Akute Promyelozytäre Leukämie - Acute promyelocytic leukemia

Akute Promyelozytäre Leukämie
Schwuchtelzelle in AML-M3.jpg
Knochenmarkausstrich eines Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie mit charakteristischen abnormalen Promyelozyten mit mehreren Auer-Stäbchen
Spezialität Hämatologie und Onkologie

Akute Promyelozytäre Leukämie ( APML , APL ) ist eine Unterform der akuten myeloischen Leukämie (AML), einer Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen . Bei APL kommt es zu einer abnormalen Ansammlung von unreifen Granulozyten, die Promyelozyten genannt werden . Die Krankheit ist durch eine chromosomale Translokation gekennzeichnet , an der das Retinsäurerezeptor- alpha ( RARα oder RARA )-Gen beteiligt ist, und unterscheidet sich von anderen Formen der AML durch ihre Reaktion auf all- trans- Retinsäure(ATRA; auch als Tretinoin bekannt) Therapie. Die akute Promyelozytäre Leukämie wurde erstmals 1957 von französischen und norwegischen Ärzten als hyperakute tödliche Erkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von weniger als einer Woche beschrieben. Heute haben sich die Prognosen drastisch verbessert; Die 10-Jahres-Überlebensrate wird laut einer Studie auf etwa 80-90% geschätzt.

Anzeichen und Symptome

Die Symptome ähneln im Allgemeinen der AML, wobei die folgenden möglichen Symptome sind:

Leichte Blutungen aus niedrigen Blutplättchen können umfassen:

Pathogenese

Akute Promyelozytäre Leukämie ist durch eine chromosomale Translokation gekennzeichnet, an der das Retinsäurerezeptor-alpha- Gen auf Chromosom 17 ( RARA ) beteiligt ist. In 95 % der Fälle von APL ist das Retinsäurerezeptor-alpha ( RARA ) Gen auf Chromosom 17 an einer reziproken Translokation mit dem Promyelozytenleukämiegen ( PML ) auf Chromosom 15 beteiligt , eine Translokation, die als t(15;17)(q24 .) bezeichnet wird ;q21). Der RAR-Rezeptor ist zur Regulation der Transkription von Retinsäure abhängig .

Acht weitere seltene Genumlagerungen wurden bei APL beschrieben, die RARA mit Zinkfinger der Promyelozytenleukämie ( PLZF, auch bekannt als ZBTB16 ), Nukleophosmin ( NPM1 ), Kernmatrix-assoziiert ( NUMA1 ), Signalwandler und Aktivator der Transkription 5b ( STAT5B ), Proteinkinase . fusionieren Eine regulatorische Untereinheit 1α ( PRKAR1A ), Faktor, der mit PAPOLA und CPSF1 ( FIP1L1 ) interagiert , BCL6-Corepressor ( BCOR ) oder Oligonukleotid/Oligosaccharid-Bindungsfalte, die 2A ( OBFC2A auch als NABP1 bekannt ) Gene enthält. Einige dieser Umlagerungen sind ATRA-sensitiv oder haben eine unbekannte Sensitivität gegenüber ATRA, weil sie so selten sind; STAT5B/RARA und PLZF/RARA sind als ATRA-resistent bekannt.

Die Fusion von PML und RARA führt zur Expression eines Hybridproteins mit veränderten Funktionen. Dieses Fusionsprotein bindet mit erhöhter Affinität an Stellen auf der DNA der Zelle und blockiert die Transkription und Differenzierung von Granulozyten. Es tut dies, indem es die Interaktion des nuklearen Corepressor-Moleküls (NCOR) und der Histon-Deacetylase (HDAC) verstärkt. Obwohl angenommen wird, dass die chromosomale Translokation mit RARA das auslösende Ereignis ist, sind zusätzliche Mutationen für die Entwicklung von Leukämie erforderlich.

Die RAR-α/PLZF-Genfusion erzeugt einen Subtyp von APL, der auf eine Tretinoin-Therapie nicht anspricht und weniger auf eine Standard-Anthrazyklin-Chemotherapie anspricht, was zu schlechteren Langzeitergebnissen bei dieser Untergruppe von Patienten führt.

Diagnose

Die akute Promyelozytäre Leukämie kann anhand der mikroskopischen Untersuchung des Blutausstrichs oder einer Knochenmarkaspirate oder -biopsie sowie des Auffindens der charakteristischen Umlagerung von anderen Formen der AML abgegrenzt werden. Das Vorhandensein von Promyelozyten, die mehrere Auer-Stäbchen (als Fagot-Zellen bezeichnet ) im peripheren Blutausstrich enthalten, weist stark auf eine akute Promyelozyten-Leukämie hin. Die endgültige Diagnose erfordert einen Test auf das PML/RARA- Fusionsgen. Dies kann durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder konventionelle Zytogenetik von peripherem Blut oder Knochenmark erfolgen. Diese Mutation beinhaltet eine Translokation des langen Arms der Chromosomen 15 und 17. In seltenen Fällen kann eine kryptische Translokation auftreten, die durch zytogenetische Tests nicht nachgewiesen werden kann; In diesen Fällen ist ein PCR-Test unerlässlich, um die Diagnose zu bestätigen.

Behandlung

Erstbehandlung

Tretinoin
Mitozantron
Methotrexat

APL ist aufgrund seiner Empfindlichkeit gegenüber all- trans- Retinsäure (ATRA; Tretinoin), der sauren Form von Vitamin A, einzigartig unter den Leukämien . Die Behandlung mit ATRA dissoziiert den NCOR-HDACL-Komplex von RAR und ermöglicht die DNA-Transkription und Differenzierung der unreifen leukämischen Promyelozyten in reife Granulozyten, indem sie auf den onkogenen Transkriptionsfaktor und seine abweichende Wirkung abzielt . Im Gegensatz zu anderen Chemotherapien tötet ATRA die bösartigen Zellen nicht direkt ab. ATRA induziert die terminale Differenzierung der leukämischen Promyelozyten, wonach diese differenzierten malignen Zellen von selbst eine spontane Apoptose durchlaufen. ATRA allein ist in der Lage, eine Remission zu induzieren, ist jedoch ohne gleichzeitige "traditionelle" Chemotherapie nur von kurzer Dauer. Seit 2013 ist Arsentrioxid der Behandlungsstandard für die gleichzeitige Chemotherapie , das in Kombination mit ATRA als ATRA-ATO bezeichnet wird; vor 2013 war der Behandlungsstandard eine auf Anthrazyklin (zB Daunorubicin , Doxorubicin , Idarubicin oder Mitoxantron ) basierende Chemotherapie. Beide Chemotherapien führen bei ca. 90 % der Patienten mit Arsentrioxid mit günstigerem Nebenwirkungsprofil zu einer klinischen Remission.

Die ATRA-Therapie ist mit der einzigartigen Nebenwirkung des Differenzierungssyndroms verbunden . Dies ist mit der Entwicklung von Dyspnoe , Fieber, Gewichtszunahme, peripheren Ödemen verbunden und wird mit Dexamethason behandelt . Die Ätiologie von Retinsäure Syndrom zu zugeschrieben worden Kapillarlecksyndrom aus Zytokinfreisetzung von dem Differenzier Promyelozyten.

Der monoklonale Antikörper Gemtuzumab Ozogamicin wurde erfolgreich zur Behandlung von APL eingesetzt, obwohl er aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer möglichen Toxizität des Arzneimittels vom US-Markt zurückgezogen wurde und derzeit nicht in Australien, Kanada oder Großbritannien vermarktet wird. In Verbindung mit ATRA verabreicht, führt es bei etwa 84 % der Patienten mit APL zu einem Ansprechen, das mit der Rate vergleichbar ist, die bei Patienten beobachtet wurde, die mit ATRA und einer anthrazyklinbasierten Therapie behandelt wurden. Es führt zu einer geringeren Kardiotoxizität als Behandlungen auf Anthrazyklin-Basis und kann daher bei diesen Patienten vorzuziehen sein.

Erhaltungstherapie

Nachdem eine stabile Remission induziert wurde, war die Standardbehandlung bisher eine 2-jährige Erhaltungs-Chemotherapie mit Methotrexat , Mercaptopurin und ATRA. Ein erheblicher Teil der Patienten erlitt einen Rückfall ohne Konsolidierungstherapie. In der europäischen APL-Studie aus dem Jahr 2000 betrug die 2-Jahres-Rezidivrate bei denen, die keine Konsolidierungschemotherapie (ATRA nicht eingeschlossen) erhielten, 27 % im Vergleich zu 11 % bei denen, die eine Konsolidierungstherapie erhielten (p < 0,01). Auch in der US-amerikanischen APL-Studie aus dem Jahr 2000 betrug die Überlebensrate bei denjenigen, die eine ATRA-Erhaltung erhielten, 61 % im Vergleich zu nur 36 % ohne ATRA-Erhaltung.

Neuere Forschungen zur Konsolidierungstherapie nach ATRA-ATO, die 2013 zur Standardbehandlung wurde, haben jedoch ergeben, dass eine Erhaltungstherapie bei Patienten mit niedrigem Risiko nach dieser Therapie möglicherweise nicht erforderlich ist, obwohl dies umstritten ist.

Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung

Arsentrioxid (As 2 O 3 ) wird derzeit zur Behandlung von rezidivierenden/refraktären Erkrankungen untersucht. Es wurde über eine Remission mit Arsentrioxid berichtet. Studien haben gezeigt , Arsen reorganisiert Kernkörperchen und degradiert das mutierte PML-RAR - Fusionsprotein. Arsen erhöht auch die Caspase-Aktivität, die dann Apoptose induziert . Es reduziert die Rückfallrate bei Hochrisikopatienten. In Japan ist ein synthetisches Retinoid, Tamibaroten , zur Behandlung von ATRA-resistenter APL zugelassen.

Ermittler

Einige Beweise unterstützen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Histon-Deacetylase- Inhibitoren wie Valproinsäure oder Vorinostat bei der Behandlung von APL. Einer Studie zufolge wirkt sich ein Zimtextrakt auf den apoptotischen Prozess in HL-60-Zellen der akuten myeloischen Leukämie aus.

Prognose

Die Prognose ist im Vergleich zu anderen Leukämien im Allgemeinen gut. Aufgrund des akuten Auftretens im Vergleich zu anderen Leukämien ist ein früher Tod vergleichsweise häufiger. Unbehandelt hat es eine mediane Überlebenszeit von weniger als einem Monat. Es hat sich von einer höchst tödlichen Krankheit zu einer hochgradig heilbaren gewandelt. Die Ursache für einen frühen Tod sind am häufigsten schwere Blutungen, oft intrakranielle Blutungen . Ein vorzeitiger Tod durch Blutung tritt bei 5–10% der Patienten in Ländern mit angemessenem Zugang zur Gesundheitsversorgung und bei 20–30% der Patienten in weniger entwickelten Ländern auf. Risikofaktoren für einen frühen Tod aufgrund von Blutungen sind eine verzögerte Diagnose, ein später Behandlungsbeginn und eine hohe Anzahl weißer Blutkörperchen bei der Aufnahme. Trotz Fortschritte in der Behandlung sind die frühen Sterblichkeitsraten relativ konstant geblieben, wie von mehreren Gruppen beschrieben, darunter Scott McClellan, Bruno Medeiros und Ash Alizadeh von der Stanford University .

Die Rückfallraten sind extrem niedrig. Die meisten Todesfälle nach Remission sind auf andere Ursachen zurückzuführen, wie z. B. Zweitmalignome, die in einer Studie bei 8 % der Patienten auftraten. In dieser Studie entfielen 41% der Todesfälle auf Zweitmalignome und 29% auf Herzerkrankungen. Die Überlebensraten betrugen 88% bei 6,3 Jahren und 82% bei 7,9 Jahren.

In einer anderen Studie wurde die 10-Jahres-Überlebensrate auf etwa 77 % geschätzt.

Epidemiologie

Die akute Promyelozytäre Leukämie macht 10–12% der AML-Fälle aus. Das mediane Alter liegt bei etwa 30–40 Jahren und ist damit deutlich jünger als bei den anderen Subtypen der AML (70 Jahre). Die Inzidenz ist bei Personen lateinamerikanischer oder südeuropäischer Herkunft höher. Es kann auch als sekundäre maligne Erkrankung bei Patienten auftreten, die mit Topoisomerase-II-Hemmern (wie den Anthrazyklinen und Etoposid ) aufgrund der krebserzeugenden Wirkung dieser Wirkstoffe behandelt werden, wobei die Mehrheit dieser Patienten Patientinnen mit Brustkrebs sind. Etwa 40 % der Patienten mit APL haben auch eine Chromosomenanomalie wie Trisomie 8 oder Isochromosom 17, die keinen Einfluss auf die Langzeitergebnisse zu haben scheinen.

Verweise

Externe Links

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