Antibiotikum -Antibiotic

Antibiotikum
Drogenklasse
Staphylococcus aureus (AB-Test).jpg
Testen der Empfindlichkeit von Staphylococcus aureus gegenüber Antibiotika durch die Kirby-Bauer-Scheibendiffusionsmethode – Antibiotika diffundieren aus antibiotikahaltigen Scheiben und hemmen das Wachstum von S. aureus , was zu einer Hemmzone führt.
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Ein Antibiotikum ist eine Art von antimikrobieller Substanz, die gegen Bakterien wirkt . Es ist die wichtigste Art von antibakteriellem Mittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen , und Antibiotika - Medikamente werden häufig zur Behandlung und Vorbeugung solcher Infektionen eingesetzt. Sie können Bakterien entweder abtöten oder deren Wachstum hemmen . Eine begrenzte Anzahl von Antibiotika besitzt auch antiprotozoische Aktivität. Gegen Viren wie Erkältung oder Influenza sind Antibiotika nicht wirksam; Medikamente, die Viren hemmen, werden eher als antivirale Medikamente oder Virostatika als als Antibiotika bezeichnet.

Manchmal wird der Begriff Antibiotikum – buchstäblich „gegen das Leben“, von den griechischen Wurzeln ἀντι anti , „gegen“ und βίος bios , „Leben“ – allgemein verwendet, um sich auf jede Substanz zu beziehen, die gegen Mikroben eingesetzt wird, aber im üblichen medizinischen Sprachgebrauch Antibiotika (wie Penicillin ) werden natürlich produziert (durch einen Mikroorganismus , der einen anderen bekämpft), während nicht-antibiotische Antibiotika (wie Sulfonamide und Antiseptika ) vollsynthetisch sind . Beide Klassen haben jedoch dasselbe Ziel, das Abtöten oder Verhindern des Wachstums von Mikroorganismen, und beide sind in der antimikrobiellen Chemotherapie enthalten . „Antibakterielle Mittel“ schließen antiseptische Arzneimittel, antibakterielle Seifen und chemische Desinfektionsmittel ein, wohingegen Antibiotika eine wichtige Klasse von antibakteriellen Mitteln sind, die spezieller in der Medizin und manchmal in Viehfutter verwendet werden .

Antibiotika werden seit der Antike verwendet. Viele Zivilisationen verwendeten die topische Anwendung von schimmeligem Brot, mit vielen Hinweisen auf seine wohltuenden Wirkungen, die aus dem alten Ägypten, Nubien, China , Serbien , Griechenland und Rom stammen. Der erste, der die Verwendung von Schimmelpilzen zur Behandlung von Infektionen direkt dokumentierte, war John Parkinson (1567–1650). Antibiotika haben die Medizin im 20. Jahrhundert revolutioniert. Alexander Fleming (1881–1955) entdeckte 1928 das moderne Penicillin , dessen weit verbreitete Verwendung sich während des Krieges als äußerst vorteilhaft erwies. Die Wirksamkeit und der einfache Zugang zu Antibiotika haben jedoch auch zu ihrer übermäßigen Verwendung geführt, und einige Bakterien haben Resistenzen gegen sie entwickelt. Die Weltgesundheitsorganisation hat antimikrobielle Resistenz als eine weit verbreitete „ernsthafte Bedrohung“ eingestuft, die keine Zukunftsprognose mehr darstellt, sondern bereits jetzt in allen Regionen der Welt vorkommt und das Potenzial hat, jeden Menschen jeden Alters zu treffen Beliebiges Land". Im Jahr 2019 gab es weltweit 1,27 Millionen Todesfälle, die auf Antibiotikaresistenzen zurückzuführen sind.

Etymologie

Der Begriff „Antibiose“, was „gegen das Leben“ bedeutet, wurde von dem französischen Bakteriologen Jean Paul Vuillemin als beschreibender Name für das Phänomen eingeführt, das diese frühen antibakteriellen Medikamente zeigten. Antibiose wurde erstmals 1877 bei Bakterien beschrieben, als Louis Pasteur und Robert Koch beobachteten, dass ein in der Luft befindlicher Bazillus das Wachstum von Bacillus anthracis hemmen kann . Diese Medikamente wurden 1947 von Selman Waksman , einem amerikanischen Mikrobiologen, in Antibiotika umbenannt .

Der Begriff Antibiotikum wurde erstmals 1942 von Selman Waksman und seinen Mitarbeitern in Zeitschriftenartikeln verwendet, um jede von einem Mikroorganismus produzierte Substanz zu beschreiben , die dem Wachstum anderer Mikroorganismen in hoher Verdünnung entgegenwirkt. Diese Definition schloss Substanzen aus, die Bakterien abtöten, aber nicht von Mikroorganismen produziert werden (wie Magensäfte und Wasserstoffperoxid ). Es schloss auch synthetische antibakterielle Verbindungen wie die Sulfonamide aus . Im gegenwärtigen Sprachgebrauch wird der Begriff "Antibiotikum" auf jedes Medikament angewendet, das Bakterien abtötet oder ihr Wachstum hemmt, unabhängig davon, ob dieses Medikament von einem Mikroorganismus produziert wird oder nicht.

Der Begriff „Antibiotikum“ leitet sich von anti + βιωτικός ( biōtikos ), „lebensfähig, munter“ ab, was von βίωσις ( biōsis ), „Lebensart“, und das von βίος ( bios ), „Leben“ kommt. Der Begriff „antibakteriell“ leitet sich vom griechischen ἀντί ( anti ), „gegen“ + βακτήριον ( baktērion ), Verkleinerungsform von βακτηρία ( baktēria ), „Stab, Stock“ ab, denn die ersten entdeckten Bakterien waren Stäbchen.

Verwendungszweck

Medizinische Anwendungen

Antibiotika werden zur Behandlung oder Vorbeugung von bakteriellen Infektionen und manchmal von Protozoeninfektionen eingesetzt . ( Metronidazol ist gegen eine Reihe von parasitären Erkrankungen wirksam ). Wenn der Verdacht besteht, dass eine Infektion für eine Krankheit verantwortlich ist, der verantwortliche Erreger jedoch nicht identifiziert wurde, wird eine empirische Therapie angewendet. Dies beinhaltet die Verabreichung eines Breitbandantibiotikums basierend auf den vorliegenden Anzeichen und Symptomen und wird in Erwartung der Laborergebnisse eingeleitet, was mehrere Tage dauern kann.

Wenn der verantwortliche pathogene Mikroorganismus bereits bekannt oder identifiziert wurde, kann mit der definitiven Therapie begonnen werden. Dies beinhaltet normalerweise die Verwendung eines Schmalspektrum-Antibiotikums. Die Wahl des verabreichten Antibiotikums hängt auch von seinen Kosten ab. Die Identifizierung ist von entscheidender Bedeutung, da sie die Kosten und die Toxizität der Antibiotikatherapie reduzieren und auch die Möglichkeit des Auftretens von Antibiotikaresistenzen verringern kann. Um eine Operation zu vermeiden, können bei einer unkomplizierten akuten Blinddarmentzündung Antibiotika verabreicht werden .

Antibiotika können als vorbeugende Maßnahme verabreicht werden, und dies ist normalerweise auf Risikogruppen beschränkt, wie z. B. Personen mit einem geschwächten Immunsystem (insbesondere in HIV - Fällen zur Vorbeugung von Lungenentzündungen ), Personen, die immunsuppressive Medikamente einnehmen , Krebspatienten und Personen, die sich einer Operation unterziehen müssen . Ihre Verwendung bei chirurgischen Eingriffen soll dabei helfen, eine Infektion der Einschnitte zu verhindern . Sie spielen eine wichtige Rolle bei der zahnärztlichen Antibiotikaprophylaxe , wo ihre Verwendung einer Bakteriämie und einer daraus folgenden infektiösen Endokarditis vorbeugen kann . Antibiotika werden auch verwendet, um Infektionen in Fällen von Neutropenie , insbesondere im Zusammenhang mit Krebs, zu verhindern.

Der Einsatz von Antibiotika zur Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit wird nicht durch aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse gestützt und kann die kardiovaskuläre Mortalität, die Gesamtmortalität und das Auftreten von Schlaganfällen tatsächlich erhöhen.

Wege der Verwaltung

Es gibt viele verschiedene Verabreichungswege für die Antibiotikabehandlung. Antibiotika werden normalerweise oral eingenommen . In schwereren Fällen, insbesondere bei tiefsitzenden systemischen Infektionen , können Antibiotika intravenös oder durch Injektion verabreicht werden. Wo die Infektionsstelle leicht zugänglich ist, können Antibiotika topisch in Form von Augentropfen auf die Bindehaut bei Konjunktivitis oder Ohrentropfen bei Ohreninfektionen und akuten Fällen von Schwimmerohr verabreicht werden . Die topische Anwendung ist auch eine der Behandlungsoptionen für einige Hauterkrankungen, einschließlich Akne und Zellulitis . Zu den Vorteilen der topischen Anwendung gehören das Erreichen einer hohen und anhaltenden Konzentration des Antibiotikums an der Infektionsstelle; Verringerung des Potenzials für systemische Absorption und Toxizität, und die erforderlichen Gesamtvolumina des Antibiotikums werden verringert, wodurch auch das Risiko des Antibiotikamissbrauchs verringert wird. Es wurde berichtet, dass topische Antibiotika, die auf bestimmte Arten von Operationswunden aufgetragen werden, das Risiko von postoperativen Wundinfektionen verringern. Es gibt jedoch bestimmte allgemeine Gründe zur Besorgnis über die topische Verabreichung von Antibiotika. Es kann zu einer gewissen systemischen Resorption des Antibiotikums kommen; die Menge des verabreichten Antibiotikums ist schwierig genau zu dosieren, und es besteht die Möglichkeit, dass lokale Überempfindlichkeitsreaktionen oder Kontaktdermatitis auftreten. Es wird empfohlen, Antibiotika so schnell wie möglich zu verabreichen, insbesondere bei lebensbedrohlichen Infektionen. Viele Notaufnahmen haben zu diesem Zweck Antibiotika vorrätig.

Globaler Konsum

Der Antibiotikaverbrauch ist von Land zu Land sehr unterschiedlich. Der 2018 veröffentlichte WHO -Bericht zur Überwachung des Antibiotikaverbrauchs analysierte Daten aus dem Jahr 2015 aus 65 Ländern. Gemessen in definierten Tagesdosen pro 1.000 Einwohner pro Tag. Den höchsten Verbrauch hatte die Mongolei mit einer Rate von 64,4. Burundi hatte mit 4,4 den niedrigsten Wert. Amoxicillin und Amoxicillin/Clavulansäure wurden am häufigsten konsumiert.

Nebenwirkungen

Gesundheitsbotschaften wie diese ermutigen Patienten, mit ihrem Arzt über die Sicherheit bei der Verwendung von Antibiotika zu sprechen.

Antibiotika werden vor ihrer Zulassung für den klinischen Einsatz auf negative Auswirkungen untersucht und gelten in der Regel als sicher und gut verträglich. Einige Antibiotika wurden jedoch mit einem breiten Ausmaß an nachteiligen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht , die von leicht bis sehr schwer reichen, je nach Art des verwendeten Antibiotikums, den angegriffenen Mikroben und dem einzelnen Patienten. Nebenwirkungen können die pharmakologischen oder toxikologischen Eigenschaften des Antibiotikums widerspiegeln oder Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen beinhalten. Die Nebenwirkungen reichen von Fieber und Übelkeit bis hin zu schweren allergischen Reaktionen, einschließlich Photodermatitis und Anaphylaxie .

Häufige Nebenwirkungen von oralen Antibiotika sind Durchfall , der aus einer Störung der Artenzusammensetzung in der Darmflora resultiert , was beispielsweise zu einem übermäßigen Wachstum pathogener Bakterien wie Clostridium difficile führt . Die Einnahme von Probiotika während der Antibiotikabehandlung kann helfen, antibiotikabedingtem Durchfall vorzubeugen. Antibiotika können auch die Vaginalflora beeinträchtigen und zu einem übermäßigen Wachstum von Hefearten der Gattung Candida im vulvovaginalen Bereich führen. Zusätzliche Nebenwirkungen können aus Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln resultieren, wie z. B. die Möglichkeit einer Sehnenschädigung durch die Verabreichung eines Chinolon-Antibiotikums mit einem systemischen Kortikosteroid .

Einige Antibiotika können auch das Mitochondrium schädigen , ein von Bakterien abgeleitetes Organell, das in eukaryotischen, einschließlich menschlichen, Zellen vorkommt. Mitochondriale Schäden verursachen oxidativen Stress in Zellen und wurden als Mechanismus für Nebenwirkungen von Fluorchinolonen vorgeschlagen . Sie sind auch dafür bekannt, Chloroplasten zu beeinflussen .

Interaktionen

Antibabypillen

Es gibt nur wenige gut kontrollierte Studien darüber, ob die Anwendung von Antibiotika das Risiko eines Versagens der oralen Kontrazeption erhöht. Die Mehrzahl der Studien weist darauf hin, dass Antibiotika die Antibabypille nicht beeinträchtigen , wie z. B. klinische Studien, die darauf hindeuten, dass die durch Antibiotika verursachte Versagensrate von Antibabypillen sehr gering ist (etwa 1 %). Zu den Situationen, die das Risiko eines Versagens der oralen Kontrazeption erhöhen können, gehören Non-Compliance (Versäumnis, die Pille einzunehmen), Erbrechen oder Durchfall. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder interindividuelle Schwankungen bei der Resorption oraler Kontrazeptiva, die die Ethinylestradiol - Serumspiegel im Blut beeinflussen. Frauen mit Menstruationsunregelmäßigkeiten können ein höheres Risiko für ein Versagen haben und sollten angewiesen werden, während der Antibiotikabehandlung und für eine Woche nach deren Abschluss eine Backup-Kontrazeption anzuwenden. Bei Verdacht auf patientenspezifische Risikofaktoren für eine verminderte Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva wird eine Backup-Kontrazeption empfohlen.

In Fällen, in denen Antibiotika die Wirksamkeit von Antibabypillen beeinträchtigen könnten, wie z. B. beim Breitspektrum-Antibiotikum Rifampicin , können diese Fälle auf eine Zunahme der Aktivität hepatischer Leberenzyme zurückzuführen sein, die zu einem verstärkten Abbau der Wirkstoffe der Pille führt . Es wurden auch Auswirkungen auf die Darmflora vorgeschlagen , die zu einer verringerten Absorption von Östrogenen im Dickdarm führen könnten, aber solche Vorschläge waren nicht schlüssig und umstritten. Kliniker haben empfohlen, während Therapien mit Antibiotika, bei denen eine Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva vermutet wird, zusätzliche Verhütungsmaßnahmen anzuwenden . Weitere Studien zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Antibiotika und Antibabypillen (orale Kontrazeptiva) sind erforderlich, ebenso wie eine sorgfältige Bewertung patientenspezifischer Risikofaktoren für ein mögliches Versagen der oralen Kontraktionspille, bevor die Notwendigkeit einer zusätzlichen Kontrazeption abgelehnt wird.

Alkohol

Es können Wechselwirkungen zwischen Alkohol und bestimmten Antibiotika auftreten, die Nebenwirkungen und eine verringerte Wirksamkeit der Antibiotikatherapie verursachen können. Während ein mäßiger Alkoholkonsum viele gängige Antibiotika wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, gibt es bestimmte Arten von Antibiotika, bei denen der Alkoholkonsum schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann. Daher hängen potenzielle Nebenwirkungen und Wirksamkeit von der Art des verabreichten Antibiotikums ab.

Antibiotika wie Metronidazol , Tinidazol , Cephamandol , Latamoxef , Cefoperazon , Cefmenoxim und Furazolidon verursachen eine Disulfiram - ähnliche chemische Reaktion mit Alkohol, indem sie dessen Abbau durch Acetaldehyd-Dehydrogenase hemmen , was zu Erbrechen, Übelkeit und Kurzatmigkeit führen kann. Darüber hinaus kann die Wirksamkeit von Doxycyclin und Erythromycinsuccinat durch Alkoholkonsum verringert werden. Andere Auswirkungen von Alkohol auf die antibiotische Aktivität umfassen eine veränderte Aktivität der Leberenzyme, die die antibiotische Verbindung abbauen.

Pharmakodynamik

Das erfolgreiche Ergebnis einer antimikrobiellen Therapie mit antibakteriellen Verbindungen hängt von mehreren Faktoren ab. Dazu gehören Abwehrmechanismen des Wirts, der Infektionsort und die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Antibiotikums. Die bakterizide Wirkung antibakterieller Mittel kann von der bakteriellen Wachstumsphase abhängen und erfordert häufig eine andauernde Stoffwechselaktivität und Teilung von Bakterienzellen. Diese Ergebnisse basieren auf Laborstudien, und in klinischen Umgebungen wurde auch gezeigt, dass sie bakterielle Infektionen beseitigen. Da die Aktivität antibakterieller Mittel häufig von ihrer Konzentration abhängt, umfasst die in-vitro - Charakterisierung der antibakteriellen Aktivität üblicherweise die Bestimmung der minimalen inhibitorischen Konzentration und der minimalen bakteriziden Konzentration eines antibakteriellen Mittels. Um das klinische Ergebnis vorherzusagen, wird die antimikrobielle Aktivität eines Antibiotikums normalerweise mit seinem pharmakokinetischen Profil kombiniert, und mehrere pharmakologische Parameter werden als Marker für die Arzneimittelwirksamkeit verwendet.

Kombinationstherapie

Bei wichtigen Infektionskrankheiten, einschließlich Tuberkulose, wurde eine Kombinationstherapie (dh die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Antibiotika) verwendet, um das Auftreten von Resistenzen zu verzögern oder zu verhindern. Bei akuten bakteriellen Infektionen werden Antibiotika im Rahmen einer Kombinationstherapie aufgrund ihrer synergistischen Wirkung zur Verbesserung des Behandlungsergebnisses verschrieben, da die kombinierte Wirkung beider Antibiotika besser ist als ihre Einzelwirkung. Infektionen mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus können mit einer Kombinationstherapie aus Fusidinsäure und Rifampicin behandelt werden. Antibiotika, die in Kombination verwendet werden, können auch antagonistisch sein, und die kombinierten Wirkungen der beiden Antibiotika können geringer sein, als wenn eines der Antibiotika als Monotherapie verabreicht würde . Beispielsweise sind Chloramphenicol und Tetracycline Antagonisten für Penicilline . Dies kann jedoch je nach Bakterienart variieren. Im Allgemeinen sind Kombinationen aus einem bakteriostatischen Antibiotikum und einem bakteriziden Antibiotikum antagonistisch.

Zusätzlich zur Kombination eines Antibiotikums mit einem anderen werden Antibiotika manchmal zusammen mit resistenzmodifizierenden Mitteln verabreicht. Beispielsweise können β-Lactam-Antibiotika in Kombination mit β-Lactamase-Inhibitoren wie Clavulansäure oder Sulbactam verwendet werden, wenn ein Patient mit einem β-Lactamase- produzierenden Bakterienstamm infiziert ist.

Klassen

Molekulare Angriffspunkte von Antibiotika auf der Bakterienzelle
Proteinsynthesehemmer (Antibiotika)

Antibiotika werden üblicherweise nach ihrem Wirkungsmechanismus , ihrer chemischen Struktur oder ihrem Wirkungsspektrum klassifiziert. Die meisten zielen auf bakterielle Funktionen oder Wachstumsprozesse ab. Diejenigen, die auf die bakterielle Zellwand ( Penicilline und Cephalosporine ) oder die Zellmembran ( Polymyxine ) abzielen oder essentielle bakterielle Enzyme ( Rifamycine , Lipiarmycine , Chinolone und Sulfonamide ) stören, haben bakterizide Aktivitäten. Proteinsynthese-Inhibitoren ( Makrolide , Lincosamide und Tetracycline ) sind normalerweise bakteriostatisch (mit Ausnahme von bakteriziden Aminoglykosiden ). Die weitere Kategorisierung basiert auf ihrer Zielspezifität. „Schmalspektrum“-Antibiotika zielen auf bestimmte Arten von Bakterien ab, wie z. B. gramnegative oder grampositive , während Breitspektrum-Antibiotika ein breites Spektrum von Bakterien angreifen. Nach einer 40-jährigen Pause bei der Entdeckung von Klassen antibakterieller Verbindungen wurden Ende der 2000er und Anfang der 2010er Jahre vier neue Klassen von Antibiotika für die klinische Anwendung eingeführt: zyklische Lipopeptide (wie Daptomycin ), Glycylcycline (wie Tigecyclin ), Oxazolidinone (wie z Linezolid ) und Lipiarmycine (wie Fidaxomicin ).

Produktion

Mit den Fortschritten in der medizinischen Chemie sind die meisten modernen antibakteriellen Mittel halbsynthetische Modifikationen verschiedener natürlicher Verbindungen. Dazu gehören zum Beispiel die Beta-Lactam-Antibiotika , zu denen die Penicilline (produziert von Pilzen der Gattung Penicillium ), die Cephalosporine und die Carbapeneme gehören . Verbindungen, die noch aus lebenden Organismen isoliert werden, sind die Aminoglykoside , während andere antibakterielle Wirkstoffe – zum Beispiel die Sulfonamide , die Chinolone und die Oxazolidinone – ausschließlich durch chemische Synthese hergestellt werden . Viele antibakterielle Verbindungen sind relativ kleine Moleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000 Dalton .

Seit den ersten bahnbrechenden Bemühungen von Howard Florey und Chain im Jahr 1939 hat die Bedeutung von Antibiotika, einschließlich antibakterieller Mittel, für die Medizin zu einer intensiven Forschung zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln in großem Maßstab geführt. Nach dem Screening von Antibiotika gegen eine Vielzahl von Bakterien erfolgt die Herstellung der Wirkstoffe mittels Fermentation , meist unter stark aeroben Bedingungen.

Widerstand

Das Auftreten antibiotikaresistenter Bakterien ist ein häufiges Phänomen. Das Auftreten von Resistenzen spiegelt oft evolutionäre Prozesse wider, die während einer Antibiotikatherapie stattfinden. Die antibiotische Behandlung kann auf Bakterienstämme mit physiologisch oder genetisch verbesserter Fähigkeit, hohe Dosen von Antibiotika zu überleben, selektieren . Unter bestimmten Bedingungen kann es zu einem bevorzugten Wachstum resistenter Bakterien kommen, während das Wachstum anfälliger Bakterien durch das Medikament gehemmt wird. Beispielsweise wurde 1943 durch das Luria-Delbrück-Experiment die antibakterielle Selektion für Stämme mit zuvor erworbenen antibakteriellen Resistenzgenen demonstriert . Antibiotika wie Penicillin und Erythromycin, die früher eine hohe Wirksamkeit gegen viele Bakterienarten und -stämme hatten, haben aufgrund der erhöhten Resistenz vieler Bakterienstämme an Wirksamkeit verloren.

Resistenz kann die Form des biologischen Abbaus von Pharmazeutika annehmen, wie z. B. Sulfamethazin-abbauende Bodenbakterien, die durch behandelten Schweinekot in Sulfamethazin eingeführt werden. Das Überleben von Bakterien resultiert oft aus einer vererbbaren Resistenz, aber das Wachstum von Resistenzen gegen Antibiotika erfolgt auch durch horizontalen Gentransfer . Eine horizontale Übertragung ist wahrscheinlicher an Orten, an denen häufig Antibiotika verwendet werden.

Antibakterielle Resistenz kann biologische Kosten verursachen, wodurch die Fitness von resistenten Stämmen verringert wird, was beispielsweise die Ausbreitung von antibakteriell resistenten Bakterien in Abwesenheit von antibakteriellen Verbindungen begrenzen kann. Zusätzliche Mutationen können jedoch diese Fitnesskosten ausgleichen und das Überleben dieser Bakterien unterstützen.

Paläontologische Daten zeigen, dass sowohl Antibiotika als auch Antibiotikaresistenz uralte Verbindungen und Mechanismen sind. Nützliche antibiotische Ziele sind solche, bei denen Mutationen die bakterielle Reproduktion oder Lebensfähigkeit negativ beeinflussen.

Es gibt mehrere molekulare Mechanismen der antibakteriellen Resistenz. Intrinsische antibakterielle Resistenz kann Teil der genetischen Ausstattung von Bakterienstämmen sein. Beispielsweise kann ein antibiotisches Ziel im Bakteriengenom fehlen . Erworbene Resistenzen resultieren aus einer Mutation im Bakterienchromosom oder dem Erwerb extrachromosomaler DNA. Antibiotika-produzierende Bakterien haben Resistenzmechanismen entwickelt, von denen gezeigt wurde, dass sie ähnlich zu antibakteriell resistenten Stämmen sind und möglicherweise auf diese übertragen wurden. Die Ausbreitung antibakterieller Resistenzen erfolgt häufig durch vertikale Übertragung von Mutationen während des Wachstums und durch genetische Rekombination von DNA durch horizontalen genetischen Austausch . Beispielsweise können antibakterielle Resistenzgene zwischen verschiedenen Bakterienstämmen oder -spezies über Plasmide , die diese Resistenzgene tragen, ausgetauscht werden. Plasmide, die mehrere verschiedene Resistenzgene tragen, können Resistenz gegen mehrere Antibiotika verleihen. Eine Kreuzresistenz gegen mehrere Antibiotika kann auch auftreten, wenn ein Resistenzmechanismus, der durch ein einzelnes Gen kodiert wird, Resistenz gegen mehr als eine antibakterielle Verbindung vermittelt.

Antibiotikaresistente Stämme und Arten, die manchmal als „Superbugs“ bezeichnet werden, tragen heute zur Entstehung von Krankheiten bei, die eine Zeit lang gut kontrolliert wurden. Beispielsweise stellen neu auftretende Bakterienstämme, die Tuberkulose verursachen und gegen zuvor wirksame antibakterielle Behandlungen resistent sind, viele therapeutische Herausforderungen dar. Jedes Jahr treten weltweit schätzungsweise fast eine halbe Million neue Fälle von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) auf. Beispielsweise ist NDM-1 ein neu identifiziertes Enzym, das bakterielle Resistenz gegen ein breites Spektrum von Beta-Lactam- Antibiotika vermittelt. Die Gesundheitsbehörde des Vereinigten Königreichs hat erklärt, dass „die meisten Isolate mit NDM-1-Enzym gegen alle standardmäßigen intravenösen Antibiotika zur Behandlung schwerer Infektionen resistent sind“. Am 26. Mai 2016 wurde in den Vereinigten Staaten ein E. coliSuperbug “ identifiziert, der gegen Colistin , das Antibiotikum „der letzten Verteidigungslinie“ , resistent ist .

Missbrauch

Dieses Poster der „Get Smart“-Kampagne der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention, das zur Verwendung in Arztpraxen und anderen Gesundheitseinrichtungen bestimmt ist, warnt davor, dass Antibiotika bei Viruserkrankungen wie Erkältungen nicht wirken.

Laut The ICU Book „ist die erste Regel von Antibiotika, zu versuchen, sie nicht zu verwenden, und die zweite Regel, zu versuchen, nicht zu viele davon zu verwenden.“ Unangemessene Behandlung mit Antibiotika und übermäßiger Einsatz von Antibiotika haben zur Entstehung antibiotikaresistenter Bakterien beigetragen. Der potenzielle Schaden durch Antibiotika geht jedoch über die Selektion antimikrobieller Resistenzen hinaus, und ihre übermäßige Anwendung ist mit nachteiligen Auswirkungen für die Patienten selbst verbunden, die am deutlichsten bei kritisch kranken Patienten auf Intensivstationen zu beobachten sind . Die Selbstverschreibung von Antibiotika ist ein Beispiel für Missbrauch. Viele Antibiotika werden häufig verschrieben, um Symptome oder Krankheiten zu behandeln, die auf Antibiotika nicht ansprechen oder die wahrscheinlich ohne Behandlung verschwinden. Außerdem werden bei bestimmten bakteriellen Infektionen falsche oder suboptimale Antibiotika verschrieben. Der übermäßige Einsatz von Antibiotika wie Penicillin und Erythromycin wird seit den 1950er Jahren mit der Entstehung von Antibiotikaresistenzen in Verbindung gebracht. Der weit verbreitete Einsatz von Antibiotika in Krankenhäusern wurde auch mit einer Zunahme von Bakterienstämmen und -arten in Verbindung gebracht, die nicht mehr auf die Behandlung mit den gängigsten Antibiotika ansprechen.

Häufige Formen des Antibiotikamissbrauchs sind der übermäßige prophylaktische Einsatz von Antibiotika bei Reisenden und das Versäumnis medizinischer Fachkräfte, die richtige Dosierung von Antibiotika auf der Grundlage des Gewichts und der Vorgeschichte des Patienten zu verschreiben. Andere Formen des Missbrauchs umfassen das Versäumnis, den gesamten verschriebenen Verlauf des Antibiotikums einzunehmen, eine falsche Dosierung und Verabreichung oder das Versäumnis, sich für eine ausreichende Erholung auszuruhen. Eine unangemessene Antibiotikabehandlung ist beispielsweise ihre Verschreibung zur Behandlung von Virusinfektionen wie einer Erkältung . Eine Studie über Atemwegsinfektionen ergab, dass „Ärzte eher Patienten Antibiotika verschrieben, die sie zu erwarten schienen“. Multifaktorielle Interventionen, die sich sowohl an Ärzte als auch an Patienten richten, können die unangemessene Verschreibung von Antibiotika reduzieren. Der Mangel an diagnostischen Schnelltests am Point of Care, insbesondere in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen, wird als einer der Gründe für den Missbrauch von Antibiotika angesehen.

Mehrere Organisationen, die sich mit antimikrobieller Resistenz befassen, setzen sich dafür ein, den unnötigen Einsatz von Antibiotika zu eliminieren. Die Probleme des Missbrauchs und übermäßigen Gebrauchs von Antibiotika wurden durch die Bildung der US Interagency Task Force on Antimicrobial Resistance angegangen. Diese Task Force zielt darauf ab, antimikrobielle Resistenzen aktiv anzugehen und wird von den US Centers for Disease Control and Prevention , der Food and Drug Administration (FDA) und den National Institutes of Health sowie anderen US-Behörden koordiniert. Eine Kampagnengruppe einer Nichtregierungsorganisation ist Keep Antibiotics Working . In Frankreich startete 2002 eine Regierungskampagne „Antibiotika sind kein Automatismus“, die zu einer deutlichen Reduzierung unnötiger Antibiotika-Verschreibungen führte, insbesondere bei Kindern.

Das Auftreten von Antibiotikaresistenzen hat 1970 im Vereinigten Königreich zu Beschränkungen ihrer Verwendung geführt (Swann-Bericht 1969), und die Europäische Union hat die Verwendung von Antibiotika als wachstumsfördernde Mittel seit 2003 verboten. Darüber hinaus haben mehrere Organisationen (einschließlich der Weltgesundheitsorganisation , die National Academy of Sciences und die US Food and Drug Administration ) haben sich dafür ausgesprochen, den Einsatz von Antibiotika in der Lebensmitteltierproduktion zu begrenzen. Häufig kommt es jedoch zu Verzögerungen bei behördlichen und gesetzgeberischen Maßnahmen zur Begrenzung des Einsatzes von Antibiotika, was zum Teil auf den Widerstand der Industrie, die Antibiotika verwendet oder verkauft, gegen eine solche Regulierung und auf die Zeit zurückzuführen ist, die für die Forschung erforderlich ist, um kausale Zusammenhänge zwischen ihrem Einsatz und der Resistenz gegen sie zu testen . Zwei Bundesgesetze (S.742 und HR 2562), die darauf abzielen, die nichttherapeutische Verwendung von Antibiotika bei US-amerikanischen Nutztieren einzustellen, wurden vorgeschlagen, aber nicht verabschiedet. Diese Gesetzentwürfe wurden von Organisationen des öffentlichen Gesundheitswesens und von medizinischen Organisationen unterstützt, darunter die American Holistic Nurses' Association, die American Medical Association und die American Public Health Association .

Trotz der Zusagen von Lebensmittelunternehmen und Restaurants, Fleisch von Tieren zu reduzieren oder zu eliminieren, die mit Antibiotika behandelt wurden, nimmt der Kauf von Antibiotika für Nutztiere jedes Jahr zu.

In der Tierhaltung wurden Antibiotika in großem Umfang eingesetzt. In den Vereinigten Staaten wurde die Frage des Auftretens antibiotikaresistenter Bakterienstämme aufgrund des Einsatzes von Antibiotika in Nutztieren von der US -amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 1977 aufgeworfen. Im März 2012 hat das United States District Court for the Southern District of New York, das in einer vom Natural Resources Defense Council und anderen eingereichten Klage entschied, wies die FDA an, Zulassungen für die Verwendung von Antibiotika in Nutztieren zu widerrufen, was gegen die FDA-Vorschriften verstieß.

Studien haben gezeigt, dass weit verbreitete Missverständnisse über die Wirksamkeit und Notwendigkeit von Antibiotika zur Behandlung häufiger leichter Erkrankungen zu ihrem übermäßigen Einsatz beitragen.

Andere Formen von Antibiotika-assoziierten Schäden umfassen Anaphylaxie , Arzneimitteltoxizität , insbesondere Nieren- und Leberschäden, und Superinfektionen mit resistenten Organismen. Es ist auch bekannt, dass Antibiotika die mitochondriale Funktion beeinflussen, und dies kann zum bioenergetischen Versagen von Immunzellen beitragen, das bei Sepsis beobachtet wird . Sie verändern auch das Mikrobiom des Darms, der Lunge und der Haut, was mit Nebenwirkungen wie Durchfall in Verbindung mit Clostridium difficile einhergehen kann . Während Antibiotika bei Patienten mit bakteriellen Infektionen eindeutig lebensrettend sein können, kann ihr übermäßiger Einsatz, insbesondere bei Patienten mit schwer zu diagnostizierenden Infektionen, über mehrere Mechanismen zu Schäden führen.

Geschichte

Vor dem frühen 20. Jahrhundert basierten Behandlungen von Infektionen hauptsächlich auf medizinischer Folklore . Mischungen mit antimikrobiellen Eigenschaften, die zur Behandlung von Infektionen verwendet wurden, wurden vor über 2.000 Jahren beschrieben. Viele alte Kulturen, einschließlich der alten Ägypter und alten Griechen , verwendeten speziell ausgewählte Schimmel- und Pflanzenmaterialien zur Behandlung von Infektionen . Nubische Mumien, die in den 1990er Jahren untersucht wurden, enthielten signifikante Mengen an Tetracyclin . Als Quelle wurde das damals gebraute Bier vermutet.

Der Einsatz von Antibiotika in der modernen Medizin begann mit der Entdeckung synthetischer Antibiotika, die aus Farbstoffen gewonnen wurden.

Aus Farbstoffen gewonnene synthetische Antibiotika

Arsphenamin, auch als Salvarsan bekannt, wurde 1907 von Paul Ehrlich entdeckt.

Die Chemotherapie mit synthetischen Antibiotika als Wissenschaft und Entwicklung von Antibiotika begann in Deutschland mit Paul Ehrlich Ende der 1880er Jahre. Ehrlich bemerkte, dass bestimmte Farbstoffe menschliche, tierische oder bakterielle Zellen färben würden, während andere dies nicht taten. Dann schlug er die Idee vor, dass es möglich sein könnte, Chemikalien herzustellen, die als selektives Medikament wirken würden, das Bakterien bindet und abtötet, ohne den menschlichen Wirt zu schädigen. Nachdem er Hunderte von Farbstoffen gegen verschiedene Organismen gescreent hatte, entdeckte er 1907 ein medizinisch nützliches Medikament, die erste synthetische antibakterielle Organoarsenverbindung Salvarsan , jetzt Arsphenamin genannt.

Dies läutete die Ära der antibakteriellen Behandlung ein, die mit der Entdeckung einer Reihe von Arsen-abgeleiteten synthetischen Antibiotika durch Alfred Bertheim und Ehrlich im Jahr 1907 begann. Ehrlich und Bertheim hatten mit verschiedenen Chemikalien, die aus Farbstoffen gewonnen wurden, experimentiert, um Trypanosomiasis bei Mäusen und Spirochäten - Infektionen zu behandeln bei Kaninchen. Während ihre frühen Verbindungen zu giftig waren, erzielten Ehrlich und Sahachiro Hata , ein japanischer Bakteriologe, der mit Erlich an der Suche nach einem Medikament zur Behandlung von Syphilis arbeitete, mit der 606. Verbindung in ihrer Versuchsreihe Erfolge. 1910 gaben Ehrlich und Hata ihre Entdeckung, die sie als Medikament „606“ bezeichneten, auf dem Kongress für Innere Medizin in Wiesbaden bekannt . Gegen Ende des Jahres 1910 begann die Firma Hoechst , die Verbindung unter dem Namen Salvarsan, heute bekannt als Arsphenamin , auf den Markt zu bringen . Das Medikament wurde in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts zur Behandlung von Syphilis eingesetzt. 1908 erhielt Ehrlich den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Beiträge zur Immunologie . Hata wurde 1911 für den Nobelpreis für Chemie und 1912 und 1913 für den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin nominiert.

Das erste Sulfonamid und das erste systemisch wirksame antibakterielle Medikament, Prontosil , wurde 1932 oder 1933 von einem Forschungsteam unter der Leitung von Gerhard Domagk in den Bayer - Laboratorien des IG Farben -Konzerns in Deutschland entwickelt, wofür Domagk 1939 den Nobelpreis für Physiologie oder erhielt Medizin. Sulfanilamid, der Wirkstoff von Prontosil, war nicht patentierbar, da es bereits seit einigen Jahren in der Farbstoffindustrie eingesetzt wird. Prontosil hatte eine relativ breite Wirkung gegen grampositive Kokken , nicht aber gegen Enterobakterien . Die Forschung wurde durch seinen Erfolg schnell angeregt. Die Entdeckung und Entwicklung dieses Sulfonamid -Medikaments eröffnete die Ära der Antibiotika.

Penicillin und andere natürliche Antibiotika

Penicillin , entdeckt von Alexander Fleming im Jahr 1928

Beobachtungen über das Wachstum einiger Mikroorganismen, die das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmen, wurden seit dem späten 19. Jahrhundert berichtet. Diese Beobachtungen der Antibiose zwischen Mikroorganismen führten zur Entdeckung natürlicher Antibiotika. Louis Pasteur bemerkte: "Wenn wir in den zwischen einigen Bakterien beobachteten Antagonismus eingreifen könnten, würde dies vielleicht die größten Hoffnungen für Therapeutika bieten."

1874 stellte der Arzt Sir William Roberts fest, dass Kulturen des Schimmelpilzes Penicillium glaucum , der bei der Herstellung einiger Arten von Blauschimmelkäse verwendet wird , keine bakterielle Kontamination aufwiesen. 1876 ​​trug auch der Physiker John Tyndall zu diesem Gebiet bei.

1895 veröffentlichte der italienische Arzt Vincenzo Tiberio eine Abhandlung über die antibakterielle Kraft einiger Schimmelpilzextrakte.

1897 reichte der Doktorand Ernest Duchesne eine Dissertation ein, „ Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes “ (Beitrag zur Untersuchung der vitalen Konkurrenz bei Mikroorganismen: Antagonismus zwischen Schimmelpilze und Mikroben), die erste bekannte wissenschaftliche Arbeit, die sich mit den therapeutischen Fähigkeiten von Schimmelpilzen befasst, die sich aus ihrer antimikrobiellen Aktivität ergeben. In seiner Dissertation schlug Duchesne vor, dass Bakterien und Schimmelpilze einen ewigen Kampf ums Überleben führen. Duchesne beobachtete, dass E. coli durch Penicillium glaucum eliminiert wurde, wenn beide in derselben Kultur gezüchtet wurden. Er beobachtete auch, dass, als er Labortiere mit tödlichen Dosen von Typhusbazillen zusammen mit Penicillium glaucum inokulierte , die Tiere nicht an Typhus erkrankten. Leider hinderte ihn Duchesnes Militärdienst nach seinem Abschluss daran, weitere Forschungen zu betreiben. Duchesne starb an Tuberkulose , einer Krankheit, die jetzt mit Antibiotika behandelt wird.

Alexander Fleming wurde für seine Rolle bei der Entdeckung des Penicillins mit dem Nobelpreis ausgezeichnet

1928 postulierte Sir Alexander Fleming die Existenz von Penicillin , einem Molekül, das von bestimmten Schimmelpilzen produziert wird und bestimmte Arten von Bakterien abtötet oder deren Wachstum stoppt. Fleming arbeitete an einer Kultur von krankheitserregenden Bakterien, als er die Sporen eines grünen Schimmelpilzes, Penicillium rubens , in einer seiner Kulturplatten bemerkte . Er beobachtete, dass das Vorhandensein des Schimmelpilzes das Wachstum der Bakterien abtötete oder verhinderte. Fleming postulierte, dass der Schimmelpilz eine antibakterielle Substanz absondern muss, die er 1928 Penicillin nannte. Fleming glaubte, dass seine antibakteriellen Eigenschaften für die Chemotherapie genutzt werden könnten. Er charakterisierte zunächst einige seiner biologischen Eigenschaften und versuchte, ein rohes Präparat zur Behandlung einiger Infektionen zu verwenden, konnte seine Weiterentwicklung jedoch nicht ohne die Hilfe ausgebildeter Chemiker verfolgen.

Ernst Chain , Howard Florey und Edward Abraham gelang es 1942, das erste Penicillin, Penicillin G , zu reinigen, aber es wurde außerhalb des alliierten Militärs vor 1945 nicht weit verbreitet. Später entwickelte Norman Heatley die Rückextraktionstechnik zur effizienten Reinigung von Penicillin in großen Mengen . Die chemische Struktur von Penicillin wurde erstmals 1942 von Abraham vorgeschlagen und später 1945 von Dorothy Crowfoot Hodgkin bestätigt . Gereinigtes Penicillin zeigte eine starke antibakterielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Bakterien und hatte eine geringe Toxizität für den Menschen. Darüber hinaus wurde seine Aktivität im Gegensatz zu den synthetischen Sulfonamiden nicht durch biologische Bestandteile wie Eiter gehemmt . (siehe unten) Die Entwicklung von Penicillin führte zu erneutem Interesse an der Suche nach antibiotischen Verbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit und Sicherheit. Für ihre erfolgreiche Entwicklung von Penicillin, das Fleming zufällig entdeckt hatte, aber nicht selbst entwickeln konnte, als therapeutisches Medikament, teilten sich Chain und Florey 1945 den Nobelpreis für Medizin mit Fleming.

Florey schrieb René Dubos die Pionierarbeit bei der bewussten und systematischen Suche nach antibakteriellen Verbindungen zu, die zur Entdeckung von Gramicidin geführt und Floreys Penicillin-Forschung wiederbelebt hatte. 1939, zeitgleich mit dem Beginn des Zweiten Weltkriegs , hatte Dubos über die Entdeckung des ersten natürlich gewonnenen Antibiotikums, Tyrothricin , einer Verbindung aus 20 % Gramicidin und 80 % Tyrocidin , aus Bacillus brevis berichtet . Es war eines der ersten kommerziell hergestellten Antibiotika und war während des Zweiten Weltkriegs sehr wirksam bei der Behandlung von Wunden und Geschwüren. Gramicidin konnte jedoch aufgrund der Toxizität nicht systemisch verwendet werden. Tyrocidin erwies sich auch als zu toxisch für die systemische Anwendung. Die während dieser Zeit erzielten Forschungsergebnisse wurden während des Zweiten Weltkriegs nicht zwischen den Achsenmächten und den Alliierten ausgetauscht und während des Kalten Krieges nur eingeschränkt zugänglich gemacht .

Ende des 20. Jahrhunderts

Mitte des 20. Jahrhunderts nahm die Zahl der für medizinische Zwecke eingeführten neuen antibiotischen Substanzen erheblich zu. Von 1935 bis 1968 wurden 12 neue Klassen eingeführt. Danach ging die Zahl der neuen Klassen jedoch deutlich zurück, wobei zwischen 1969 und 2003 nur zwei neue Klassen eingeführt wurden.

Antibiotika-Pipeline

Sowohl die WHO als auch die Infectious Disease Society of America berichten, dass die schwache Antibiotika-Pipeline nicht der zunehmenden Fähigkeit von Bakterien entspricht, Resistenzen zu entwickeln. Der Bericht der Infectious Disease Society of America stellte fest, dass die Zahl der pro Jahr zur Vermarktung zugelassenen neuen Antibiotika zurückgegangen war, und identifizierte sieben Antibiotika gegen die gramnegativen Bazillen , die sich derzeit in klinischen Studien der Phase 2 oder Phase 3 befinden . Diese Medikamente adressierten jedoch nicht das gesamte Resistenzspektrum gramnegativer Bazillen. Nach Angaben der WHO befinden sich seit Mai 2017 51 neue therapeutische Wirkstoffe – Antibiotika (einschließlich Kombinationen) – in klinischen Studien der Phasen 1 bis 3. Antibiotika, die auf multiresistente grampositive Erreger abzielen, haben nach wie vor hohe Priorität.

Einige wenige Antibiotika haben in den letzten sieben Jahren eine Marktzulassung erhalten. Das Cephalosporin Ceftarolin und die Lipoglycopeptide Oritavancin und Telavancin zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen und ambulant erworbener bakterieller Pneumonie. Das Lipoglycopeptid Dalbavancin und das Oxazolidinon Tedizolid wurden ebenfalls zur Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen zugelassen. Das erste einer neuen Klasse makrozyklischer Antibiotika mit schmalem Wirkungsspektrum, Fidaxomicin, wurde für die Behandlung von C. difficile - Kolitis zugelassen. Zu den ebenfalls zugelassenen neuen Cephalosporin-Lactamase-Hemmer-Kombinationen gehören Ceftazidim-Avibactam und Ceftolozan-Avibactam für komplizierte Harnwegsinfektionen und intraabdominelle Infektionen.

  • Ceftolozan / Tazobactam (CXA-201; CXA-101/Tazobactam): Kombination aus antipseudomonalem Cephalosporin und β-Lactamase- Inhibitor (Zellwandsynthese-Inhibitor). Am 19. Dezember 2014 von der FDA zugelassen.
  • Ceftazidim / Avibactam (Ceftazidim/NXL104): Kombination aus antipseudomonalem Cephalosporin und β-Lactamase-Inhibitor (Zellwandsynthese-Inhibitor). Am 25. Februar 2015 von der FDA zugelassen.
  • Ceftarolin /Avibactam (CPT-Avibactam; Ceftarolin/NXL104): Anti - MRSA -Cephalosporin/β-Lactamase-Inhibitor-Kombination (Zellwandsynthese-Inhibitor).
  • Cefiderocol : Cephalosporinsiderophor . Am 14. November 2019 von der FDA zugelassen.
  • Imipenem /Relebactam: Kombination aus Carbapenem /β-Lactamase-Hemmer (Zellwandsynthese-Hemmer). Am 16. Juli 2019 von der FDA zugelassen.
  • Meropenem/Vaborbactam : Kombination aus Carbapenem /β-Lactamase-Hemmer (Hemmer der Zellwandsynthese). Am 29. August 2017 von der FDA zugelassen.
  • Delafloxacin : Chinolon (Inhibitor der DNA-Synthese). FDA-Zulassung am 19. Juni 2017.
  • Plazomicin (ACHN-490): halbsynthetisches Aminoglycosid - Derivat ( Proteinsynthese-Inhibitor ). FDA-zugelassen am 25. Juni 2018.
  • Eravacyclin (TP-434): synthetisches Tetracyclin - Derivat (Proteinsynthesehemmer, der auf bakterielle Ribosomen abzielt). Am 27. August 2018 von der FDA zugelassen.
  • Omadacyclin : halbsynthetisches Tetracyclin - Derivat (Proteinsynthese-Inhibitor, der auf bakterielle Ribosomen abzielt). FDA-Zulassung am 2. Oktober 2018.
  • Lefamulin : Pleuromutilin-Antibiotikum. FDA-Zulassung am 19. August 2019.
  • Brilacidin (PMX-30063): Peptid-Abwehrprotein-Mimetikum (Zellmembranstörung). In Phase 2.

Zu den möglichen Verbesserungen gehört die Klarstellung der Vorschriften für klinische Studien durch die FDA. Darüber hinaus könnten entsprechende wirtschaftliche Anreize Pharmaunternehmen dazu bewegen, in dieses Unterfangen zu investieren. In den USA wurde der Antibiotic Development to Advance Patient Treatment (ADAPT) Act eingeführt mit dem Ziel, die Arzneimittelentwicklung von Antibiotika zu beschleunigen, um die wachsende Bedrohung durch „Superbugs“ zu bekämpfen. Gemäß diesem Gesetz kann die FDA Antibiotika und Antimykotika zur Behandlung lebensbedrohlicher Infektionen auf der Grundlage kleinerer klinischer Studien zulassen. Die CDC wird den Einsatz von Antibiotika und die aufkommenden Resistenzen überwachen und die Daten veröffentlichen. Das FDA-Etikettierungsverfahren für Antibiotika, „Susceptibility Test Interpretive Criteria for Microbial Organisms“ oder „Breakpoints“, wird medizinischem Fachpersonal genaue Daten liefern. Laut Allan Coukell, Senior Director für Gesundheitsprogramme bei The Pew Charitable Trusts, „indem ADAPT den Arzneimittelentwicklern ermöglicht, sich auf kleinere Datensätze zu verlassen, und die Befugnis der FDA klarstellt, ein höheres Maß an Unsicherheit für diese Arzneimittel zu tolerieren, wenn sie eine Risiko-Nutzen-Berechnung durchführt würde die klinischen Studien durchführbarer machen."

Auffüllen der Antibiotika-Pipeline und Entwicklung anderer neuer Therapien

Da antibiotikaresistente Bakterienstämme weiterhin auftauchen und sich ausbreiten, besteht ein ständiger Bedarf an der Entwicklung neuer antibakterieller Behandlungen. Aktuelle Strategien umfassen traditionelle, auf Chemie basierende Ansätze wie die Wirkstoffforschung auf Naturstoffbasis , neuere auf Chemie basierende Ansätze wie das Wirkstoffdesign , traditionelle auf Biologie basierende Ansätze wie die Immunglobulintherapie und experimentelle auf Biologie basierende Ansätze wie die Phagentherapie , fäkale Mikrobiota Transplantationen , Antisense-RNA - basierte Behandlungen und CRISPR-Cas9- basierte Behandlungen.

Naturstoffbasierte Antibiotika-Entdeckung

Bakterien, Pilze, Pflanzen, Tiere und andere Organismen werden auf der Suche nach neuen Antibiotika durchmustert.

Die meisten der derzeit verwendeten Antibiotika sind Naturprodukte oder Naturproduktderivate, und Bakterien- , Pilz- , Pflanzen- und Tierextrakte werden auf der Suche nach neuen Antibiotika durchmustert. Organismen können zum Testen basierend auf ökologischen , ethnomedizinischen , genomischen oder historischen Gründen ausgewählt werden. Heilpflanzen werden zum Beispiel auf der Grundlage überprüft, dass sie von traditionellen Heilern verwendet werden, um Infektionen vorzubeugen oder zu heilen, und daher antibakterielle Verbindungen enthalten können. Außerdem werden Bodenbakterien auf der Grundlage gescreent, dass sie historisch gesehen eine sehr reichhaltige Quelle für Antibiotika waren (wobei 70 bis 80 % der derzeit verwendeten Antibiotika von Actinomyceten stammen ).

Zusätzlich zum Screening natürlicher Produkte auf direkte antibakterielle Aktivität werden sie manchmal auf die Fähigkeit gescreent, Antibiotikaresistenz und Antibiotikatoleranz zu unterdrücken . Beispielsweise hemmen einige sekundäre Metaboliten Arzneimittel-Efflux- Pumpen, wodurch die Konzentration des Antibiotikums erhöht wird, das in der Lage ist, sein zelluläres Ziel zu erreichen, und die bakterielle Resistenz gegen das Antibiotikum verringert wird. Zu den Naturstoffen, von denen bekannt ist, dass sie bakterielle Effluxpumpen hemmen, gehören das Alkaloid Lysergol , die Carotinoide Capsanthin und Capsorubin sowie die Flavonoide Rotenon und Chrysin . Es wurde gezeigt, dass andere Naturstoffe, dieses Mal primäre Metaboliten und nicht sekundäre Metaboliten, die Antibiotikatoleranz beseitigen. Glucose , Mannit und Fructose beispielsweise verringern die Antibiotikatoleranz bei Escherichia coli und Staphylococcus aureus , wodurch sie anfälliger für das Abtöten durch Aminoglykosid- Antibiotika werden.

Natürliche Produkte können auch auf die Fähigkeit gescreent werden, bakterielle Virulenzfaktoren zu unterdrücken . Virulenzfaktoren sind Moleküle, Zellstrukturen und Regulationssysteme, die es Bakterien ermöglichen, sich der körpereigenen Immunabwehr zu entziehen (z. B. Urease , Staphyloxanthin ), sich auf menschliche Zellen zuzubewegen, sich an diese anzuheften und/oder in sie einzudringen (z. B. Typ-IV-Pili , Adhäsine , Internaline ), zu koordinieren die Aktivierung von Virulenzgenen (z. B. Quorum Sensing ) und verursachen Krankheiten (z . B. Exotoxine ). Beispiele für Naturstoffe mit antivirulenter Aktivität sind das Flavonoid Epigallocatechingallat (das Listeriolysin O hemmt ), das Chinon Tetragomycin (das Staphyloxanthin hemmt) und das Sesquiterpen Zerumbone (das die Beweglichkeit von Acinetobacter baumannii hemmt ).

Immunglobulintherapie

Antikörper ( Anti-Tetanus-Immunglobulin ) werden seit den 1910er Jahren zur Behandlung und Vorbeugung von Tetanus verwendet , und dieser Ansatz ist nach wie vor ein nützliches Mittel zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen. Der monoklonale Antikörper Bezlotoxumab beispielsweise wurde von der US-amerikanischen FDA und EMA für rezidivierende Clostridium-difficile - Infektionen zugelassen , und andere monoklonale Antikörper befinden sich in der Entwicklung (z. B. AR-301 zur Zusatzbehandlung von S.-aureus -beatmungsassoziierter Pneumonie ). Antikörperbehandlungen wirken, indem sie an bakterielle Exotoxine und andere Virulenzfaktoren binden und diese neutralisieren.

Phagentherapie

Phage injiziert sein Genom in ein Bakterium. Die virale Replikation und die bakterielle Zelllyse werden folgen.

Die Phagentherapie wird als Verfahren zur Behandlung antibiotikaresistenter Bakterienstämme untersucht. Bei der Phagentherapie werden bakterielle Krankheitserreger mit Viren infiziert . Bakteriophagen und ihr Wirtsspektrum sind äußerst spezifisch für bestimmte Bakterien und stören daher im Gegensatz zu Antibiotika die Darmmikrobiota des Wirtsorganismus nicht . Bakteriophagen, auch einfach als Phagen bekannt, infizieren und töten Bakterien hauptsächlich während lytischer Zyklen. Phagen führen ihre DNA in das Bakterium ein, wo sie transkribiert und zur Herstellung neuer Phagen verwendet wird, woraufhin die Zelle lysiert und neue Phagen freisetzt, die weitere Bakterien desselben Stamms infizieren und zerstören können. Die hohe Spezifität der Phagen schützt „gute“ Bakterien vor der Vernichtung.

Es gibt jedoch auch einige Nachteile bei der Verwendung von Bakteriophagen. Bakteriophagen können Virulenzfaktoren oder toxische Gene in ihrem Genom beherbergen, und vor der Verwendung kann es sinnvoll sein, Gene mit Ähnlichkeit zu bekannten Virulenzfaktoren oder Toxinen durch Genomsequenzierung zu identifizieren. Darüber hinaus stellt die orale und intravenöse Verabreichung von Phagen zur Eradikation bakterieller Infektionen ein viel höheres Sicherheitsrisiko dar als die topische Anwendung. Außerdem gibt es die zusätzliche Sorge unsicherer Immunantworten auf diese großen antigenen Cocktails.

Für solche Therapien müssen erhebliche regulatorische Hürden genommen werden. Trotz zahlreicher Herausforderungen bleibt der Einsatz von Bakteriophagen als Ersatz für antimikrobielle Wirkstoffe gegen MDR-Erreger, die nicht mehr auf herkömmliche Antibiotika ansprechen, eine attraktive Option.

Fäkale Mikrobiota-Transplantationen

Fäkale Mikrobiota-Transplantate sind eine experimentelle Behandlung für C. difficile - Infektionen.

Bei der Transplantation der fäkalen Mikrobiota wird die gesamte Darmmikrobiota von einem gesunden menschlichen Spender (in Form von Stuhl ) auf Patienten mit C. difficile- Infektion übertragen . Obwohl dieses Verfahren nicht offiziell von der US-Zulassungsbehörde FDA zugelassen ist, ist seine Anwendung bei Patienten mit einer antibiotikaresistenten C.-difficile - Infektion unter bestimmten Bedingungen erlaubt. Die Heilungsraten liegen bei etwa 90 %, und es wird an der Entwicklung von Stuhlbanken , standardisierten Produkten und Methoden der oralen Abgabe gearbeitet .

Antisense-RNA-basierte Behandlungen

Antisense-RNA-basierte Behandlung (auch als Gen-Silencing-Therapie bekannt) umfasst (a) die Identifizierung bakterieller Gene , die für essentielle Proteine ​​kodieren (z. B. die Pseudomonas aeruginosa - Gene acpP , lpxC und rpsJ ), (b) die Synthese einzelsträngiger RNA , die komplementär zu der ist mRNA , die diese essentiellen Proteine ​​kodiert, und (c) Zuführen der einzelsträngigen RNA zur Infektionsstelle unter Verwendung von zelldurchdringenden Peptiden oder Liposomen . Die Antisense-RNA hybridisiert dann mit der bakteriellen mRNA und blockiert deren Translation in das essentielle Protein. Es wurde gezeigt, dass eine auf Antisense-RNA basierende Behandlung in In- vivo - Modellen von P. aeruginosa - Pneumonie wirksam ist .

Antisense-RNA kann nicht nur essentielle bakterielle Gene ausschalten, sondern auch bakterielle Gene ausschalten, die für die Antibiotikaresistenz verantwortlich sind. Beispielsweise wurde Antisense-RNA entwickelt, die das mecA -Gen von S. aureus (das Gen, das das modifizierte Penicillin-bindende Protein 2a kodiert und S. aureus - Stämme Methicillin-resistent macht ) zum Schweigen bringt. Es wurde gezeigt, dass Antisense-RNA, die auf mecA- mRNA abzielt, die Empfindlichkeit von Methicillin-resistenten Staphylokokken gegenüber Oxacillin sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo - Studien wiederherstellt.

CRISPR-Cas9-basierte Behandlungen

In den frühen 2000er Jahren wurde ein System entdeckt, das es Bakterien ermöglicht, sich gegen eindringende Viren zu verteidigen. Das als CRISPR-Cas9 bekannte System besteht aus (a) einem Enzym, das DNA zerstört (der Nuklease Cas9 ) und (b) den DNA-Sequenzen zuvor angetroffener viraler Eindringlinge ( CRISPR ). Diese viralen DNA-Sequenzen ermöglichen es der Nuklease, auf fremde (virale) statt auf eigene (bakterielle) DNA abzuzielen.

Obwohl die Funktion von CRISPR-Cas9 in der Natur darin besteht, Bakterien zu schützen, können die DNA-Sequenzen in der CRISPR-Komponente des Systems so modifiziert werden, dass die Cas9-Nuklease auf bakterielle Resistenzgene oder bakterielle Virulenzgene statt auf virale Gene abzielt. Das modifizierte CRISPR-Cas9-System kann dann über Plasmide oder Bakteriophagen bakteriellen Krankheitserregern verabreicht werden. Dieser Ansatz wurde in einem In-vivo -Infektionsmodell erfolgreich eingesetzt, um die Antibiotikaresistenz zum Schweigen zu bringen und die Virulenz von enterohämorrhagischen E. coli zu reduzieren.

Verringerung des Selektionsdrucks für Antibiotikaresistenzen

Anteil der Bevölkerung, der 2015 sicher geführte Sanitäranlagen nutzte.

Neben der Entwicklung neuer antibakterieller Therapien ist es wichtig, den Selektionsdruck für die Entstehung und Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen zu verringern . Zu den Strategien, um dies zu erreichen, gehören etablierte Maßnahmen zur Infektionskontrolle wie die Verbesserung der Infrastruktur (z. B. weniger überfüllte Wohnungen), bessere sanitäre Einrichtungen (z. B. sauberes Trinkwasser und Lebensmittel) und die Entwicklung von Impfstoffen, andere Ansätze wie Antibiotic Stewardship und experimentelle Ansätze wie die Verwendung von Präbiotika und Probiotika zur Vorbeugung von Infektionen. Antibiotikazyklen, bei denen Antibiotika von Ärzten zur Behandlung mikrobieller Erkrankungen abwechselnd eingesetzt werden, werden vorgeschlagen, aber neuere Studien haben gezeigt, dass solche Strategien gegen Antibiotikaresistenzen unwirksam sind.

Impfungen

Impfstoffe beruhen auf Immunmodulation oder -verstärkung. Die Impfung erregt oder verstärkt die Immunkompetenz eines Wirts zur Abwehr einer Infektion, was zur Aktivierung von Makrophagen , der Produktion von Antikörpern , Entzündungen und anderen klassischen Immunreaktionen führt. Antibakterielle Impfstoffe sind für einen drastischen Rückgang bakterieller Erkrankungen weltweit verantwortlich. Aus attenuierten ganzen Zellen oder Lysaten hergestellte Impfstoffe wurden größtenteils durch weniger reaktogene, zellfreie Impfstoffe ersetzt, die aus gereinigten Komponenten, einschließlich Kapselpolysacchariden und ihren Konjugaten, an Proteinträgern sowie inaktivierten Toxinen (Toxoiden) und Proteinen bestehen.

Siehe auch

Verweise

Weiterlesen

Externe Links