Mitochondriales DNA-Depletion-Syndrom - Mitochondrial DNA depletion syndrome

Mitochondriales DNA-Depletion-Syndrom
Andere Namen mtDNA-Depletion-Syndrom
Autosomal-rezessiv - de.svg
Das mitochondriale DNA-Depletion-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt

Das mitochondriale DNA-Depletion-Syndrom ( MDS oder MDDS ) oder Alper-Krankheit ist eine Gruppe von autosomal-rezessiven Erkrankungen , die einen signifikanten Abfall der mitochondrialen DNA in betroffenen Geweben verursachen. Die Symptome können eine beliebige Kombination aus myopathischer , hepatopathischer oder enzephalomyopathischer sein . Diese Syndrome betreffen Gewebe im Muskel, in der Leber oder sowohl im Muskel als auch im Gehirn. Der Zustand ist typischerweise im Säuglings- und Kleinkindalter tödlich, obwohl einige mit der myopathischen Variante bis ins Teenageralter überlebt haben und einige mit der enzephalomyopathischen Variante SUCLA2 bis ins Erwachsenenalter überlebt haben. Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für irgendeine Form von MDDS, obwohl einige vorläufige Behandlungen eine Verringerung der Symptome gezeigt haben.

Anzeichen und Symptome

Alle Formen von MDDS sind sehr selten. MDDS verursacht eine Vielzahl von Symptomen, die je nach MDDS-Klasse bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern oder Erwachsenen auftreten können; innerhalb jeder Klasse sind auch die Symptome unterschiedlich.

Bei MDDS, das mit Mutationen in TK2 assoziiert ist , entwickeln sich Säuglinge im Allgemeinen normal, aber im Alter von etwa zwei Jahren beginnen Symptome einer allgemeinen Muskelschwäche (sogenannte „ Hypotonie “), Müdigkeit, mangelnde Ausdauer und Schwierigkeiten beim Füttern zu erscheinen. Einige Kleinkinder verlieren die Kontrolle über die Muskeln in Gesicht, Mund und Rachen und können Schluckbeschwerden haben. Erlernte motorische Fähigkeiten können verloren gehen, aber die Gehirnfunktion und das Denkvermögen bleiben in der Regel davon unberührt.

In MDDS mit Mutationen im zugehörigen SUCLA2 oder SUCLG1 , die das Gehirn und Muskel in erster Linie beeinflussen, Hypotonie tritt in der Regel bei Kindern , bevor sie 6 Monate alt sind, beginnen ihre Muskeln verkümmern, und es gibt Verzögerungen bei der Psychomotorik Lernen (Lernen grundlegende Fähigkeiten wie Gehen, Sprechen und absichtliche, koordinierte Bewegung). Die Wirbelsäule beginnt sich oft zu krümmen ( Skoliose oder Kyphose ), und das Kind hat oft abnormale Bewegungen ( Dystonie , Athetose oder Chorea ), Schwierigkeiten beim Füttern, saurem Reflux , Hörverlust, Wachstumsstörungen und Atembeschwerden, die zu häufigen Lungeninfektionen führen können. Irgendwann entwickelt sich Epilepsie .

Bei MDDS in Verbindung mit Mutationen im RRM2B , die hauptsächlich das Gehirn und die Muskulatur betreffen, kommt es in den ersten Monaten erneut zu Hypotonie, Symptome einer Laktatazidose wie Übelkeit, Erbrechen und schnelles tiefes Atmen, Gedeihstörung einschließlich des kleinen Kopfes, Verzögerung oder Regression bei Bewegung und Hörverlust. Viele Körpersysteme sind betroffen. Der Fall Charlie Gard wurde mit dieser Unterform der Krankheit in Verbindung gebracht.

Bei MDDS, die mit Mutationen in DGUOK assoziiert sind , die hauptsächlich das Gehirn und die Leber betreffen, gibt es zwei Formen. Es gibt eine früh einsetzende Form, bei der die Symptome durch Probleme in vielen Organen in der ersten Lebenswoche entstehen, insbesondere Symptome einer Laktatazidose sowie niedriger Blutzucker. Innerhalb von Wochen nach der Geburt können sie ein Leberversagen und die damit verbundene Gelbsucht und Bauchschwellung sowie viele neurologische Probleme entwickeln, einschließlich Entwicklungsverzögerungen und -regressionen sowie unkontrollierte Augenbewegungen . Selten treten innerhalb dieser Klasse bereits seltener Erkrankungen erst später im Säuglings- oder Kindesalter Symptome auf, die nur eine Lebererkrankung betreffen.

Bei MDDS, das mit Mutationen in MPV17 assoziiert ist , die hauptsächlich das Gehirn und die Leber betreffen, ähneln die Symptome denen von DGUOK und treten ebenfalls kurz nach der Geburt auf, im Allgemeinen mit weniger und weniger schweren neurologischen Problemen. Es gibt eine Untergruppe von Menschen mit Navajo- Abstammung, die eine Navajo-Neurohepatopathie entwickeln, die zusätzlich zu diesen Symptomen auch leicht gebrochene Knochen haben, die keine Schmerzen, deformierte Hände oder Füße und Probleme mit ihrer Hornhaut verursachen .

Bei MDDS mit Mutationen im POLG , die hauptsächlich das Gehirn und die Leber betreffen, sind die Symptome sehr vielfältig und können jederzeit von kurz nach der Geburt bis ins hohe Alter auftreten. Die ersten Anzeichen der Krankheit, zu denen hartnäckige Anfälle und das Nichterreichen wichtiger Entwicklungsmeilensteine ​​gehören, treten normalerweise im Säuglingsalter nach dem ersten Lebensjahr auf, manchmal aber auch erst im fünften Lebensjahr. Primäre Symptome der Krankheit sind Entwicklungsverzögerung, fortschreitende geistige Behinderung , Hypotonie (niedriger Muskeltonus), Spastizität (Steifigkeit der Gliedmaßen), die möglicherweise zu Tetraplegie führt , und fortschreitende Demenz . Anfälle können Epilepsie partalis continua umfassen , eine Art von Anfall, die aus wiederholten myoklonischen (Muskel-)Zucken besteht. Es kann auch eine Optikusatrophie auftreten, die oft zur Erblindung führt . Es kann auch zu Hörverlust kommen. Obwohl körperliche Anzeichen einer chronischen Leberfunktionsstörung möglicherweise nicht vorhanden sind, leiden viele Menschen an einer Leberfunktionsstörung, die zu Leberversagen führt.

Bei MDDS in Verbindung mit Mutationen in PEO1 / C10orf2 , die hauptsächlich das Gehirn und die Leber betreffen, treten die Symptome kurz nach der Geburt oder im frühen Säuglingsalter auf, mit Hypotonie, Symptomen einer Laktatazidose, vergrößerter Leber, Ernährungsproblemen, Wachstumsstörungen und Verzögerung der psychomotorischen Fähigkeiten. Neurologisch wird die Entwicklung verlangsamt oder gestoppt, und es kommt zu Epilepsie, ebenso wie sensorische Probleme wie Verlust der Augenkontrolle und Taubheit und neuromuskuläre Probleme wie fehlende Reflexe, Muskelatrophie und -zucken sowie Epilepsie.

Bei MDDS, die mit Mutationen in den Genen assoziiert sind, die mit Mutationen in ECGF1 / TYMP assoziiert sind , die hauptsächlich das Gehirn und den Magen-Darm-Trakt betreffen, können Symptome jederzeit in den ersten fünfzig Lebensjahren auftreten; am häufigsten treten sie auf, bevor die Person 20 Jahre alt wird. Gewichtsverlust ist üblich, ebenso wie ein Mangel an der Fähigkeit von Magen und Darm, sich automatisch auszudehnen und zusammenzuziehen und sich dadurch zu bewegen (sogenannte Magen-Darm-Motilität ) – dies führt zu einem Völlegefühl nur nach dem Essen kleine Nahrungsmengen, Übelkeit, Sodbrennen, Alle betroffenen Personen entwickeln Gewichtsverlust und fortschreitende gastrointestinale Motilitätsstörungen, die sich als frühes Sättigungsgefühl, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen sowie Magenschmerzen und Schwellungen äußern. Menschen entwickeln auch Neuropathie mit Schwäche und Kribbeln. Es gibt oft Augenprobleme und geistige Behinderung.

Ursachen

MDDS wird durch Mutationen verursacht , die von den Eltern vererbt werden oder sich spontan während der Entwicklung des Fötus bilden können. MDDS ist mit Mutationen in den Genen TK2 , SUCLA2 , RRM2B , DGUOK , POLG , TYMP , SUCLG1 und TWNK assoziiert .

Myopathisches MDS ist stark mit einer Vielzahl von Mutationen im TK2- Gen korreliert , wobei eine Verringerung der TK2-Aktivität auf weniger als 32% bei Menschen mit MDS mit der Mutation festgestellt wurde. Da TK2 eine Schlüsselrolle in den mitochondrialen Rettungswegen mehrerer Desoxyribonukleosidtriphosphate (dNTPs) spielt, würde eine verringerte Aktivität zu einem geringeren Zyklen von Nukleotiden führen. Dieser Mangel an Nukleotid-Recycling ist nachteilig, da die Mitochondrien nicht völlig neue Desoxynukleotide synthetisieren können und die innere Membran der Mitochondrien verhindert, dass die negativ geladenen Nukleotide des Zytosols eindringen.

Das SUCLA2- Gen kodiert für die Beta-Untereinheit von SCS-A. Dieses Enzym katalysiert die Synthese von Succinat und Coenzym A zu Succinyl-CoA, ist aber auch mit dem Komplex assoziiert, der von der Nukleosiddiphosphatkinase (NDPK) im letzten Schritt des dNTP-Salvage-Wegs gebildet wird.

Das RRM2B - Gen, das in dem ausgedrückt Zellkern , Codes für einen von zwei Versionen der R2 - Untereinheit der Ribonukleotid - Reduktase , die für die DNA - Replikation durch Reduktion erforderliche Nukleotidvorläufern erzeugt Ribonukleosid Diphosphate zu Desoxyribonucleosid Diphosphate. Die von RRM2B kodierte Version von R2 wird durch TP53 induziert und ist für die normale DNA-Reparatur und mtDNA- Synthese in nicht proliferierenden Zellen erforderlich . Die andere Form von R2 wird nur in sich teilenden Zellen exprimiert.

Das DGUOK- Gen kodiert für die mitochondriale Desoxyguanosinkinase (dGK), die die Phosphorylierung von Desoxyribonukleosiden zu Nukleotiden katalysiert. POLG kodiert für die katalytische Untereinheit pol A, die Teil der mitochondrialen DNA-Polymerase ist.

Andere Ursachen sind Mutationen von Thymidin-Phosphorylase (TyMP), Succinat-CoA-Ligase, Alpha-Untereinheit ( SUCLG1 ) und TWNK (auch bekannt als PEO1 und C10orf2).

Diagnose

MDDS diagnostiziert wird , basierend auf dem systemischen Symptomen bei Säuglingen präsentiert, gefolgt von einem klinischen Untersuchung und Labortests (zB hohe Laktat sind Ebene häufig) die medizinische Bildgebung, und in der Regel wird schließlich bestätigt und formal durch Gentests identifiziert.

Einstufung

MDDS sind eine Gruppe von genetischen Störungen , die eine gemeinsame Pathologie teilen – einen Mangel an funktionierender DNA in den Mitochondrien . Es gibt im Allgemeinen vier Klassen von MDDS:

  • eine Form, die hauptsächlich Muskeln betrifft, die mit Mutationen im TK2- Gen verbunden sind;
  • eine Form, die hauptsächlich das Gehirn und den Muskel betrifft, die mit Mutationen in den Genen SUCLA2 , SUCLG1 oder RRM2B verbunden ist ;
  • eine Form, die hauptsächlich das Gehirn und die Leber betrifft, die mit Mutationen in DGUOK , MPV17 , POLG oder TWNK (auch PEO1 genannt ) verbunden ist; und
  • eine Form, die hauptsächlich das Gehirn und den Magen-Darm-Trakt betrifft, die mit Mutationen in ECGF1 (auch TYMP genannt ) verbunden ist.

Behandlung

Es gibt keine Behandlungen für MDDS, aber einige der Symptome können behandelt werden. Für Überlebende, die mit MDDS leben, gibt es Medikamente zur Kontrolle der Epilepsie , und Physiotherapie kann bei der Muskelkontrolle helfen. Lebertransplantationen können Menschen mit Leberbeteiligung zugute kommen.

Prognose

Myopathische Form

Die mit TK2 zusammenhängende myopathische Form führt zu Muskelschwäche, schreitet schnell fort und führt innerhalb weniger Jahre nach Beginn zu Atemversagen und Tod. Die häufigste Todesursache ist eine Lungeninfektion. Nur wenige Menschen haben bis in die späte Kindheit und Jugend überlebt.

Enzephalomyopathische Form

SUCLA2 und RRM2B verwandte Formen führen zu Deformitäten des Gehirns. Eine Studie aus dem Jahr 2007, die auf 12 Fällen von den Färöer-Inseln basiert (wo es aufgrund eines Gründereffekts eine relativ hohe Inzidenz gibt ), deutete darauf hin, dass das Ergebnis mit früher Letalität oft schlecht ist. Neuere Studien (2015) mit 50 Personen mit SUCLA2-Mutationen mit einer Bandbreite von 16 verschiedenen Mutationen zeigen eine hohe Variabilität der Ergebnisse mit einer Anzahl von Personen, die bis ins Erwachsenenalter überlebten (die mediane Überlebenszeit betrug 20 Jahre. Es gibt signifikante Beweise (p = 0,020) dass Menschen mit Missense-Mutationen längere Überlebensraten haben, was bedeuten könnte, dass ein Teil des resultierenden Proteins eine Restenzymaktivität aufweist.

RRM2B-Mutationen wurden bei 16 Säuglingen mit schwerem enzephalomyopathischem MDS berichtet, das mit frühem Beginn (neugeborene oder infantile), Multiorganpräsentation und Sterblichkeit im Säuglingsalter einhergeht.

Hepatopathische Form

DGUOK , POLG und MPV17 verwandten Formen führen zu Defekten an der Leber. Die Leberfunktionsstörung verläuft bei den meisten Personen mit beiden Formen von DGUOK-assoziiertem MDS progressiv und ist die häufigste Todesursache. Für Kinder mit der Multiorganform bietet eine Lebertransplantation keinen Überlebensvorteil.

Die Lebererkrankung schreitet bei betroffenen Kindern mit MPV17-assoziiertem MDS typischerweise zu Leberversagen fort und eine Lebertransplantation bleibt die einzige Behandlungsoption für Leberversagen. Ungefähr die Hälfte der gemeldeten betroffenen Kinder unterzog sich keiner Lebertransplantation und starb an fortschreitendem Leberversagen – die meisten im Säuglings- oder Kleinkindalter. Von einigen Kindern wurde berichtet, dass sie ohne Lebertransplantation überlebten.

Forschung

Die Nukleosid-Bypass-Therapie ist eine experimentelle Behandlung, die darauf abzielt, die normalen Spiegel von Desoxyribonukleotiden (dNTPs) in den Mitochondrien wiederherzustellen .

Siehe auch

Verweise

Externe Links

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