kann im polaren Zustand nicht durch die Zellmembran diffundieren. Dadurch wird Kohlensäure (H 2 CO 3 ) ergänzt, so dass sie dann als selbst oder CO 2 und H 2 O (hergestellt über eine luminale Carboanhydrase) in die Zelle resorbiert werden kann . Als Ergebnis dieses ganzen Prozesses gibt es im Harnlumen ein größeres Netto-H + -Gleichgewicht als Bikarbonat (HCO 3 ), und daher ist dieser Raum saurer als der physiologische pH-Wert. Somit besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass im Lumen verbleibendes Bicarbonat (HCO 3 ) als Kohlensäure, CO 2 oder H 2 O in die Zelle zurückdiffundiert .

Kurz gesagt, unter normalen Bedingungen besteht die Nettowirkung der Carboanhydrase im Harnlumen und in den Zellen des proximalen gewundenen Tubulus darin, den Urin anzusäuern und Bicarbonat (HCO 3 ) in den Körper zu transportieren. Ein weiterer Effekt ist die Ausscheidung von Cl –, da es für die Aufrechterhaltung der Elektroneutralität im Lumen sowie die Rückresorption von Na + in den Körper benötigt wird.

Durch Unterbrechung dieses Prozesses mit Acetazolamid werden daher Na + und Bicarbonat (HCO 3 ) im Urin erhöht und H + und Cl im Urin verringert. Umgekehrt werden Serum-Na + und -Bicarbonat (HCO 3 ) verringert und Serum H + und Cl erhöht. H 2 O folgt im Allgemeinen Natrium, und so wird die klinisch diuretische Wirkung erreicht, die das Blutvolumen und damit die Vorbelastung des Herzens reduziert, um die Kontraktilität zu verbessern und den Blutdruck zu senken, oder andere gewünschte klinische Effekte der Blutvolumenreduzierung zu erzielen, wie z Ödeme oder Hirndruck.

Geschichte

Eine frühe Beschreibung dieser Verbindung (als 2-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamid) und ihrer Synthese erscheint im US-Patent 2554816.

Verweise

Externe Links

  • "Acetazolamid" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.