Adrenomedullin - Adrenomedullin
Adrenomedullin ( ADM oder AM ) ist ein Vasodilatator- Peptidhormon von ungewisser Bedeutung für die menschliche Gesundheit und Krankheit. Es wurde ursprünglich 1993 aus einem Phäochromozytom , einem Tumor des Nebennierenmarkes, isoliert : daher der Name.
Beim Menschen wird ADM vom ADM- Gen kodiert . ADM ist ein Peptid, das von allen Geweben exprimiert wird und im Kreislauf vorkommt. Ein ähnliches Peptid namens Adreomedullin2 wurde 2004 bei Ratten beschrieben, das eine ähnliche Funktion aufweist.
Funktion
Adrenomedullin kann als Hormon bei der Kreislaufkontrolle fungieren, da es in beträchtlicher Konzentration im Blut vorkommt. Es wurde ursprünglich als Vasodilatator identifiziert , und einige argumentierten, dass es das wirksamste endogene vasodilatatorische Peptid ist, das im Körper gefunden wird. Meinungsverschiedenheiten hinsichtlich der Fähigkeit von AM, den Gefäßtonus zu entspannen, können sich aus den Unterschieden im verwendeten Modellsystem ergeben.
Andere Wirkungen von AM umfassen die Stimulierung des Wachstums neuer Blutgefäße ( Angiogenese ) und die Erhöhung der Toleranz von Zellen gegenüber oxidativem Stress und hypoxischen Verletzungen. Adrenomedullin wird als positiver Einfluss bei Krankheiten wie Bluthochdruck , Myokardinfarkt , chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen angesehen , während es als negativer Faktor bei der Potenzierung der Fähigkeit von Krebszellen angesehen werden kann, ihre Blutversorgung zu erweitern und dadurch weiter zu ermöglichen Zellvermehrung.
Peptid
Adrenomedullin besteht aus 52 Aminosäuren, hat 1 intramolekulare Disulfidbindung und zeigt eine leichte Homologie mit dem Calcitonin-Gen-verwandten Peptid (CGRP). Der Vorläufer, Präproadrenomedullin genannt, besteht aus 185 Aminosäuren und kann an den Lys-Arg- und Arg-Arg-Stellen durch Plasma-Kallikrein gespalten werden. Durch RNA-Blot-Analyse wurde festgestellt, dass humane Adrenomedullin-mRNA in allen Geweben exprimiert wird und am stärksten in Plazenta, Fettzellen, Lunge, Pankreasinseln, glatten Muskeln und Haut exprimiert wird.
Das humane AM-Gen ist an einem einzelnen Ort auf Chromosom 11 mit 4 Exons und 3 Introns lokalisiert. Das AM-Gen kodiert anfänglich für ein Vorläuferpeptid mit 185 Aminosäuren, das differentiell herausgeschnitten werden kann, um eine Reihe von Peptiden zu bilden, einschließlich einer inaktiven AM mit 53 Aminosäuren, e PAMP, Adrenotensin und AM95-146. Reifes menschliches AM wird aktiviert, um einen Ring mit 52 Aminosäuren und 6 Aminosäuren zu bilden, der eine moderate strukturelle Ähnlichkeit mit der Calcitoninfamilie der regulatorischen Peptide (Calcitonin, CGRP und Amylin) aufweist. Zirkulierendes AM besteht sowohl aus der amidierten aktiven Form (15%) als auch aus der glykierten inaktiven Form (85%). Es hat eine Plasma-Halbwertszeit von 22 min, eine mittlere Clearance-Rate von 274 ml / kg / min und ein scheinbares Verteilungsvolumen von 880 ± 150 ml / kg.
Rezeptoren
Adrenomedullin (AM) übt seine Wirkung durch Kombinationen des Calcitoninrezeptor-ähnlichen Rezeptors ( CALCRL ) oder der CLR aus; und entweder ( Rezeptoraktivitätsmodifizierendes Protein ) 2 ( RAMP2 ) oder RAMP3 (bekannt als AM1- bzw. AM2-Rezeptoren). Beide wandeln die Hormonbindung über Second-Messenger-Kaskaden an die intrazelluläre Signalübertragung um. Der AM2-Rezeptor hat eine geringe Affinität zu CGRP, dies ist jedoch von keiner physiologischen Relevanz. Im Gegensatz zum klassischen Ein-Ligand-Ein-Rezeptor-Begriff der Rezeptorsignalisierung ist die Wechselwirkung von CALCRL und RAMP an der Membran erforderlich, damit AM seine Wirkung vermittelt: Keiner kann das Hormon allein binden (und daher ein Signal weiterleiten). Die Stimulation seines Rezeptors durch AM erhöht die Produktion von sowohl cyclischem AMP (cAMP) als auch Stickoxid.
Vor der Entdeckung der RAMPs und der Identifizierung heteromerer Rezeptoren für die Calcitoninfamilie von Peptiden wurde ein einzelner G-Protein-gekoppelter Adrenomedullinrezeptor identifiziert, aber neuere Berichte haben Zweifel an seiner Bedeutung für die Hauptwirkungen von Adrenomedullin aufkommen lassen. In neueren Forschungen wurde die Rolle der AM1- und AM2-Rezeptoren durch Studien an genetisch manipulierten Mäusen geklärt. Der Adrenomedullin-Knockout ist ein embryonal letaler Phänotyp und stirbt in der Mitte der Schwangerschaft an einem Zustand, der als Hydrops fetalis bekannt ist. Die CALCRL- oder CLR-KO-Maus rekapituliert denselben Phänotyp, da ihr sowohl der AM1- als auch der AM2-Rezeptor fehlen (was im Übrigen den Mangel an physiologischer Bedeutung für den von Kapas entdeckten früheren Einzelprotein-AM-Rezeptor bestätigt). RAMP2 KO-Mäuse rekapitulieren auch den gleichen Phänotyp, was zeigt, dass die wichtigsten physiologischen Wirkungen von AM durch den AM1-Rezeptor übertragen werden. Sogar die heterozygoten RAMP 2 -Mäuse haben die Physiologie mit ungewöhnlichen Knochen- und Brustdrüsendefekten und einer sehr aberranten Endokrinologie gestört, was zu schlechten Fruchtbarkeits- und Laktationsproblemen führte. Was sehr überraschend ist, ist, dass der Effekt der Deletion von RAMP3 keine schädlichen Auswirkungen hat und Vorteile aufgrund einer höheren als der normalen Knochenmasse und einer verringerten Gewichtszunahme im Alter zu bieten scheint.
Verweise
Weiterführende Literatur
- Morfis M, Christopoulos A, Sexton PM (November 2003). "RAMPs: 5 Jahre später, wohin jetzt?". Trends Pharmacol. Sci . 24 (11): 596–601. doi : 10.1016 / j.tips.2003.09.001 . PMID 14607083 .
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Externe Links
- Adrenomedullin bei der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Seite zur Position des menschlichen ADM- Genoms und zu den Details des ADM- Gens im UCSC-Genombrowser .
Dieser Artikel enthält Text aus der United States National Library of Medicine , der gemeinfrei ist .