Aripiprazol - Aripiprazole

Aripiprazol

Klinische Daten
Aussprache	/ ˌ eɪ r ɪ p ɪ p r ə z oʊ l / AIR -I- PIP -rə-Zohl Abilify / ə b ɪ l ɪ f aɪ / ə- BIL -i-fy
Namen austauschen	Abilify, Aristada, andere
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a603012
Lizenzdaten
Schwangerschaft Kategorie
Wege Verwaltung	Durch den Mund ( Tabletten , Tabletten zum Auflösen , Lösung ); IM (einschließlich Depot )
Wirkstoffklasse	Atypisches Antipsychotikum
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	87%
Proteinbindung	>99 %
Stoffwechsel	Leber (meist über CYP3A4 und 2D6 )
Beseitigung Halbwertszeit	75 Stunden (aktiver Metabolit ist 94 Stunden)
Ausscheidung	Niere (27%; <1% unverändert), Kot (60%; 18% unverändert)
Bezeichner
IUPAC-Name 7- {4- [4- (2,3-Dichlorphenyl) piperazin-1-yl] butoxy} -3,4-dihydrochinolin-2 (1 H ) -on
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte	100.112.532
Chemische und physikalische Daten
Formel	C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2
Molmasse	448,39  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
LÄCHELN Clc4cccc(N3CCN(CCCCOc2ccc1c(NC(=O)CC1)c2)CC3)c4Cl
InChI InChI=1S/C23H27Cl2N3O2/c24-19-4-3-5-21(23(19)25)28-13-11-27(12-14-28)10-1-2-15-30-18- 8-6-17-7-9-22(29)26-20(17)16-18/h3-6,8,16H,1-2,7,9-15H2,(H,26,29) Ja Schlüssel:CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Ja
nJa (was ist das?) (überprüfen)

Aripiprazol , das unter anderem unter den Markennamen Abilify und Aristada vertrieben wird , ist ein atypisches Antipsychotikum . Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Störung eingesetzt . Andere Anwendungen umfassen als Zusatzbehandlung bei schweren depressiven Störungen , Tic-Störungen und Reizbarkeit im Zusammenhang mit Autismus . Es wird oral eingenommen oder in einen Muskel gespritzt . Ein Cochrane- Review fand Belege für die Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie.

Bei Erwachsenen gehören zu den Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Akathisie , Schlaflosigkeit und gastrointestinale Wirkungen wie Übelkeit und Verstopfung sowie Benommenheit. Nebenwirkungen bei Kindern sind ähnlich und umfassen Schläfrigkeit, gesteigerter Appetit und verstopfte Nase. Ein starkes Verlangen nach Glücksspiel, Essattacken, Einkaufen und sexuellen Aktivitäten kann ebenfalls auftreten.

Häufige Nebenwirkungen sind Erbrechen, Verstopfung, Schläfrigkeit, Schwindel, Gewichtszunahme und Bewegungsstörungen . Schwerwiegende Nebenwirkungen können malignes neuroleptisches Syndrom , Spätdyskinesie und Anaphylaxie sein . Für ältere Menschen mit Demenz- bedingter Psychose wird es aufgrund eines erhöhten Sterberisikos nicht empfohlen . In der Schwangerschaft gibt es Hinweise auf eine mögliche Schädigung des Babys. Es wird nicht für stillende Frauen empfohlen . Es wurde bei Menschen unter 18 Jahren nicht sehr gut untersucht. Die genaue Wirkungsweise ist nicht ganz klar, kann aber Auswirkungen auf Dopamin und Serotonin haben .

Aripiprazol wurde 2002 in den USA zur medizinischen Anwendung zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich . Im Jahr 2018 war es mit mehr als 7  Millionen Verschreibungen das 101 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten . Aripiprazol wurde entdeckt , im Jahr 1988 von Wissenschaftlern der japanischen Firma Otsuka Pharmaceutical .

Medizinische Anwendungen

Aripiprazol wird hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenie oder bipolarer Störung eingesetzt .

Schizophrenie

In der NICE- Leitlinie 2016 zur Behandlung von Psychosen und Schizophrenie bei Kindern und Jugendlichen wurde Aripiprazol als Zweitlinientherapie nach Risperidon für Personen zwischen 15 und 17 Jahren empfohlen , bei denen eine akute Exazerbation oder ein Wiederauftreten einer Psychose oder Schizophrenie vorliegt. Eine NICE-Überprüfung der Depotformulierung des Medikaments aus dem Jahr 2014 ergab, dass es eine Rolle bei der Behandlung als Alternative zu anderen Depotformulierungen von Antipsychotika der zweiten Generation für Menschen spielen könnte, die Schwierigkeiten haben, Medikamente wie verordnet einzunehmen oder die es bevorzugen.

Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014, in dem Aripiprazol und andere atypische Antipsychotika verglichen wurden, ergab, dass es schwierig ist, Unterschiede zu bestimmen, da die Datenqualität schlecht ist. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2011, in dem Aripiprazol mit Placebo verglichen wurde, kam zu dem Schluss, dass hohe Abbruchraten in klinischen Studien und ein Mangel an Ergebnisdaten zu allgemeiner Funktionsfähigkeit, Verhalten, Mortalität, wirtschaftlichen Ergebnissen oder kognitiven Funktionen die endgültige Schlussfolgerung erschweren, dass Aripiprazol für die Prävention nützlich ist des Rückfalls. Ein Cochrane- Review fand nur Evidenz von geringer Qualität für die Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie. Dementsprechend basiert ein Teil ihrer Methodik zur Qualität der Evidenz auf der Quantität qualifizierter Studien.

Eine Überprüfung aus dem Jahr 2013 ergab, dass es in Bezug auf die Wirksamkeit im mittleren Bereich von 15 Antipsychotika liegt, ungefähr so ​​wirksam wie Haloperidol und Quetiapin und etwas wirksamer als Ziprasidon , Chlorpromazin und Asenapin , mit besserer Verträglichkeit im Vergleich zu den anderen Antipsychotika (4. am besten für das Gewicht). Zunahme, 5. beste für extrapyramidale Symptome , beste für Prolaktinerhöhung , 2. beste für QTc- Verlängerung und 5. beste für Sedierung). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Aripiprazol bei akuten psychotischen Episoden in einigen Aspekten der Erkrankung Vorteile bringt.

2013 empfahl die World Federation of Societies for Biological Psychiatry Aripiprazol zur Behandlung akuter Exazerbationen der Schizophrenie als Empfehlung Grad 1 und Evidenzgrad A.

Die British Association for Psychopharmacology empfiehlt in ähnlicher Weise, dass alle Personen, die sich mit einer Psychose vorstellen, eine Behandlung mit einem Antipsychotikum erhalten, und dass diese Behandlung mindestens 1–2 Jahre fortgesetzt werden sollte, da „es besteht kein Zweifel, dass das Absetzen von Antipsychotika während dieser Zeit stark mit einem Rückfall verbunden ist“. ". Die Leitlinie stellt weiter fest, dass „eine etablierte Schizophrenie eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit Dosen antipsychotischer Medikamente innerhalb des empfohlenen Bereichs erfordert (Evidenzgrad A)“.

Die British Association for Psychopharmacology und die World Federation of Societies for Biological Psychiatry weisen darauf hin, dass es kaum Unterschiede in der Wirksamkeit von Antipsychotika bei der Rückfallprävention gibt, und empfehlen, die spezifische Wahl des Antipsychotikums basierend auf den Vorlieben und dem Nebenwirkungsprofil jeder Person zu treffen. Die letztere Gruppe empfiehlt die Umstellung auf Aripiprazol, wenn während der Behandlung mit anderen Antipsychotika eine übermäßige Gewichtszunahme auftritt.

Bipolare Störung

Aripiprazol ist wirksam zur Behandlung akuter manischer Episoden einer bipolaren Störung bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen. Als Erhaltungstherapie eingesetzt, ist es nützlich zur Vorbeugung manischer Episoden, aber nicht bei bipolarer Depression. Daher wird es oft in Kombination mit einem zusätzlichen Stimmungsstabilisator verwendet ; die gleichzeitige Anwendung mit einem Stimmungsstabilisator erhöht jedoch das Risiko extrapyramidaler Nebenwirkungen.

Schwere Depression

Aripiprazol ist eine wirksame Zusatzbehandlung bei schweren depressiven Störungen; Allerdings treten häufiger Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Bewegungsstörungen auf . Der Gesamtnutzen ist gering bis mäßig und seine Anwendung scheint weder die Lebensqualität noch die Funktionsfähigkeit zu verbessern . Aripiprazol kann mit einigen Antidepressiva interagieren, insbesondere mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs). Es gibt Wechselwirkungen mit Fluoxetin und Paroxetin und geringere Wechselwirkungen mit Sertralin , Escitalopram , Citalopram und Fluvoxamin , die CYP2D6 hemmen , für das Aripiprazol ein Substrat ist. CYP2D6-Inhibitoren erhöhen die Aripiprazol-Konzentrationen auf das 2-3-fache ihres normalen Wertes.

Autismus

Kurzfristige Daten (8 Wochen) zeigen eine reduzierte Reizbarkeit, Hyperaktivität, unangemessene Sprache und Stereotypie , aber keine Änderung des lethargischen Verhaltens. Zu den Nebenwirkungen zählen Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, Sabbern und Zittern. Es wird empfohlen, Kinder und Jugendliche während der Einnahme dieses Medikaments regelmäßig zu überwachen, um zu beurteilen, ob diese Behandlungsoption nach längerer Anwendung noch wirksam ist und ob sich die Nebenwirkungen verschlimmern. Weitere Studien sind erforderlich, um zu verstehen, ob dieses Medikament nach längerer Anwendung für Kinder hilfreich ist.

Tic-Störungen

Aripiprazol ist zur Behandlung des Tourette-Syndroms zugelassen . Es ist effektiv, sicher und gut verträglich für diese Anwendung gemäß systematischen Übersichtsarbeiten und Metaanalysen .

Zwangsstörung

Ein systematischer Review und eine Metaanalyse aus dem Jahr 2014 kamen zu dem Schluss, dass die Zusatztherapie mit niedrig dosiertem Aripiprazol eine wirksame Behandlung von Zwangsstörungen (OCD) ist, die sich mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) allein nicht bessert . Die Schlussfolgerung basierte auf den Ergebnissen von zwei relativ kleinen Kurzzeitstudien, die jeweils eine Verbesserung der Symptome zeigten. Risperidon , ein weiteres Antipsychotikum der zweiten Generation , scheint Aripiprazol für diese Indikation überlegen zu sein und wird von den Richtlinien der American Psychiatric Association von 2007 empfohlen. Aripiprazol wird jedoch von einer Überprüfung von Antipsychotika für Zwangsstörungen aus dem Jahr 2017 mit Vorsicht empfohlen. Aripiprazol ist derzeit nicht zur Behandlung von Zwangsstörungen zugelassen und wird stattdessen off-label für diese Indikation eingesetzt.

Nebenwirkungen

Bei Erwachsenen gehören zu den Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Akathisie , Schlaflosigkeit und gastrointestinale Wirkungen wie Übelkeit und Verstopfung sowie Benommenheit. Nebenwirkungen bei Kindern sind ähnlich und umfassen Schläfrigkeit, gesteigerter Appetit und verstopfte Nase. Ein starkes Verlangen nach Glücksspiel, Essattacken, Einkaufen und sexuellen Aktivitäten kann ebenfalls auftreten.

Unkontrollierte Bewegungen wie Unruhe, Zittern und Muskelsteifheit können auftreten.

Einstellung

Das British National Formulary empfiehlt einen schrittweisen Entzug beim Absetzen von Antipsychotika , um ein akutes Entzugssyndrom oder einen schnellen Rückfall zu vermeiden. Entzugssymptome sind häufig Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Andere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. Seltener kann es zu einem Gefühl der Weltdrehung, Taubheit oder Muskelschmerzen kommen. Die Symptome klingen in der Regel nach kurzer Zeit ab.

Es gibt vorläufige Hinweise darauf, dass das Absetzen von Antipsychotika zu Psychosen führen kann. Es kann auch zu einem erneuten Auftreten der behandelten Erkrankung kommen. Selten kann eine Spätdyskinesie auftreten, wenn das Medikament abgesetzt wird.

Überdosis

Kinder oder Erwachsene, die eine akute Überdosierung eingenommen haben, haben normalerweise eine Depression des Zentralnervensystems, die von einer leichten Sedierung bis hin zum Koma reicht; die Serumkonzentrationen von Aripiprazol und Dehydroaripiprazol waren bei diesen Patienten um das 3- bis 4-Fache der normalen therapeutischen Werte erhöht; ab 2008 wurden keine Todesfälle verzeichnet.

Interaktionen

Aripiprazol ist ein Substrat von CYP2D6 und CYP3A4 . Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die diese Stoffwechselenzyme hemmen (zB Paroxetin , Fluoxetin ) oder induzieren (zB Carbamazepin ), erhöhen bzw. senken den Plasmaspiegel von Aripiprazol.

Vorsichtsmaßnahmen sollten bei Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus getroffen werden, die mit atypischen Antipsychotika zusammen mit anderen Medikamenten, die den Blutzuckerspiegel beeinflussen, begonnen werden, und sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Die flüssige Form (Lösung zum Einnehmen) dieses Medikaments kann bis zu 15 Gramm Zucker pro Dosis enthalten.

Von Antipsychotika wie Aripiprazol und stimulierenden Medikamenten wie Amphetamin wird traditionell angenommen, dass sie entgegengesetzte Wirkungen zu ihren Wirkungen auf die Dopaminrezeptoren haben: Stimulanzien sollen Dopamin im synaptischen Spalt erhöhen , während Antipsychotika Dopamin verringern sollen. Aufgrund der unterschiedlichen Wirkungen von Antipsychotika und Stimulanzien in verschiedenen Teilen des Gehirns sowie der Wirkung von Antipsychotika auf nicht- dopaminerge Rezeptoren ist es jedoch zu stark vereinfacht, die Interaktion als solche anzugeben . Diese Interaktion tritt häufig im Rahmen einer komorbiden Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (für die häufig Stimulanzien verschrieben werden) und einer Off-Label-Behandlung von Aggressionen mit Antipsychotika auf. Es wurde berichtet, dass Aripiprazol einen gewissen Nutzen bei der Verbesserung der kognitiven Funktionen bei Menschen mit ADHS ohne andere psychiatrische Komorbiditäten bietet, obwohl die Ergebnisse umstritten sind. Die Kombination von Antipsychotika wie Aripiprazol mit Stimulanzien sollte nicht als absolute Kontraindikation angesehen werden.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Der Wirkmechanismus von Aripiprazol unterscheidet sich von dem anderer von der FDA zugelassener atypischer Antipsychotika (z. B. Clozapin , Olanzapin , Quetiapin , Ziprasidon und Risperidon ). Es zeigt ein differentielles Engagement am Dopaminrezeptor (D ₂ ). Es erscheint auf postsynaptischen D überwiegend antagonistische Aktivität zu zeigen , ₂ - Rezeptoren und partielle agonistische Aktivität auf präsynaptische D ₂ -Rezeptoren, D ₃ , und teilweise D ₄ und ist ein Teil - Aktivator von Serotonin ( 5-HT _1A , 5-HT _2A , 5-HT _2B , 5-HT ₆ und 5-HT ₇ ). Es zeigt auch wahrscheinlich senken und unbedeutende Wirkung auf Histamin ( H ₁ ), Epinephrin / Norepinephrin (α), und ansonsten Dopamin ( D ₄ ), sowie der Serotonin - Transporter . Aripiprazol wirkt, indem es die Neurotransmissionsüberaktivität von Dopamin moduliert, von dem angenommen wird, dass es die Symptome der Schizophrenie mildert.

Es scheint eine überwiegend antagonistische Aktivität an postsynaptischen D ₂ -Rezeptoren und teilweise agonistische Aktivität an präsynaptischen D ₂ -Rezeptoren zu zeigen. Aripiprazol ist auch ein partieller Agonist des D ₃ -Rezeptor . Bei gesunden menschlichen Freiwilligen sind die D _{2 -} und D ₃ -Rezeptor-Belegungsspiegel hoch, wobei die durchschnittlichen Spiegel zwischen ungefähr 71 % bei 2 mg/Tag bis ungefähr 96 % bei 40 mg/Tag liegen. Die meisten atypischen Antipsychotika binden bevorzugt an extrastriatale Rezeptoren, aber Aripiprazol scheint in dieser Hinsicht weniger bevorzugt zu sein, da die Bindungsraten im gesamten Gehirn hoch sind.

Aripiprazol ist auch ein partieller Agonist des Serotonin - 5-HT _1A Rezeptors (intrinsische Aktivität = 68%). Es ist ein sehr schwacher partieller Agonist des 5-HT _2A -Rezeptors (intrinsische Aktivität = 12,7%) und zeigt wie andere atypische Antipsychotika ein funktionelles Antagonistenprofil an diesem Rezeptor. Das Medikament unterscheidet sich von anderen atypischen Antipsychotika dadurch, dass es eine höhere Affinität zum D ₂ -Rezeptor hat als zum 5-HT _2A -Rezeptor. Am 5-HT _2B -Rezeptor wirkt Aripiprazol als potenter inverser Agonist . Im Gegensatz zu anderen Antipsychotika ist Aripiprazol ein hochwirksamer partieller Agonist des 5-HT _2C -Rezeptors (intrinsische Aktivität = 82 %) und mit relativ schwacher Affinität; diese Eigenschaft kann der minimalen Gewichtszunahme im Verlauf der Therapie zugrunde liegen. Am 5-HT ₇ -Rezeptor ist Aripiprazol ein sehr schwacher partieller Agonist mit kaum messbarer intrinsischer Aktivität und somit ein funktioneller Antagonist dieses Rezeptors. Aripiprazol zeigt auch niedriger , aber wahrscheinlich klinisch unbedeutende Affinität für eine Anzahl von anderen Stellen, wie der Histamin H ₁ , α-adrenergen und Dopamin D ₄ -Rezeptoren sowie der Serotonin - Transporter , während es vernachlässigbare Affinität für die hat muskarinischen Acetylcholin - Rezeptoren .

Da sich die Wirkungen von Aripiprazol je nach Rezeptorsystem deutlich unterscheiden, war Aripiprazol manchmal ein Antagonist (z. B. bei 5-HT6 und D2L), manchmal ein inverser Agonist (z. B. 5-HT2B), manchmal ein partieller Agonist (z. B. D2L) und manchmal ein vollständiger Agonist (D3, D4). Aripiprazol erwies sich häufig als partieller Agonist mit einer intrinsischen Aktivität, die niedrig (D2L, 5-HT2A, 5-HT7), intermediär ( 5-HT1A ) oder hoch (D4, 5-HT2C) sein kann. Diese Mischung von agonistischen Wirkungen an D2- Dopamin-Rezeptoren stimmt mit der Hypothese überein, dass Aripiprazol "funktionell selektive" Wirkungen hat. Die Hypothese der „funktionellen Selektivität“ schlägt vor, dass eine Mischung aus Agonisten/partiellen Agonisten/Antagonisten-Wirkungen wahrscheinlich ist. Gemäß dieser Hypothese können Agonisten strukturelle Veränderungen in Rezeptorkonformationen induzieren, die durch das lokale Komplement von G-Proteinen unterschiedlich "erfasst" werden , um eine Vielzahl von funktionellen Wirkungen in Abhängigkeit vom genauen zellulären Milieu zu induzieren. Die vielfältigen Wirkungen von Aripiprazol an D2-Dopamin-Rezeptoren sind eindeutig zelltypspezifisch (zB Agonismus, Antagonismus, partieller Agonismus) und werden am sparsamsten mit der Hypothese der „funktionellen Selektivität“ erklärt.

Seit 5-HT 2C -Rezeptoren in der Kontrolle von verwickelt Depression , OCD und Appetit, Agonismus an dem 5-HT 2C - Rezeptor könnte im Zusammenhang mit therapeutischem Potenzial in Zwangsstörungen, Fettleibigkeit und Depression . Es wurde gezeigt, dass 5-HT2C- Agonismus Anorexie über eine Verstärkung der serotonergen Neurotransmission durch Aktivierung von 5-HT2C- Rezeptoren induziert ; Es ist vorstellbar, dass die 5-HT2C-Agonistenwirkungen von Aripiprazol somit teilweise für die minimale Gewichtszunahme verantwortlich sind, die mit dieser Verbindung in klinischen Studien verbunden ist. In Bezug auf die potenzielle Wirkung als Antiobsessionsmittel ist es erwähnenswert, dass eine Vielzahl von 5-HT2A/5-HT2C-Agonisten als Antiobsessionsmittel vielversprechend gezeigt haben, jedoch viele dieser Verbindungen halluzinogen sind, vermutlich aufgrund der 5-HT2A- Aktivierung. Aripiprazol hat ein günstiges pharmakologisches Profil, da es ein 5-HT2A-Antagonist und ein 5-HT2C-Partialagonist ist. Basierend auf diesem Profil kann man vorhersagen, dass Aripiprazol beim Menschen antiobsessionierende und anorektische Wirkungen haben könnte.

Wood und Reavill (2007) haben in ihrer Übersicht über veröffentlichte und unveröffentlichte Daten vorgeschlagen, dass Aripiprazol in therapeutisch relevanten Dosen im Wesentlichen als selektiver partieller Agonist des D ₂ -Rezeptors wirken kann, ohne die Mehrheit der Serotoninrezeptoren signifikant zu beeinflussen. Eine bildgebende Studie mit Positronen-Emissions-Tomographie ergab, dass 10 bis 30 mg Aripiprazol/Tag zu einer 85 bis 95 %igen Besetzung des D ₂ -Rezeptors in verschiedenen Hirnarealen ( Putamen , Caudate , ventrales Striatum ) im Vergleich zu einer 54 bis 60 %igen Besetzung des 5-HT . führten _2A- Rezeptor und nur 16% Belegung des 5-HT _1A- Rezeptors. Es wurde jedoch vermutet, dass die geringe Besetzung des 5-HT _1A -Rezeptors durch Aripiprazol eine falsche Messung gewesen sein könnte.

Aripiprazol wirkt, indem es die Überaktivität der Neurotransmission auf den dopaminergen mesolimbischen Signalweg moduliert , von dem angenommen wird, dass er eine Ursache für positive Schizophrenie-Symptome ist. Aufgrund seiner agonistischen Aktivität auf D ₂ -Rezeptoren kann Aripiprazol auch die dopaminerge Aktivität in den mesokortikalen Bahnen auf optimale Werte erhöhen, wo sie reduziert wird.

Pharmakokinetik

Aripiprazol weist eine lineare Kinetik auf und hat eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 75 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden in etwa 14 Tagen erreicht. C _max (maximale Plasmakonzentration) wird 3–5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit der oralen Tabletten beträgt etwa 90 % und das Arzneimittel unterliegt einer umfangreichen hepatischen Metabolisierung (Dehydrierung, Hydroxylierung und N- Dealkylierung), hauptsächlich durch die Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 . Sein einziger bekannter aktiver Metabolit ist Dehydro-Aripiprazol, das sich typischerweise auf etwa 40 % der Aripiprazol-Konzentration anreichert. Die parenterale Droge wird nur in Spuren ausgeschieden, und ihre Metaboliten, aktiv oder nicht, werden über Kot und Urin ausgeschieden.

Chemie

Aripiprazol ist ein Phenylpiperazin und chemisch mit Nefazodon , Etoperidon und Trazodon verwandt . Es ist ungewöhnlich, dass es neun bekannte kristalline Polymorphe hat .

Geschichte

Abilify (Aripiprazol) 10 mg Tabletten ( TR )

Aripiprazol wurde entdeckt von Wissenschaftlern an der Otsuka Pharmaceutical und wurde OPC-14597 genannt. Es wurde erstmals 1995 veröffentlicht. Otsuka entwickelte das Medikament zunächst und ging 1999 eine Partnerschaft mit Bristol-Myers Squibb (BMS) ein, um die Entwicklung abzuschließen, Zulassungen zu erhalten und Aripiprazol zu vermarkten.

Es wurde im November 2002 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Schizophrenie und im Juni 2004 von der Europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen ; für akute manische und gemischte Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung am 1. Oktober 2004; als Zusatz bei schweren depressiven Störungen am 20. November 2007; und zur Behandlung von Reizbarkeit bei Kindern mit Autismus am 20. November 2009. Ebenso wurde es im Mai 2003 von der australischen TGA zur Behandlung von Schizophrenie zugelassen .

Aripiprazol wurde von der FDA zur Behandlung von akuten manischen und gemischten Episoden bei Menschen über zehn Jahren zugelassen.

Im Jahr 2006 forderte die FDA die Hersteller auf , dem Etikett eine Black-Box-Warnung hinzuzufügen , die davor warnt, dass ältere Menschen, denen das Medikament gegen demenzbedingte Psychosen verabreicht wurde, einem höheren Sterberisiko ausgesetzt waren.

Im Jahr 2007 wurde Aripiprazol von der FDA zur Behandlung von unipolarer Depression zugelassen, wenn es zusätzlich mit einem Antidepressivum angewendet wird. Im selben Jahr hat BMS einen Fall mit der US-Regierung beigelegt, in dem 515 Millionen US-Dollar gezahlt wurden; der Fall betraf mehrere Medikamente, der Schwerpunkt lag jedoch auf der Off-Label-Vermarktung von Aripiprazol durch BMS für Kinder und ältere Menschen mit Demenz.

Im Jahr 2011 unterzeichneten Otsuka und Lundbeck eine Zusammenarbeit zur Entwicklung einer Depotformulierung von Apripiprazol.

2013 erzielte Abilify einen Jahresumsatz von 7 Milliarden US-Dollar . Im Jahr 2013 gab BMS die Vermarktungsrechte an Otsuka zurück, stellte das Medikament jedoch weiterhin her. Ebenfalls 2013 erhielten Otsuka und Lundbeck die US-amerikanische und europäische Marktzulassung für eine injizierbare Depotformulierung von Aripiprazol.

Otsukas US-Patent für Aripiprazol lief am 20. Oktober 2014 aus, aber aufgrund einer pädiatrischen Verlängerung wurde ein Generikum erst am 20. April 2015 verfügbar. Barr Laboratories (jetzt Teva Pharmaceuticals ) leitete im März eine Patentanfechtung gemäß dem Hatch-Waxman-Gesetz ein 2007. Am 15. November 2010 wurde diese Anfechtung vom US-Bezirksgericht in New Jersey abgewiesen .

Otsukas europäisches Patent EP0367141, das am 26. Oktober 2009 ausgelaufen wäre, wurde durch ein ergänzendes Schutzzertifikat (SPC) bis zum 26. Oktober 2014 verlängert. Das britische Amt für geistiges Eigentum entschied am 4. März 2015, dass das SPC nicht um sechs Monate verlängert werden kann gemäß Verordnung (EG) Nr. 1901/2006. Auch wenn die Entscheidung erfolgreich angefochten wird, wird der Schutz in Europa nicht über den 26. April 2015 hinausgehen.

Von April 2013 bis März 2014 belief sich der Umsatz von Abilify auf fast 6,9 Milliarden US-Dollar.

Im April 2015 kündigte die FDA die ersten generischen Versionen an. Im Oktober 2015 wurde Aripiprazollauroxil , ein Prodrug von Aripiprazol, das alle vier bis sechs Wochen zur Behandlung von Schizophrenie intramuskulär injiziert wird , von der FDA zugelassen.

Im Jahr 2016 hat BMS Fälle mit 42 US-Bundesstaaten beigelegt, die BMS mit Off-Label-Marketing an ältere Menschen mit Demenz beauftragt hatten; BMS hat sich bereit erklärt, 19,5 Millionen US-Dollar zu zahlen.

Im November 2017 hat die FDA Abilify MyCite zugelassen , eine digitale Pille, die einen Sensor enthält, der aufzeichnen soll, wenn der Verbraucher seine Medikamente einnimmt.

Gesellschaft und Kultur

Regulatorischer Status

Einstufung

Aripiprazol wurde als prototypisches Antipsychotikum der dritten Generation beschrieben, im Gegensatz zu (typischen) Antipsychotika der ersten Generation wie Haloperidol und (atypischen) Antipsychotika der zweiten Generation wie Clozapin . Es hat diese Klassifizierung aufgrund seines partiellen Agonismus von Dopaminrezeptoren erhalten und ist in dieser Hinsicht das erste seiner Art unter den Antipsychotika, die vor Aripiprazol nur als Dopaminrezeptorantagonisten wirkten. Die Einführung von Aripiprazol hat zu einem Paradigmenwechsel von einem auf Dopamin-Antagonisten basierenden Ansatz zu einem auf Dopamin-Agonisten basierenden Ansatz für die Entwicklung von Antipsychotika geführt.

Forschung

Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung

Aripiprazol wurde zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickelt, die Entwicklung für diese Indikation wurde jedoch eingestellt. Ein Meta-Review aus dem Jahr 2017 fand nur vorläufige Evidenz (Studien mit kleinen Fallzahlen und methodischen Problemen) für Aripiprazol in der Behandlung von ADHS. Eine systematische Überprüfung von Aripiprazol bei ADHS aus dem Jahr 2013 berichtete ebenfalls, dass es keine ausreichenden Beweise für die Wirksamkeit gibt, um Aripiprazol als Behandlung für die Erkrankung zu unterstützen. Obwohl alle 6 nicht kontrollierten offenen Studien in der Übersicht über eine Wirksamkeit berichteten, fanden zwei kleine randomisierte kontrollierte Studien , dass Aripiprazol die ADHS-Symptome nicht signifikant verringerte. Bei Aripiprazol wurde eine hohe Rate an Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme , Sedierung und Kopfschmerzen festgestellt. Die meiste Forschung zu Aripiprazol bei ADHS findet bei Kindern und Jugendlichen statt. Der Nachweis auf Aripiprazol speziell für ADHS im Erwachsenenalter erscheint auf einen einzigen beschränkt seinen Fallbericht .

Drogenabhängigkeit

Aripiprazol wurde zur Behandlung von Amphetaminabhängigkeit und anderen Substanzgebrauchsstörungen untersucht , aber es sind weitere Forschungen erforderlich, um Aripiprazol für diese potenziellen Anwendungen zu unterstützen. Die verfügbaren Beweise für Aripiprazol für Amphetaminabhängigkeit sind gemischt. Einige Studien haben von einer Abschwächung der Wirkung von Amphetaminen durch Aripiprazol berichtet, während andere Studien sowohl von einer Verstärkung der Wirkung von Amphetaminen als auch von einem erhöhten Konsum von Amphetaminen durch Aripiprazol berichtet haben. Als solches kann Aripiprazol für die Behandlung der Amphetaminabhängigkeit nicht nur unwirksam, sondern potenziell schädlich sein, und es ist Vorsicht geboten, wenn es für solche Zwecke verwendet wird.

Andere Verwendungen

Aripiprazol wird zur Behandlung von Agitiertheit und tiefgreifenden kindlichen Entwicklungsstörungen entwickelt . Ab Mai 2021 befindet es sich für diese Indikationen in der klinischen Phase-3- Studie .

Verweise

Weiterlesen

• Dekan L (2016). "Aripiprazol-Therapie und CYP2D6-Genotyp" . In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS et al. (Hrsg.). Zusammenfassungen der medizinischen Genetik . Nationales Zentrum für Biotechnologie-Information (NCBI). PMID  28520375 . Bücherregal-ID: NBK385288.

Externe Links

• "Aripiprazol" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Wirkungsmechanismus von Aripiprazol" . Institut für Psychopharmakologie .