Arsenvergiftung - Arsenic poisoning

Arsenvergiftung
Spezialität Toxikologie
Symptome Akut : Erbrechen , Bauchschmerzen , wässriger Durchfall
Chronisch : verdickte Haut, dunklere Haut, Krebs
Ursachen Arsen
Diagnosemethode Urin-, Blut- oder Haartests
Verhütung Trinkwasser ohne Arsen
Behandlung Dimercaptobernsteinsäure , Dimercaptopropansulfonat
Frequenz >200 Millionen

Eine Arsenvergiftung ist eine Erkrankung, die aufgrund eines erhöhten Arsenspiegels im Körper auftritt . Wenn Arsenvergiftung einen kurzen Zeitraum erfolgt über können Symptome sind Erbrechen , Bauchschmerzen , Enzephalopathie , und tränende Durchfall , die enthält Blut . Eine langfristige Exposition kann zu einer Verdickung der Haut, dunklerer Haut , Bauchschmerzen, Durchfall, Herzerkrankungen , Taubheit und Krebs führen .

Der häufigste Grund für eine Langzeitexposition ist verunreinigtes Trinkwasser . Grundwasser wird meistens auf natürliche Weise kontaminiert; Kontaminationen können jedoch auch durch Bergbau oder Landwirtschaft erfolgen. Es kann auch im Boden und in der Luft gefunden werden. Empfohlene Konzentrationen im Wasser sind weniger als 10–50 µg/L (10–50 Teile pro Milliarde ). Andere Expositionswege sind Giftmülldeponien und traditionelle Arzneimittel . Die meisten Vergiftungsfälle sind zufällig. Arsen wirkt, indem es die Funktion von etwa 200 Enzymen verändert . Die Diagnose erfolgt durch Testen von Urin, Blut oder Haaren.

Vorbeugung erfolgt durch die Verwendung von Wasser, das keinen hohen Arsengehalt enthält. Dies kann durch den Einsatz spezieller Filter oder die Verwendung von Regenwasser erreicht werden . Es gibt keine guten Beweise für spezifische Behandlungen bei Langzeitvergiftungen. Bei akuten Vergiftungen ist die Behandlung von Dehydration wichtig. Dimercaptobernsteinsäure (DMSA) oder Dimercaptopropansulfonat (DMPS) können verwendet werden, während Dimercaprol (BAL) nicht empfohlen wird. Hämodialyse kann ebenfalls verwendet werden.

Über das Trinkwasser sind weltweit mehr als 200 Millionen Menschen höheren Arsenkonzentrationen als unbedenklich ausgesetzt. Die am stärksten betroffenen Gebiete sind Bangladesch und Westbengalen . Auch Menschen mit geringem Einkommen und Minderheiten sind häufiger betroffen. Akute Vergiftungen sind selten. Die Giftigkeit von Arsen wurde bereits 1500 v. Chr. im Papyrus von Ebers beschrieben .

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer Arsenvergiftung beginnen mit Kopfschmerzen , Verwirrtheit , starkem Durchfall und Benommenheit . Wenn sich die Vergiftung entwickelt, können Krämpfe und Veränderungen der Fingernagelpigmentierung auftreten, die als Leukonychia striata (Mees-Linien oder Aldrich-Mees-Linien) bezeichnet werden. Wenn die Vergiftung akut wird, können die Symptome Durchfall, gehören Erbrechen , Erbrechen Blut , Blut im Urin , Krämpfe Muskeln, Haarausfall , Magenschmerzen , und Krämpfe . Die Organe des Körpers, die normalerweise von einer Arsenvergiftung betroffen sind, sind Lunge, Haut, Nieren und Leber. Das Endergebnis einer Arsenvergiftung ist Koma und Tod.

Arsen steht im Zusammenhang mit Herzerkrankungen (durch Bluthochdruck bedingte Herz - Kreislauf-Erkrankungen ), Krebs , Schlaganfall ( zerebrovaskuläre Erkrankungen ), chronischen Erkrankungen der unteren Atemwege und Diabetes . Hautauswirkungen können langfristig Hautkrebs einschließen , aber oft liegen vor Hautkrebs verschiedene Hautläsionen vor. Andere Wirkungen können eine Verdunkelung der Haut und eine Verdickung der Haut umfassen .

Chronische Arsen-Exposition steht im Zusammenhang mit Vitamin-A-Mangel , der mit Herzerkrankungen und Nachtblindheit zusammenhängt . Die akute minimale tödliche Arsendosis bei Erwachsenen wird auf 70 bis 200 mg oder 1 mg/kg/Tag geschätzt.

Krebs

Arsen erhöht das Krebsrisiko. Die Exposition steht unter anderem im Zusammenhang mit Haut-, Lungen-, Leber- und Nierenkrebs.

Seine komutagenen Wirkungen können durch eine Störung der Basen- und Nukleotidexzisionsreparatur, eventuell durch Interaktion mit Zinkfingerstrukturen, erklärt werden. Dimethylarsinsäure, DMA(V), verursachte DNA-Einzelstrangbrüche aufgrund der Hemmung von Reparaturenzymen in Konzentrationen von 5 bis 100 mM in menschlichen Epithelzellen vom Typ II .

Es wurde auch gezeigt, dass MMA(III) und DMA(III) direkt genotoxisch sind, indem sie Spaltungen in supercoiled ΦX174 DNA bewirken. Eine erhöhte Arsenexposition ist mit einer erhöhten Häufigkeit von Chromosomenaberrationen, Mikronuklei und Schwesterchromatidaustausch verbunden. Eine Erklärung für Chromosomenaberrationen ist die Empfindlichkeit des Proteins Tubulin und der mitotischen Spindel gegenüber Arsen. Histologische Beobachtungen bestätigen die Auswirkungen auf die zelluläre Integrität, Form und Fortbewegung.

DMA(III) ist in der Lage, durch Reaktion mit molekularem Sauerstoff reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zu bilden. Resultierende Metaboliten sind das Dimethylarsen-Radikal und das Dimethylarsen-Peroxyl-Radikal. Es wurde gezeigt, dass sowohl DMA(III) als auch DMA(V) Eisen aus der Pferdemilz sowie aus menschlichem Leberferritin freisetzen, wenn gleichzeitig Ascorbinsäure verabreicht wird. Somit kann die Bildung von ROS gefördert werden. Darüber hinaus könnte Arsen oxidativen Stress verursachen, indem es die Antioxidantien der Zelle abbaut, insbesondere die, die Thiolgruppen enthalten. Die Akkumulation von ROS wie den oben zitierten und von Hydroxylradikalen, Superoxidradikalen und Wasserstoffperoxiden verursacht eine abweichende Genexpression bei niedrigen Konzentrationen und Läsionen von Lipiden, Proteinen und DNA in höheren Konzentrationen, die schließlich zum Zelltod führen. In einem Ratten-Tiermodell wurden die Urinspiegel von 8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin (als Biomarker für ROS-DNA-Schäden) nach Behandlung mit DMA(V) gemessen. Im Vergleich zu Kontrollniveaus stellten sie sich als deutlich erhöht heraus. Diese Theorie wird weiter gestützt durch eine Querschnittsstudie, die bei As-exponierten Personen erhöhte mittlere Serumlipidperoxide (LPO) fand, die mit den Blutspiegeln von anorganischem Arsen und methylierten Metaboliten korrelierten und umgekehrt mit den Spiegeln von Nichtprotein-Sulfhydryl (NPSH) im Vollblut korrelierten . Eine andere Studie fand eine Assoziation der As-Spiegel im Vollblut mit dem Spiegel an reaktiven Oxidantien im Plasma und eine umgekehrte Beziehung zu den Plasma-Antioxidantien. Ein Ergebnis der letztgenannten Studie deutet darauf hin, dass die Methylierung tatsächlich ein Entgiftungsweg in Bezug auf oxidativen Stress sein könnte: Die Ergebnisse zeigten, dass je niedriger die As-Methylierungskapazität war, desto geringer war die antioxidative Kapazität im Plasma. Wie von Kitchin (2001) überprüft, liefert die Theorie des oxidativen Stresses eine Erklärung für die bevorzugten Tumorlokalisationen im Zusammenhang mit einer Arsen-Exposition. Angesichts der Tatsache, dass in der Lunge ein hoher Sauerstoffpartialdruck vorliegt und DMA(III) gasförmig über die Lunge ausgeschieden wird, scheint dies ein plausibler Mechanismus für eine besondere Anfälligkeit zu sein. Für die anderen Tumorlokalisationen ist die Tatsache verantwortlich, dass DMA durch Methylierung in der Leber produziert, über die Nieren ausgeschieden und später in der Blase gespeichert wird.

Bezüglich der DNA-Methylierung legen einige Studien eine Wechselwirkung von As mit Methyltransferasen nahe, die zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen durch Hypermethylierung führt; andere geben an, dass eine Hypomethylierung aufgrund eines Mangels an SAM auftreten könnte, was zu einer abweichenden Genaktivierung führt. Ein Experiment von Zhong et al. (2001) mit Arsenit-exponierten menschlichen Lungen-A549-, Nieren-UOK123-, UOK109- und UOK121-Zellen isolierten acht verschiedene DNA-Fragmente durch methylierungssensitive, willkürlich geprimte PCR. Es stellte sich heraus, dass sechs der Fragmente hyper- und zwei hypomethyliert waren. Es wurden höhere Konzentrationen an DNA-Methyltransferase-mRNA und Enzymaktivität gefunden.

Kitchin (2001) schlug ein Modell für veränderte Wachstumsfaktoren vor, die zur Zellproliferation und damit zur Karzinogenese führen . Aus Beobachtungen ist bekannt, dass eine chronische niedrig dosierte Arsenvergiftung zu einer erhöhten Toleranz gegenüber seiner akuten Toxizität führen kann. MRP1-überexprimierende Lungentumor-GLC4/Sb30-Zellen akkumulieren schlecht Arsenit und Arsenat. Dies wird durch den MRP-1-abhängigen Efflux vermittelt. Der Efflux erfordert GSH, aber keine As-GSH-Komplexbildung.

Obwohl viele Mechanismen vorgeschlagen wurden, kann kein definitives Modell für die Mechanismen der chronischen Arsenvergiftung angegeben werden. Die vorherrschenden Toxizitäts- und Karzinogenitätsereignisse können sehr gewebespezifisch sein. Derzeitiger Konsens über die Art der Karzinogenese ist, dass sie hauptsächlich als Tumorpromotor wirkt. Seine Co-Karzinogenität wurde in mehreren Modellen nachgewiesen. Allerdings ist die Erkenntnis mehrerer Studien, dass chronisch arsenexponierte Andenpopulationen (wie am stärksten UV-Licht ausgesetzt) ​​bei chronischer Arsenexposition keinen Hautkrebs entwickeln, rätselhaft.

Ursachen

Organisches Arsen ist weniger schädlich als anorganisches Arsen. Meeresfrüchte sind eine häufige Quelle für das weniger giftige organische Arsen in Form von Arsenobetain. Bei dem im Jahr 2012 von Consumer Reports in Fruchtsäften und Reis gemeldeten Arsen handelte es sich hauptsächlich um anorganisches Arsen. Wegen seiner hohen Toxizität wird Arsen in der westlichen Welt selten verwendet, obwohl es in Asien immer noch ein beliebtes Pestizid ist. Arsen kommt beruflich hauptsächlich bei der Verhüttung von Zink- und Kupfererzen vor.

Wasser trinken

Arsen kommt natürlicherweise im Grundwasser vor und stellt bei hohen Mengen ernsthafte Gesundheitsgefahren dar. Chronische Arsenvergiftung entsteht durch das Trinken von kontaminiertem Brunnenwasser über einen längeren Zeitraum. Viele Grundwasserleiter enthalten eine hohe Konzentration an Arsensalzen. Die Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für die Trinkwasserqualität legten 1993 einen vorläufigen Richtwert von 0,01 mg/L (10 Teile pro Milliarde) für maximale Arsengehalte im Trinkwasser fest. Diese Empfehlung wurde auf der Grundlage der Nachweisgrenze für die Testgeräte der meisten Laboratorien zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der WHO-Richtlinien zur Wasserqualität erstellt. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass der Konsum von Wasser mit Konzentrationen von nur 0,00017 mg/l (0,17 Teile pro Milliarde) über lange Zeiträume zu Arsenikose führen kann.

In einer Studie aus dem Jahr 1988 in China quantifizierte die US-Schutzbehörde die lebenslange Exposition von Arsen im Trinkwasser bei Konzentrationen von 0,0017 mg/L (1,7 ppb), 0,00017 mg/L und 0,00017 mg/L sind mit einem lebenslangen Hautkrebsrisiko verbunden 1 von 10.000, 1 von 100.000 und 1 von 1.000.000. Die WHO behauptet, dass ein Wassergehalt von 0,01 mg/l (10 ppb) ein Risiko von 6 zu 10.000 für ein lebenslanges Hautkrebsrisiko darstellt und behauptet, dass dieses Risikoniveau akzeptabel ist.

Einer der schlimmsten Vorfälle einer Arsenvergiftung durch Brunnenwasser ereignete sich in Bangladesch, das von der Weltgesundheitsorganisation als „größte Massenvergiftung einer Bevölkerung in der Geschichte“ als großes Gesundheitsproblem anerkannt wurde. Die Kontamination der Flussebenen Ganga-Brahmaputra in Indien und der Flussebenen Padma-Meghna in Bangladesch zeigte negative Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit.

Bergbautechniken wie das Hydrofracking können aufgrund des verbesserten Methantransports und der daraus resultierenden Änderungen der Redoxbedingungen Arsen im Grundwasser und in Grundwasserleitern mobilisieren und Flüssigkeit mit zusätzlichem Arsen injizieren.

Grundwasser

Hauptartikel: Arsenbelastung des Grundwassers

In den USA, die US Geological Survey schätzt , dass die mittlere Grundwasserkonzentration 1 & mgr; g / l oder weniger, obwohl einige Grundwasser Grundwasser , vor allem in den westlichen Vereinigten Staaten, können viel höhere Niveaus enthalten. Zum Beispiel lagen die Medianwerte in Nevada bei etwa 8 µg/L, aber in den Vereinigten Staaten wurden im Trinkwasser Werte von natürlich vorkommendem Arsen bis zu 1000 µg/L gemessen.

Geothermisch aktive Zonen treten an Hotspots auf, an denen vom Mantel abgeleitete Plumes aufsteigen, wie in Hawaii und im Yellowstone-Nationalpark, USA. Arsen ist ein inkompatibles Element (passt nicht leicht in die Gitter der üblichen gesteinsbildenden Mineralien). Die Arsenkonzentrationen sind vor allem in geothermischen Gewässern hoch, die kontinentales Gestein auslaugen. Es wurde gezeigt, dass Arsen in heißen geothermischen Flüssigkeiten hauptsächlich aus dem Auswaschen von Wirtsgesteinen im Yellowstone-Nationalpark in Wyoming, USA, und nicht aus Magmen stammt .

Im Westen der USA gibt es im und in der Nähe des Yellowstone-Nationalparks und in anderen westlichen mineralisierten Gebieten As (Arsen)-Einträge in Grund- und Oberflächenwasser aus geothermischen Flüssigkeiten. Grundwasser, das mit Vulkanen in Kalifornien in Verbindung steht, enthält As in Konzentrationen von bis zu 48.000 μg/L, wobei As-haltige Sulfidminerale die Hauptquelle sind. Geothermische Wässer auf Dominica auf den Kleinen Antillen enthalten ebenfalls Konzentrationen von As >50 µg/L.

Da Arsen ein inkompatibles Element ist, sammelt es sich im Allgemeinen in differenzierten Magmen und in anderen westlichen mineralisierten Gebieten an. Es wurde angenommen, dass die Verwitterung von Pegmatit-Adern in Connecticut, USA, As zum Grundwasser beiträgt.

In Pennsylvania lagen die As-Konzentrationen im Wasser, das aus stillgelegten Anthrazitminen abgelassen wurde, von < 0,03 bis 15 μg/l und aus stillgelegten bituminösen Minen von 0,10 bis 64 μg/l, wobei 10 % der Proben den MLC der United States Environmental Protection Agency von 10 . überstiegen μg/l.

In Wisconsin betrug die Wasserkonzentration in Sandstein- und Dolomitgrundwasserleitern bis zu 100 μg/l. Die Oxidation von Pyrit in diesen Formationen war die wahrscheinliche Quelle für das As.

Im Piedmont von Pennsylvania und New Jersey enthält das Grundwasser in den Grundwasserleitern des Mesozoikums erhöhte As-Werte – einheimisches Brunnenwasser aus Pennsylvania enthielt bis zu 65 µg/L, während in New Jersey die höchste gemessene Konzentration kürzlich bei 215 µg/L lag.

Essen

In den Vereinigten Staaten haben Schoof et al. schätzte eine durchschnittliche Aufnahme von Erwachsenen auf 3,2 µg/Tag mit einer Spanne von 1–20 µg/Tag. Die Schätzungen für Kinder waren ähnlich. Lebensmittel enthalten auch viele organische Arsenverbindungen. Zu den wichtigsten organischen Arsenverbindungen, die routinemäßig in Lebensmitteln (je nach Lebensmitteltyp) gefunden werden können, gehören Monomethylarsonsäure (MMAsV), Dimethylarsinsäure (DMAsV), Arsenobetain, Arsenocholin, Arsenozucker und Arsenolipide. DMAsV oder MMAsV kann in verschiedenen Arten von Flossenfischen, Krabben und Weichtieren gefunden werden, jedoch oft in sehr geringen Mengen.

Arsenobetain ist die Hauptform von Arsen in Meerestieren und gilt nach allen Angaben als eine Verbindung, die unter den Bedingungen des menschlichen Verzehrs nicht toxisch ist. Arsenocholin, das hauptsächlich in Garnelen vorkommt, ist Arsenobetain chemisch ähnlich und gilt als „im Wesentlichen ungiftig“. Obwohl Arsenobetain wenig untersucht wurde, deuten die verfügbaren Informationen darauf hin, dass es nicht mutagen, immuntoxisch oder embryotoxisch ist.

Vor kurzem wurden Arsenozucker und Arsenolipide identifiziert. Die Exposition gegenüber diesen Verbindungen und die toxikologischen Auswirkungen werden derzeit untersucht. Arsenozucker werden hauptsächlich in Algen nachgewiesen, aber in geringerem Maße auch in Meeresmollusken. Studien zur Arsenozucker-Toxizität beschränkten sich jedoch weitgehend auf In-vitro-Studien, die zeigen, dass Arsenozucker deutlich weniger toxisch sind als anorganische Arsen- und trivalente methylierte Arsen-Metaboliten.

Es wurde festgestellt, dass Reis besonders anfällig für die Ansammlung von Arsen aus dem Boden ist. In den Vereinigten Staaten angebauter Reis hat laut einer Studie durchschnittlich 260  ppb Arsen; aber die Arsenaufnahme in den USA bleibt weit unter den von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen Grenzwerten. China hat einen Standard für Arsengrenzwerte in Lebensmitteln (150 ppb) festgelegt, da die Gehalte in Reis die in Wasser übersteigen.

Arsen ist ein allgegenwärtiges Element im amerikanischen Trinkwasser. In den Vereinigten Staaten wurden bei kommerziell gehaltenen Hühnern Arsenkonzentrationen festgestellt, die über den natürlichen Werten liegen, aber immer noch weit unter den in den Sicherheitsstandards des Bundes festgelegten Gefahrenniveaus liegen. Die Quelle des Arsens scheinen die Futtermittelzusatzstoffe Roxarson und Nitarson zu sein , die verwendet werden, um die parasitäre Infektionskokzidiose zu bekämpfen sowie das Gewicht und die Hautfärbung des Geflügels zu erhöhen.

Berichten zufolge wurden 2015 in 83 kalifornischen Weinen hohe Gehalte an anorganischem Arsen gefunden.

Boden

Die Exposition gegenüber Arsen im Boden kann auf mehreren Wegen erfolgen. Verglichen mit der Aufnahme von natürlich vorkommendem Arsen aus dem Wasser und der Nahrung macht Bodenarsen nur einen geringen Anteil der Aufnahme aus.

Luft

Die Europäische Kommission (2000) berichtet , dass Werte von Arsen in der Luft Bereich 0-1 ng / m 3 in abgelegenen Gebieten, 0,2-1,5 ng / m 3 in der ländlichen Gebieten, 0.5-3 ng / m 3 in städtischen Gebieten und bis zu ca. 50 ng/m 3 in der Nähe von Industriestandorten. Basierend auf diesen Daten schätzt die Europäische Kommission (2000), dass die Luft in Bezug auf Nahrung, Zigarettenrauchen, Wasser und Boden weniger als 1 % der gesamten Arsenexposition ausmacht.

Pestizide

Der Einsatz von Bleiarsenat-Pestiziden wird seit über 50 Jahren effektiv eliminiert. Aufgrund der Umweltbeständigkeit des Pestizids wird jedoch geschätzt, dass immer noch Millionen Hektar Land mit Bleiarsenatrückständen kontaminiert sind. Dies stellt in einigen Gebieten der Vereinigten Staaten (z. B. New Jersey, Washington und Wisconsin) ein potenziell erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit dar, wo große Landflächen, die früher als Obstplantagen genutzt wurden, in Wohnsiedlungen umgewandelt wurden.

Einige moderne Anwendungen von Pestiziden auf Arsenbasis existieren noch. Chromiertes Kupferarsenat (CCA) ist in den USA seit den 1940er Jahren als Holzschutzmittel zum Schutz des Holzes vor Insekten und mikrobiellen Erregern zugelassen. Im Jahr 2003 haben CCA-Hersteller einen freiwilligen Rückruf von CCA-behandeltem Holz für Wohnzwecke eingeleitet. Der Abschlussbericht der EPA 2008 stellte fest, dass CCA immer noch für den Einsatz in Nichtwohnanwendungen zugelassen ist, wie beispielsweise in Schiffsanlagen (Pfähle und Bauwerke), Strommasten und Sandstraßenbauwerken.

Kupferschmelzen

Expositionsstudien in der Kupferschmelzindustrie sind viel umfangreicher und haben festgestellt , definitive Verbindungen zwischen Arsen, ein Nebenprodukt der Kupferschmelze und Lungenkrebs durch Inhalation. Auch dermale und neurologische Effekte waren in einigen dieser Studien verstärkt. Obwohl im Laufe der Zeit die Arbeitsplatzkontrollen strenger wurden und die Arbeiter geringeren Arsenkonzentrationen ausgesetzt waren, lagen die in diesen Studien gemessenen Arsenexpositionen zwischen etwa 0,05 und 0,3 mg/m 3 und sind signifikant höher als die luftgetragenen Umweltexpositionen gegenüber Arsen (die im Bereich von von 0 bis 0,000003 mg/m 3 ).

Pathophysiologie

Arsen stört die zelluläre Langlebigkeit durch allosterische Hemmung eines essentiellen metabolischen Enzyms Pyruvat-Dehydrogenase (PDH)-Komplex, der die Oxidation von Pyruvat zu Acetyl-CoA durch NAD + katalysiert . Wenn das Enzym gehemmt wird, wird das Energiesystem der Zelle gestört, was zu einer zellulären Apoptose führt . Biochemisch verhindert Arsen die Verwendung von Thiamin, was zu einem klinischen Bild führt, das einem Thiaminmangel ähnelt . Vergiftungen mit Arsen können den Laktatspiegel erhöhen und zu einer Laktatazidose führen . Niedrige Kaliumspiegel in den Zellen erhöhen das Risiko, ein lebensbedrohliches Herzrhythmusproblem durch Arsentrioxid zu bekommen. Arsen in Zellen stimuliert deutlich die Produktion von Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ). Bei der Reaktion des H 2 O 2 mit bestimmten Metallen wie Eisen oder Mangan entsteht ein hochreaktives Hydroxylradikal . Anorganisches Arsentrioxid im Grundwasser wirkt sich insbesondere auf spannungsgesteuerte Kaliumkanäle aus und stört die zelluläre elektrolytische Funktion, was zu neurologischen Störungen, kardiovaskulären Episoden wie verlängertem QT-Intervall, Neutropenie , Bluthochdruck , Dysfunktion des zentralen Nervensystems, Anämie und Tod führt.

Arsen-Exposition spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der vaskulären endothelialen Dysfunktion, da sie die endotheliale Stickoxid-Synthase inaktiviert, was zu einer Verringerung der Bildung und Bioverfügbarkeit von Stickoxid führt. Darüber hinaus induziert die chronische Arsen-Exposition einen hohen oxidativen Stress, der die Struktur und Funktion des Herz-Kreislauf-Systems beeinträchtigen kann. Außerdem wurde festgestellt, dass die Arsen-Exposition Atherosklerose induziert, indem sie die Thrombozytenaggregation erhöht und die Fibrinolyse reduziert . Darüber hinaus kann eine Arsen-Exposition Arrhythmien verursachen, indem das QT-Intervall verlängert und die zelluläre Kalziumüberladung beschleunigt wird. Die chronische Arsen-Exposition reguliert die Expression von Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1, vaskulärem Zelladhäsionsmolekül und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor, um eine kardiovaskuläre Pathogenese zu induzieren.

—  Pitchai Balakumar und Jagdeep Kaur, "Arsenic Exposure and Cardiovascular Disorders: An Overview", Cardiovascular Toxicology , Dezember 2009

Gewebekulturstudien haben gezeigt, dass Arsenverbindungen sowohl IKr- als auch Iks-Kanäle blockieren und gleichzeitig IK-ATP-Kanäle aktivieren. Arsenverbindungen stören auch die ATP- Produktion durch mehrere Mechanismen. Auf der Ebene des Zitronensäurezyklus hemmt Arsen die Pyruvatdehydrogenase und durch Konkurrenz mit Phosphat entkoppelt es die oxidative Phosphorylierung , wodurch die energiegebundene Reduktion von NAD+ , die mitochondriale Atmung und die ATP-Synthese gehemmt werden . Auch die Produktion von Wasserstoffperoxid wird erhöht, was zu reaktiven Sauerstoffspezies und oxidativem Stress führen kann. Diese metabolischen Störungen führen zum Tod von Multi-System - Organversagen , wahrscheinlich von nekrotischen Zelltod, nicht Apoptose . Eine Obduktion zeigt eine ziegelrot gefärbte Schleimhaut aufgrund einer starken Blutung . Arsen verursacht zwar Toxizität, kann aber auch eine schützende Rolle spielen.

Mechanismus

Arsenit hemmt neben der Bildung von Acetyl-CoA auch das Enzym Bernsteindehydrogenase. Arsenat kann in vielen Reaktionen Phosphat ersetzen. Es ist in der Lage, in vitro Glc-6-Arsenat zu bilden; daher wurde argumentiert, dass Hexokinase gehemmt werden könnte. (Letztendlich kann dies ein Mechanismus sein, der bei chronischer Arsenvergiftung zu Muskelschwäche führt.) Bei der Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase- Reaktion greift Arsenat den enzymgebundenen Thioester an. Das gebildete 1-Arseno-3-phosphoglycerat ist instabil und hydrolysiert spontan. Somit wird die ATP-Bildung bei der Glykolyse gehemmt, während die Phosphoglyceratkinase-Reaktion umgangen wird. (Außerdem könnte die Bildung von 2,3-Bisphosphoglycerat in Erythrozyten beeinträchtigt sein, gefolgt von einer höheren Sauerstoffaffinität des Hämoglobins und anschließend einer verstärkten Zyanose.) Wie Gresser (1981) gezeigt hat, synthetisieren subbochondriale Partikel Adenosin-5'-diphosphat-arsenat aus ADP und Arsenat in Gegenwart von Succinat. So führt Arsenat über verschiedene Mechanismen zu einer Beeinträchtigung der Zellatmung und in weiterer Folge zu einer verminderten ATP-Bildung. Dies steht im Einklang mit der beobachteten ATP-Verarmung exponierter Zellen und histopathologischen Befunden von Mitochondrien- und Zellschwellung, Glykogenverarmung in Leberzellen und Fettveränderungen in Leber, Herz und Niere.

Experimente zeigten eine verstärkte arterielle Thrombose in einem Rattentiermodell, erhöhte Serotoninspiegel, Thromboxan A[2] und Adhäsionsproteine ​​in Blutplättchen, während menschliche Blutplättchen ähnliche Reaktionen zeigten. Die Wirkung auf das vaskuläre Endothel kann schließlich durch die Arsen-induzierte Bildung von Stickoxid vermittelt werden. Es wurde gezeigt, dass +3 As-Konzentrationen, die wesentlich niedriger sind als Konzentrationen, die für die Hemmung der lysosomalen Protease Cathepsin L in der B-Zelllinie TA3 erforderlich sind, ausreichend waren, um die Apoptose in derselben B-Zelllinie auszulösen, während letztere ein Mechanismus sein könnte, der immunsuppressive Wirkungen vermittelt.

Kinetik

Die beiden Formen von anorganischem Arsen, reduziertes (dreiwertiges As(III)) und oxidiertes (fünfwertiges As(V)), können absorbiert und in Geweben und Körperflüssigkeiten angereichert werden. In der Leber beinhaltet der Arsenstoffwechsel eine enzymatische und nicht-enzymatische Methylierung; der am häufigsten im Urin von Säugetieren ausgeschiedene Metabolit (≥ 90 %) ist Dimethylarsinsäure oder Kakodylsäure, DMA(V). Dimethylarsensäure ist auch als Agent Blue bekannt und wurde im amerikanischen Vietnamkrieg als Herbizid eingesetzt .

Beim Menschen wird anorganisches Arsen nichtenzymatisch von Pentoxid zu Trioxid mit Glutathion (GSH) oder enzymvermittelt reduziert. Die Reduktion von Arsenpentoxid zu Arsentrioxid erhöht seine Toxizität und Bioverfügbarkeit. Die Methylierung erfolgt durch Methyltransferase-Enzyme. Als Methyldonor kann S-Adenosylmethionin (SAM) dienen. Es werden verschiedene Wege verwendet, wobei der Hauptweg von der aktuellen Umgebung der Zelle abhängt. Die resultierenden Metaboliten sind Monomethylarsonsäure, MMA(III) und Dimethylarsinous Säure, DMA(III).

Die Methylierung wurde als Entgiftungsprozess angesehen, aber die Reduktion von +5 As auf +3 As kann stattdessen als Bioaktivierung betrachtet werden. Ein weiterer Vorschlag ist, dass die Methylierung eine Entgiftung sein könnte, wenn "As[III]-Zwischenprodukte sich nicht anreichern dürfen", weil die fünfwertigen Organoarsene eine geringere Affinität zu Thiolgruppen aufweisen als anorganische fünfwertige Arsene. Gebel (2002) stellte fest, dass Methylierung eine Entgiftung durch beschleunigte Ausscheidung ist. Im Hinblick auf die Karzinogenität wurde vorgeschlagen, Methylierung als Vergiftung zu betrachten.

Arsen, insbesondere +3 As, bindet an einzelne, jedoch mit höherer Affinität an vicinale Sulfhydrylgruppen , reagiert somit mit einer Vielzahl von Proteinen und hemmt deren Aktivität. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Bindung von Arsenit an nicht essentiellen Stellen zur Entgiftung beitragen könnte. Arsenit hemmt Mitglieder der Disulfid-Oxidoreduktase-Familie wie Glutathion-Reduktase und Thioredoxin-Reduktase.

Das verbleibende ungebundene Arsen (≤ 10 %) reichert sich in den Zellen an, was im Laufe der Zeit zu Haut-, Blasen-, Nieren-, Leber-, Lungen- und Prostatakrebs führen kann. Andere Formen von Arsen-Toxizität beim Menschen wurden in Blut, Knochenmark, Herz, Zentralnervensystem, Magen-Darm-, Gonaden-, Nieren-, Leber-, Pankreas- und Hautgewebe beobachtet.

Reaktion auf Hitzeschock

Ein weiterer Aspekt ist die Ähnlichkeit der Arsenwirkung mit der Hitzeschockreaktion. Kurzfristige Arsen-Exposition hat Auswirkungen auf die Signaltransduktion induzierende Hitzeschockproteine ​​mit Massen von 27, 60, 70, 72, 90 und 110 kDa sowie Metallotionein, Ubiquitin, Mitogen-aktivierte [MAP]-Kinasen, extrazelluläre regulierte Kinase [ERK ], c-jun-terminale Kinasen [JNK] und p38. Über JNK und p38 aktiviert es c-fos, c-jun und egr-1, die normalerweise durch Wachstumsfaktoren und Zytokine aktiviert werden. Die Wirkungen hängen stark vom Dosierungsregime ab und können auch umgekehrt sein.

Wie einige von Del Razo (2001) überprüfte Experimente zeigen, erhöhen ROS, die durch geringe Mengen an anorganischem Arsen induziert werden, die Transkription und die Aktivität des Aktivatorproteins 1 (AP-1) und des Kernfaktors-κB ( NF-κB ) (vielleicht verstärkt durch erhöhte MAPK-Spiegel), was zu einer c-fos/c-jun-Aktivierung, einer Übersekretion von entzündungsfördernden und wachstumsfördernden Zytokinen führt, die die Zellproliferation stimulieren. Germolecet al. (1996) fanden eine erhöhte Zytokinexpression und Zellproliferation in Hautbiopsien von Personen, die chronisch arsenverseuchtem Trinkwasser ausgesetzt waren.

Erhöhte AP-1 und NF-κB führen offensichtlich auch zu einer Hochregulierung des mdm2-Proteins, was die p53-Proteinspiegel senkt. Unter Berücksichtigung der Funktion von p53 könnte ein Fehlen von p53 zu einer schnelleren Akkumulation von Mutationen führen, die zur Karzinogenese beitragen. Hohe Mengen an anorganischem Arsen hemmen jedoch die NF-&kgr;B-Aktivierung und die Zellproliferation. Ein Experiment von Hu et al. (2002) zeigten nach akuter (24 h) Exposition gegenüber +3 Natriumarsenit eine erhöhte Bindungsaktivität von AP-1 und NF-κB, wohingegen eine Langzeitexposition (10–12 Wochen) das gegenteilige Ergebnis lieferte. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ersteres als Abwehrreaktion interpretiert werden kann, während letzteres zur Karzinogenese führen könnte. Wie die widersprüchlichen Befunde und die damit verbundenen mechanistischen Hypothesen zeigen, gibt es einen noch nicht klar verstandenen Unterschied zwischen akuten und chronischen Wirkungen von Arsen auf die Signalübertragung.

Oxidativen Stress

Studien haben gezeigt, dass der durch Arsen erzeugte oxidative Stress die Signaltransduktionswege der nuklearen Transkriptionsfaktoren PPARs, AP-1 und NF-κB sowie der proinflammatorischen Zytokine IL-8 und TNF-α stören kann. Die Störung von Signaltransduktionswegen durch oxidativen Stress kann physiologische Prozesse beeinflussen, die mit Zellwachstum, metabolischem Syndrom X, Glukosehomöostase, Fettstoffwechsel, Fettleibigkeit, Insulinresistenz , Entzündung und Diabetes-2 verbunden sind. Jüngste wissenschaftliche Erkenntnisse haben die physiologische Rolle der PPARs bei der -Hydroxylierung von Fettsäuren und der Hemmung von proinflammatorischen Transkriptionsfaktoren (NF-κB und AP-1), proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, -6, -8, -12 und TNF-α), cell4-Adhäsionsmoleküle (ICAM-1 und VCAM-1), induzierbare Stickoxid-Synthase, proinflammatorisches Stickoxid (NO) und anti-apoptotische Faktoren.

Epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem chronischen Konsum von arsenverseuchtem Trinkwasser und der Inzidenz von Typ-2-Diabetes nahegelegt. Die menschliche Leber kann nach Exposition gegenüber therapeutischen Arzneimitteln eine hepatische nicht-zirrhotische portale Hypertonie, Fibrose und Zirrhose aufweisen. Die Literatur liefert jedoch keine ausreichenden wissenschaftlichen Beweise, um Ursache und Wirkung zwischen Arsen und dem Auftreten von Diabetes mellitus Typ 2 aufzuzeigen.

Diagnose

Arsen kann in Blut oder Urin gemessen werden, um eine übermäßige Umwelt- oder Berufsexposition zu überwachen, die Diagnose einer Vergiftung bei Krankenhauspatienten zu bestätigen oder die forensische Untersuchung im Falle einer tödlichen Überdosierung zu unterstützen. Einige analytische Techniken sind in der Lage, organische von anorganischen Formen des Elements zu unterscheiden. Organische Arsenverbindungen werden tendenziell unverändert mit dem Urin ausgeschieden, während anorganische Formen im Körper vor der Ausscheidung über den Urin weitgehend in organische Arsenverbindungen umgewandelt werden. Der aktuelle biologische Expositionsindex für US-Arbeiter von 35 µg/L Gesamtarsen im Urin kann von einer gesunden Person, die eine Meeresfrüchtemahlzeit isst, leicht überschritten werden.

Zur Diagnose einer Vergiftung stehen Tests zur Verfügung, indem Arsen in Blut, Urin, Haaren und Fingernägeln gemessen wird. Der Urintest ist der zuverlässigste Test für die Arsenbelastung der letzten Tage. Urintests müssen innerhalb von 24–48 Stunden durchgeführt werden, um eine genaue Analyse einer akuten Exposition zu ermöglichen. Tests an Haaren und Fingernägeln können die Exposition gegenüber hohen Arsenkonzentrationen in den letzten 6–12 Monaten messen. Diese Tests können feststellen, ob man überdurchschnittlich viel Arsen ausgesetzt war. Sie können jedoch nicht vorhersagen, ob sich der Arsenspiegel im Körper auf die Gesundheit auswirkt. Chronische Arsenexposition kann länger im Körpersystem verbleiben als eine kürzere oder isoliertere Exposition und kann in einem längeren Zeitraum nach der Arseneinleitung nachgewiesen werden, was für die Ermittlung der Expositionsquelle wichtig ist.

Haare sind aufgrund ihrer Fähigkeit, Spurenelemente aus dem Blut zu speichern, ein potenzieller Bioindikator für die Exposition gegenüber Arsen. Eingearbeitete Elemente behalten ihre Position während des Haarwachstums. Somit muss für eine zeitliche Abschätzung der Exposition ein Assay der Haarzusammensetzung mit einem einzelnen Haar durchgeführt werden, was mit älteren Techniken, die eine Homogenisierung und Auflösung mehrerer Haarsträhnen erfordern, nicht möglich ist. Diese Art des Biomonitorings wurde mit neueren mikroanalytischen Techniken wie der auf Synchrotronstrahlung basierenden Röntgenfluoreszenz (SXRF) Spektroskopie und der durch Mikropartikel induzierten Röntgenemission (PIXE) erreicht. Die hoch fokussierten und intensiven Strahlen untersuchen kleine Flecken auf biologischen Proben, was eine Analyse auf Mikroebene zusammen mit der chemischen Speziation ermöglicht. In einer Studie wurde diese Methode verwendet, um den Arsenspiegel vor, während und nach der Behandlung mit Arsenoxid bei Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie zu verfolgen.

Behandlung

Chelatbildung

Dimercaprol und Dimercaptobernsteinsäure sind Chelatbildner , die das Arsen von Blutproteinen sequestrieren und bei der Behandlung einer akuten Arsenvergiftung eingesetzt werden. Die wichtigste Nebenwirkung ist Bluthochdruck . Dimercaprol ist wesentlich giftiger als Succimer. DMSA-Monoester, zB MiADMSA, sind vielversprechende Gegenmittel bei Arsenvergiftungen.

Ernährung

Zusätzliches Kalium verringert das Risiko, ein lebensbedrohliches Herzrhythmusproblem durch Arsentrioxid zu erleiden.

Geschichte

Siehe auch: Fälle von Arsenvergiftung
Eine Zeitungsanzeige von 1889 für " Arsen- Teint-Waffeln". Arsen war im viktorianischen Zeitalter als giftig bekannt .

Ab etwa 3000 v. Chr. wurde Arsen abgebaut und dem Kupfer beim Legieren von Bronze zugesetzt , aber die gesundheitsschädlichen Auswirkungen der Arbeit mit Arsen führten dazu, dass es aufgegeben wurde, als eine brauchbare Alternative, Zinn, entdeckt wurde.

Neben seiner Anwesenheit als Gift wurde Arsen jahrhundertelang medizinisch verwendet. Es wird seit über 2.400 Jahren als Teil der traditionellen chinesischen Medizin verwendet. In der westlichen Welt wurden Arsenverbindungen wie Salvarsan ausgiebig zur Behandlung von Syphilis verwendet, bevor Penicillin eingeführt wurde. Es wurde schließlich als Therapeutikum durch Sulfonamide und dann durch andere Antibiotika ersetzt . Arsen war auch Bestandteil vieler Stärkungsmittel (oder „ Patentarzneimittel “).

Darüber hinaus verwendeten einige Frauen während der elisabethanischen Ära eine Mischung aus Essig , Kreide und Arsen, die topisch aufgetragen wurde, um ihre Haut aufzuhellen. Diese Verwendung von Arsen sollte Alterung und Faltenbildung der Haut verhindern, aber ein Teil des Arsens wurde unweigerlich in den Blutkreislauf aufgenommen.

Während der viktorianischen Ära (spätes 19. Jahrhundert) in den Vereinigten Staaten warben US-Zeitungen mit "Arsen-Teintwafern", die versprachen, Gesichtsunreinheiten wie Muttermale und Pickel zu entfernen.

Einige Pigmente, allen voran das beliebte Smaragdgrün (auch unter mehreren anderen Namen bekannt), basierten auf Arsenverbindungen. Übermäßige Exposition gegenüber diesen Pigmenten war eine häufige Ursache für versehentliche Vergiftungen von Künstlern und Handwerkern.

Arsen wurde im Mittelalter und in der Renaissance zu einer bevorzugten Mordmethode , insbesondere unter den herrschenden Klassen in Italien angeblich. Da die Symptome denen der damals verbreiteten Cholera ähneln, blieben Arsenvergiftungen oft unentdeckt. Bis zum 19. Jahrhundert hatte es den Spitznamen "Erbpulver" erhalten, vielleicht weil ungeduldige Erben bekannt waren oder verdächtigt wurden, es zu verwenden, um ihre Erbschaften zu sichern oder zu beschleunigen. Es war auch eine gängige Mordtechnik im 19. Jahrhundert bei häuslicher Gewalt, wie im Fall von Rebecca Copin , die versuchte, ihren Ehemann zu vergiften, indem sie "Arsen in seinen Kaffee gab".

Im Ungarn nach dem Ersten Weltkrieg wurde Arsen, das aus kochendem Fliegenpapier gewonnen wurde, bei schätzungsweise 300 Morden durch die Engelmacher von Nagyrév verwendet .

Im kaiserlichen China wurden Arsentrioxid und Sulfide bei Morden sowie zur Todesstrafe für Mitglieder der königlichen Familie oder des Adels verwendet. Forensische Studien haben ergeben, dass der Kaiser von Guangxu (gest. 1908) durch Arsen ermordet wurde, höchstwahrscheinlich auf Befehl der Kaiserinwitwe Cixi oder Generalissimo Yuan Shikai . Ebenso wurden im alten Korea und insbesondere in der Joseon-Dynastie Arsen-Schwefel-Verbindungen als Hauptbestandteil von Sayak (사약; 賜藥) verwendet, einem Giftcocktail, der bei der Todesstrafe hochrangiger Politiker und Mitglieder verwendet wurde der königlichen Familie. Aufgrund der sozialen und politischen Bedeutung der Verurteilten wurden viele dieser Ereignisse gut dokumentiert, oft in den Annalen der Joseon-Dynastie ; sie sind manchmal in historischen Fernsehen porträtiert Mini - Serie wegen ihrer Dramatik.

Gesetzgebung

In den USA hat die US-Umweltschutzbehörde 1975 unter der Aufsicht des Safe Drinking Water Act (SDWA) die Arsen-Werte (anorganische Verunreinigung - IOCs) der National Interim Primary Drinking Water Regulation auf 0,05 mg/L (50 Teile .) festgelegt pro Milliarde - ppb).

Im Laufe der Jahre berichteten viele Studien über dosisabhängige Wirkungen von Arsen im Trinkwasser und Hautkrebs. Um neue Fälle und Todesfälle durch krebsartige und nicht krebsartige Krankheiten zu verhindern, hat die SDWA die EPA angewiesen, die Arsenkonzentrationen zu überarbeiten und die maximale Kontaminationskonzentration (MCL) festzulegen. MCLs werden so nah wie möglich an den Gesundheitszielen festgelegt, unter Berücksichtigung von Kosten, Nutzen und der Fähigkeit öffentlicher Wassersysteme, Schadstoffe mit geeigneten Aufbereitungstechnologien zu erkennen und zu entfernen.

Im Jahr 2001 hat die EPA einen niedrigeren Standard von MCL 0,01 mg/l (10 ppb) für Arsen in Trinkwasser angenommen, der sowohl für kommunale Wassersysteme als auch für nicht-vorübergehende nicht-gemeinschaftliche Wassersysteme gilt.

In einigen anderen Ländern müssen bei der Entwicklung nationaler Trinkwasserstandards auf der Grundlage der Richtwerte verschiedene geografische, sozioökonomische, ernährungsbedingte und andere Bedingungen berücksichtigt werden, die eine potenzielle Exposition beeinflussen. Diese Faktoren führen zu nationalen Standards, die deutlich von den Richtwerten abweichen. Dies ist in Ländern wie Indien und Bangladesch der Fall, wo der zulässige Arsengrenzwert in Abwesenheit einer alternativen Wasserquelle 0,05 mg/L beträgt.

Herausforderungen bei der Umsetzung

Arsenentfernungstechnologien sind traditionelle Aufbereitungsverfahren, die darauf ausgerichtet sind, die Entfernung von Arsen aus Trinkwasser zu verbessern. Obwohl einige der Entfernungsverfahren, wie beispielsweise Fällungsverfahren, Adsorptionsverfahren, Ionenaustauschverfahren und Trennverfahren (Membran) technisch durchführbar sind, können ihre Kosten unerschwinglich sein.

Für unterentwickelte Länder besteht die Herausforderung darin, Mittel zur Finanzierung solcher Technologien zu finden. Die EPA beispielsweise hat die jährlichen Gesamtkosten für Behandlung, Überwachung, Berichterstattung, Aufzeichnungen und Verwaltung zur Durchsetzung der MCL-Regel auf ungefähr 181 Millionen US-Dollar geschätzt. Die meisten Kosten sind auf die Installation und den Betrieb der Aufbereitungstechnologien zurückzuführen, die zur Reduzierung von Arsen in öffentlichen Wassersystemen erforderlich sind.

Schwangerschaft

Die Arsenexposition durch das Grundwasser ist während der gesamten Perinatalzeit sehr besorgniserregend. Schwangere Frauen sind eine Hochrisikogruppe, da nicht nur die Mütter einem Risiko für unerwünschte Folgen ausgesetzt sind, sondern auch eine In-Utero-Exposition für das Kind Gesundheitsrisiken darstellt.

Es besteht ein dosisabhängiger Zusammenhang zwischen der mütterlichen Arsenexposition und der Säuglingssterblichkeit, was bedeutet, dass Säuglinge von Frauen, die höheren Konzentrationen ausgesetzt waren oder über längere Zeiträume exponiert waren, eine höhere Sterblichkeitsrate aufweisen.

Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von Arsen über das Grundwasser während der Schwangerschaft Gefahren für die Mutter birgt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Veränderungen der Hautpigmentierung und Krebs. Die Forschung hat auch gezeigt, dass eine Arsen-Exposition auch ein niedriges Geburtsgewicht, eine niedrige Geburtsgröße, eine Säuglingssterblichkeit und eine Vielzahl anderer Folgen bei Säuglingen verursacht. Einige dieser Effekte, wie niedrigere Geburtenrate und -größe, können auf die Auswirkungen von Arsen auf die Gewichtszunahme der Mutter während der Schwangerschaft zurückzuführen sein.

Siehe auch

Verweise

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Externe Links

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