Atypisches Antipsychotikum - Atypical antipsychotic

Atypisches Antipsychotikum
Wirkstoffklasse
Clozapine.svg
Skelettformel von Clozapin , dem ersten atypischen Antipsychotikum
Synonyme Antipsychotikum der zweiten Generation, Serotonin-Dopamin-Antagonist
In Wikidata

Die atypischen Antipsychotika ( AAP ) , auch bekannt als Antipsychotika der zweiten Generation ( SGA ) und Serotonin-Dopamin-Antagonisten ( SDA ), sind eine Gruppe von Antipsychotika (Antipsychotika werden im Allgemeinen auch als Hauptberuhigungsmittel und Neuroleptika bezeichnet, obwohl letztere normalerweise reserviert für die typischen Antipsychotika ) weitgehend nach den 1970er Jahren eingeführt und zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt. Einige atypische Antipsychotika haben eine behördliche Zulassung (z. B. von der FDA der USA , der TGA von Australien , der MHRA von Großbritannien ) für Schizophrenie , bipolare Störung , Autismus und als Zusatz bei schweren depressiven Störungen erhalten .

Beide Medikamentengenerationen neigen dazu, Rezeptoren in den Dopaminbahnen des Gehirns zu blockieren . Atypika sind weniger wahrscheinlich als Haloperidol - die am weitesten verbreitete typische Neuroleptika - verursachen extrapyramidale Motorsteuerung Behinderungen bei Patienten wie wackelig die Parkinson-Krankheit Typ - Bewegungen, Körpersteifigkeit und unwillkürliche Zittern . Doch nur wenige der atypischen wurden überlegen sein zu weniger verbreiteten, niedrig- demonstriert Potenz der ersten Generation Antipsychotika in dieser Hinsicht.

Mit zunehmender Erfahrung mit diesen Wirkstoffen haben mehrere Studien die Nützlichkeit einer breit angelegten Charakterisierung von Antipsychotika als "atypisch/zweite Generation" im Gegensatz zu "erster Generation" in Frage gestellt, wobei festgestellt wurde, dass jeder Wirkstoff sein eigenes Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil hat. Es wurde argumentiert, dass eine differenziertere Sichtweise, bei der die Bedürfnisse des einzelnen Patienten auf die Eigenschaften der einzelnen Medikamente abgestimmt werden, angemessener ist. Obwohl atypische Antipsychotika als sicherer gelten als typische Antipsychotika, haben sie dennoch schwere Nebenwirkungen, einschließlich Spätdyskinesie (eine schwere Bewegungsstörung), malignes neuroleptisches Syndrom und erhöhtes Risiko für Schlaganfälle , plötzlichen Herztod , Blutgerinnsel und Diabetes . Es kann zu einer erheblichen Gewichtszunahme kommen. Kritiker argumentierten, dass "die Zeit gekommen ist, die Begriffe Antipsychotika der ersten und zweiten Generation aufzugeben, da sie diese Unterscheidung nicht verdienen".

Medizinische Anwendungen

Atypische Antipsychotika werden typischerweise zur Behandlung von Schizophrenie oder bipolarer Störung eingesetzt . Sie werden auch zur Behandlung von häufig verwendeter Agitation im Zusammenhang mit Demenz , Angststörung , Autismus - Spektrum - Störung , und Zwangsstörungen (ein off-label use ). Bei Demenz sollten sie nur in Betracht gezogen werden, wenn andere Behandlungen versagt haben und der Patient ein Risiko für sich selbst und/oder andere darstellt.

Schizophrenie

Die psychiatrische Behandlung der ersten Wahl bei Schizophrenie sind antipsychotische Medikamente, die die positiven Symptome der Schizophrenie in etwa 8–15 Tagen reduzieren können. Antipsychotika scheinen die sekundären Negativsymptome der Schizophrenie nur kurzfristig zu verbessern und können die Negativsymptome insgesamt verschlimmern. Insgesamt gibt es keine gute Evidenz dafür, dass atypische Antipsychotika einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung der negativen Symptome der Schizophrenie haben.

Es gibt nur sehr wenige Evidenz, auf die sich eine Risiko- und Nutzenbewertung der Anwendung von Antipsychotika zur Langzeitbehandlung stützen könnte.

Die Wahl des Antipsychotikums für einen bestimmten Patienten richtet sich nach Nutzen, Risiken und Kosten. Es ist fraglich, ob typische oder atypische Antipsychotika als Klasse besser sind. Beide haben die gleiche Abbruch- und Symptomrückfallrate, wenn typische Mittel in niedrigen bis moderaten Dosierungen verwendet werden. Bei 40–50 % der Patienten findet sich ein gutes Ansprechen, bei 30–40 % ein partielles Ansprechen und bei den verbleibenden 20 % eine Therapieresistenz (keine zufriedenstellende Reaktion der Symptome nach sechs Wochen auf zwei von drei verschiedenen Antipsychotika). Clozapin gilt als Therapie der ersten Wahl bei therapieresistenter Schizophrenie , insbesondere kurzfristig; längerfristig erschweren die Risiken unerwünschter Wirkungen die Wahl. Risperidon, Olanzapin und Aripiprazol wurden wiederum zur Behandlung der Erstepisode empfohlen.

Wirksamkeit bei der Behandlung von Schizophrenie

Der Nutzen einer groben Gruppierung der Antipsychotika in Kategorien der ersten Generation und atypische Kategorien wurde in Frage gestellt. Es wurde argumentiert, dass eine differenziertere Sichtweise vorzuziehen ist, bei der die Eigenschaften einzelner Medikamente an die Bedürfnisse bestimmter Patienten angepasst werden. Obwohl die atypischen Antipsychotika (zweite Generation) so vermarktet wurden, dass sie eine größere Wirksamkeit bei der Reduzierung psychotischer Symptome bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen (und insbesondere der extrapyramidalen Symptome ) bieten als typische Medikamente, fehlten die Ergebnisse, die diese Wirkungen zeigten, oft an Robustheit, und die Annahme wurde sogar zunehmend in Frage gestellt da atypische Verschreibungen in die Höhe schossen. Im Jahr 2005 veröffentlichte die US-Regierungsbehörde NIMH die Ergebnisse einer großen unabhängigen (nicht von den Pharmaunternehmen finanzierten) Multi-Site-Doppelblindstudie (des CATIE-Projekts). Diese Studie verglich mehrere atypische Antipsychotika mit einem älteren, typischen Antipsychotikum mittlerer Potenz, Perphenazin , bei 1.493 Personen mit Schizophrenie. Die Studie ergab, dass nur Olanzapin die Abbruchrate von Perphenazin übertraf (die Rate, mit der Menschen die Einnahme aufgrund seiner Wirkungen abbrachen). Die Autoren stellten eine offensichtlich überlegene Wirksamkeit von Olanzapin gegenüber den anderen Arzneimitteln in Bezug auf die Verringerung der Psychopathologie und die Rate der Krankenhauseinweisungen fest, aber Olanzapin war mit relativ schweren metabolischen Auswirkungen wie einem erheblichen Gewichtszunahmeproblem (durchschnittlich 9,4 lbs über 18 Monate) und einer Zunahme verbunden in Glucose , Cholesterin und Triglyceriden . Keine andere atypische studierte ( Risperidon , Quetiapin und Ziprasidon ) besser ab als die typische perphenazine über die Maßnahmen verwendet, noch haben sie weniger Nebenwirkungen als die typische Antipsychotikum perphenazine (ein Ergebnis unterstützt durch eine Meta-Analyse von Leucht produzieren et al. Veröffentlicht in The Lancet ), obwohl im Vergleich zu den atypischen Wirkstoffen mehr Patienten Perphenazin aufgrund extrapyramidaler Wirkungen abbrachen (8 % vs. 2 % bis 4 %, p = 0,002). Ein Phase-2-Teil dieser CATIE-Studie hat diese Ergebnisse grob repliziert. Es wurde nicht gezeigt, dass sich die Compliance zwischen den beiden Typen unterscheidet. Gesamtbewertungen des CATIE und anderer Studien haben viele Forscher dazu veranlasst, die Erstlinienverschreibung von Atypischen gegenüber Typicals oder sogar die Unterscheidung zwischen den beiden Klassen in Frage zu stellen.

Es wurde vermutet, dass der Begriff "Antipsychotika der zweiten Generation" keine Gültigkeit hat und dass die Medikamente, die derzeit diese Kategorie einnehmen, in Mechanismus, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofilen nicht identisch sind.

Bipolare Störung

Bei bipolaren Störungen werden SGAs am häufigsten verwendet, um akute Manie und gemischte Episoden schnell zu kontrollieren , oft in Verbindung mit Stimmungsstabilisatoren (die in solchen Fällen zu einem verzögerten Wirkungseintritt neigen) wie Lithium und Valproat . In leichteren Fällen von Manie oder gemischten Episoden kann zuerst eine Monotherapie mit Stimmungsstabilisatoren versucht werden. SGAs werden auch zur Behandlung anderer Aspekte der Erkrankung (z. B. einer akuten bipolaren Depression oder als prophylaktische Behandlung) als Zusatz- oder Monotherapie verwendet, je nach Medikament. Sowohl Quetiapin als auch Olanzapin haben in allen drei Behandlungsphasen der bipolaren Störung eine signifikante Wirksamkeit gezeigt. Lurasidon (Handelsname Latuda) hat eine gewisse Wirksamkeit in der akuten depressiven Phase der bipolaren Störung gezeigt.

Depression

Bei nicht-psychotischen Major Depressionen (MDD) haben einige SGAs eine signifikante Wirksamkeit als Zusatzstoffe gezeigt; und solche Agenten umfassen:

wohingegen nur Quetiapin als Monotherapie bei nicht-psychotischer MDD Wirksamkeit gezeigt hat. Olanzapin/Fluoxetin ist eine wirksame Behandlung sowohl bei psychotischer als auch bei nicht-psychotischer MDD .

Aripiprazol , Brexpiprazol , Olanzapin und Quetiapin wurden von der FDA in den USA als Zusatzbehandlung bei MDD zugelassen. Quetiapin und Lurasidon sind als Monotherapien für bipolare Depressionen zugelassen , aber Lurasidon ist derzeit nicht für MDD zugelassen.

Autismus

Sowohl Risperidon als auch Aripiprazol haben die FDA-Kennzeichnung für Autismus erhalten.

Demenz und Alzheimer

Zwischen Mai 2007 und April 2008 machten Demenz und Alzheimer zusammen 28 % des atypischen antipsychotischen Konsums bei Patienten ab 65 Jahren aus. Die US-amerikanische Food and Drug Administration verlangt, dass alle atypischen Antipsychotika eine Black-Box-Warnung tragen , die darauf hindeutet, dass das Medikament mit einem erhöhten Sterberisiko bei älteren Patienten in Verbindung gebracht wird. Im Jahr 2005 gab die FDA eine Warnung vor einem erhöhten Sterberisiko heraus, wenn atypische Antipsychotika bei Demenz verwendet werden. In den folgenden 5 Jahren ging der Einsatz atypischer Antipsychotika zur Behandlung von Demenz um fast 50 % zurück.

Vergleichstabelle der Wirksamkeit

Nebenwirkungen

Die mit den verschiedenen atypischen Antipsychotika angeblich verbundenen Nebenwirkungen variieren und sind medikamentenspezifisch. Allgemein wird allgemein angenommen, dass atypische Antipsychotika eine geringere Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer Spätdyskinesie haben als typische Antipsychotika. Eine Spätdyskinesie entwickelt sich jedoch typischerweise nach längerer (möglicherweise jahrzehntelanger) Anwendung von Antipsychotika. Es ist nicht klar, ob atypische Antipsychotika nach relativ kurzer Anwendung eine geringere Inzidenz von Spätdyskinesien hervorrufen.

Zu den anderen Nebenwirkungen, die vorgeschlagen wurden, gehört, dass atypische Antipsychotika das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen. Kabinoffet al. fanden heraus, dass die Zunahme von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unabhängig von der erhaltenen Behandlung beobachtet wird und stattdessen durch viele verschiedene Faktoren wie Lebensstil oder Ernährung verursacht wird.

Sexuelle Nebenwirkungen wurden auch bei der Einnahme atypischer Antipsychotika berichtet. Bei Männern verringern Antipsychotika das sexuelle Interesse, beeinträchtigen die sexuelle Leistungsfähigkeit, wobei die Hauptschwierigkeiten das Versagen der Ejakulation sind. Bei Frauen kann es zu abnormalen Menstruationszyklen und Unfruchtbarkeit kommen. Sowohl bei Männern als auch bei Frauen können sich die Brüste vergrößern und manchmal tritt Flüssigkeit aus den Brustwarzen aus. Sexuelle Nebenwirkungen, die durch einige Antipsychotika verursacht werden, sind auf einen Anstieg des Prolaktins zurückzuführen . Sulpirid und Amisulpirid sowie Risperdon und Paliperidon (in geringerem Maße) verursachen einen starken Anstieg des Prolaktins.

Im April 2005 gab die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine beratende und anschließende Black-Box-Warnung zu den Risiken eines atypischen Antipsychotikumkonsums bei älteren Patienten mit Demenz heraus. Die FDA-Empfehlung war mit einem Rückgang der Anwendung atypischer Antipsychotika verbunden, insbesondere bei älteren Patienten mit Demenz. Nachfolgende Forschungsberichte bestätigten die Mortalitätsrisiken, die mit der Anwendung konventioneller und atypischer Antipsychotika zur Behandlung von Demenzpatienten verbunden sind. Folglich hat die FDA im Jahr 2008 zwar eine Black-Box-Warnung für klassische Neuroleptika herausgegeben. Die Daten zur Wirksamkeit der Behandlung sind für atypische Antipsychotika am stärksten. Zu den Nebenwirkungen bei Patienten mit Demenz zählen ein erhöhtes Mortalitätsrisiko und zerebrovaskuläre Ereignisse sowie metabolische Wirkungen, extrapyramidale Symptome, Stürze, kognitive Verschlechterung, Herzrhythmusstörungen und Lungenentzündung. Herkömmliche Antipsychotika können ein noch größeres Sicherheitsrisiko darstellen. Es gibt keine eindeutigen Wirksamkeitsnachweise, die den Einsatz alternativer psychotroper Klassen (z. B. Antidepressiva, Antikonvulsiva) unterstützen.

Atypische Antipsychotika können auch Anhedonie verursachen .

Arzneimittelinduzierte Zwangsstörung

Hauptartikel: Zwangsstörung § Arzneimittelinduzierte Zwangsstörung

Viele verschiedene Arten von Medikamenten können bei Patienten, die noch nie zuvor Symptome hatten, eine reine Zwangsstörung erzeugen/induzieren. Ein neues Kapitel über Zwangsstörungen im DSM-5 (2013) umfasst nun speziell arzneimittelinduzierte Zwangsstörungen.

Atypische Antipsychotika (Antipsychotika der zweiten Generation) wie Olanzapin (Zyprexa) können bei Patienten de-novo-OCD auslösen.

Spätdyskinesie

Alle atypischen Antipsychotika warnen in ihren Packungsbeilagen und in der PDR vor der Möglichkeit einer Spätdyskinesie . Es ist nicht möglich, die Risiken einer Spätdyskinesie bei der Einnahme von atypischen Arzneimitteln wirklich zu kennen, da die Entwicklung einer Spätdyskinesie viele Jahrzehnte dauern kann und die atypischen Antipsychotika nicht alt genug sind, um über einen ausreichend langen Zeitraum getestet zu werden, um alle langen -Terminrisiken. Eine Hypothese, warum Atypische ein geringeres Risiko für Spätdyskinesien haben, ist, dass sie viel weniger fettlöslich sind als die typischen Antipsychotika und weil sie leicht vom D2-Rezeptor und vom Hirngewebe freigesetzt werden. Die typischen Antipsychotika bleiben an den D2-Rezeptoren haften und reichern sich im Hirngewebe an, was zu TD führen kann.

Sowohl typische als auch atypische Antipsychotika können Spätdyskinesien verursachen. Einer Studie zufolge sind die Raten bei den Atypischen mit 3,9 % pro Jahr niedriger als bei den Typicals mit 5,5 % pro Jahr.

Stoffwechsel

In letzter Zeit waren metabolische Bedenken für Kliniker, Patienten und die FDA von großer Bedeutung. Im Jahr 2003 forderte die Food and Drug Administration (FDA) alle Hersteller atypischer Antipsychotika auf, ihre Kennzeichnung zu ändern, um eine Warnung vor den Risiken von Hyperglykämie und Diabetes bei atypischen Antipsychotika aufzunehmen. Es muss auch darauf hingewiesen werden, dass, obwohl alle Atypischen den Warnhinweis auf ihrer Etikettierung tragen müssen, einige Beweise zeigen, dass Atypische in ihren Auswirkungen auf das Gewicht und die Insulinsensitivität nicht gleich sind . Allgemeiner Konsens ist, dass Clozapin und Olanzapin die stärksten Auswirkungen auf die Gewichtszunahme und eine verringerte Insulinsensitivität haben, gefolgt von Risperidon und Quetiapin. Es wird angenommen, dass Ziprasidon und Aripiprazol die geringsten Auswirkungen auf das Gewicht und die Insulinresistenz haben , aber die klinischen Erfahrungen mit diesen neueren Wirkstoffen sind nicht so weit entwickelt wie die mit den älteren Wirkstoffen. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht vollständig verstanden, es wird jedoch angenommen, dass er aus einer komplexen Wechselwirkung zwischen einer Reihe von pharmakologischen Wirkungen dieser Arzneimittel resultiert. Es wird angenommen, dass ihre Auswirkungen auf das Gewicht hauptsächlich auf ihre Wirkungen auf die H 1 - und 5-HT 2C -Rezeptoren zurückzuführen sind, während ihre Auswirkungen auf die Insulinsensitivität vermutlich das Ergebnis einer Kombination ihrer Auswirkungen auf das Körpergewicht sind (da eine erhöhte Körpermasse bekannt als Risikofaktor für Insulinresistenz) und ihre antagonistischen Wirkungen auf den M 3 -Rezeptor . Einige der neueren Wirkstoffe, wie Risperidon und sein Metabolit Paliperidon, Ziprasidon, Lurasidon, Aripiprazol, Asenapin und Iloperidon, haben jedoch klinisch unbedeutende Wirkungen auf den M 3 -Rezeptor und scheinen ein geringeres Risiko einer Insulinresistenz zu tragen. Während Clozapin, Olanzapin und Quetiapin (indirekt über seinen aktiven Metaboliten Norquetiapin) in therapeutisch relevanten Konzentrationen den M 3 -Rezeptor antagonisieren .

Jüngste Hinweise deuten auf eine Rolle des α 1 -Adrenozeptors und des 5-HT 2A -Rezeptors bei den metabolischen Wirkungen atypischer Antipsychotika hin. Es wird jedoch auch angenommen, dass der 5-HT 2A -Rezeptor eine entscheidende Rolle bei den therapeutischen Vorteilen atypischer Antipsychotika gegenüber ihren Vorgängern, den typischen Antipsychotika, spielt.

Eine Studie von Sernyak und Kollegen ergab, dass die Prävalenz von Diabetes bei atypischen antipsychotischen Behandlungen statistisch signifikant höher war als bei konventioneller Behandlung. Die Autoren dieser Studie vermuten, dass es sich um einen kausalen Zusammenhang handelt, den Kabinoff et al. legen nahe, dass die Ergebnisse nur eine zeitliche Assoziation nahelegen. Kabinoffet al. legen nahe, dass nicht genügend Daten aus großen Studien vorliegen, um einen konsistenten oder signifikanten Unterschied im Risiko einer Insulinresistenz während der Behandlung mit verschiedenen atypischen Antipsychotika nachzuweisen.

Vergleichstabelle der Nebenwirkungen

Nebenwirkungsvergleich atypischer Antipsychotika
Gattungsbezeichnung Gewichtszunahme Stoffwechseleffekte EPS Hohes
Prolaktin		 Sedierung Hypotonie / Orthostase QTc- Verlängerung Anti-ACh- Effekte Andere Nebenwirkungen
Amisulprid + + + ++ - - +++ - Anfälle , Suizidgedanken
Aripiprazol 0-10% 0-10% 10-20% - 10-20% 0-10% - - Krampfanfälle (0,1-0,3%), Angstzustände , Rhabdomyolyse , Pankreatitis (<0,1%), Agranulozytose (<1%), Leukopenie , Neutropenie , Suizidgedanken, Angioödem (0,1-1%).
Asenapin 0-10% 20% 0-10% 0-10% 10-20% 0-10% + - Immunüberempfindlichkeitsreaktion , Angioödem, Suizidgedanken
Blonanserin +/- - ++ + +/- - + +/-
Clozapin 20-30% 0-15% - - >30% 20-30% + +++ Krampfanfälle (3-5%), Agranulozytose (1,3%), Leukopenie, Pneumonie , Atemstillstand , Engwinkelglaukom , Eosinophilie (1%), Thrombozytopenie , Stevens-Johnson-Syndrom , Myokarditis , Erythema multiforme und abnormale Peristaltik
Iloperidon 0-10% 0-10% 0-10% - 10-20% 0-10% ++ - Suizidgedanken (0,4-1,1%), Synkope (0,4%)
Lurasidon - - >30% - 20-30% - + + Agranulozytose, Krampfanfälle (<1%), erhöhtes Serumkreatinin (2-4%)
Melperon + + +/- - + / ++ + / ++ ++ - Agranulozytose , Neutropenie und Leukopenie
Olanzapin 20-30% 0-15% 20-30% 20-30% >30% 0-10% + + Akute hämorrhagische Pankreatitis , Immunüberempfindlichkeitsreaktion, Krampfanfälle (0,9 %), Status epilepticus , Suizidgedanken (0,1-1 %)
Paliperidon 0-10% - 10-20% >30% 20-30% 0-10% +/- (7%) - Agranulozytose, Leukopenie, Priapismus , Dysphagie , Hyperprolaktinämie , sexuelle Dysfunktion
Perospiron ? ? >30% + + + ? - Schlaflosigkeit bei bis zu 23%, CPK- Erhöhung malignes neuroleptisches Syndrom
Quetiapin 20-30% 0-15% 10-20% - >30% 0-10% ++ + Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie (0,3%), Anaphylaxie, Krampfanfälle (0,05-0,5%), Priapismus , Spätdyskinesie (0,1-5%), Suizidgedanken, Pankreatitis, Synkope (0,3-1%)
Remoxiprid +/- - - - - +/- ? - Es besteht das Risiko einer aplastischen Anämie , was zur Entfernung vom Markt führte.
Risperidon 10-20% 0-10% 20-30% >30% >30% 0-10% + - Synkope (1%), Pankreatitis, Hypothermie, Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Hyperprolaktinämie , sexuelle Dysfunktion , thrombotische thrombozytopenische Purpura , zerebrovaskuläre Vorfälle (<5%), Spätdyskinesie (<5%), Priapismus, malignes neuroleptisches Syndrom 1%), Gynäkomastie , Galaktorrhoe
Sertindol ++ +/- - ++ - +++ +++ - -
Sulpirid + + + +++ - +++ + - Gelbsucht
Ziprasidon 0-10% 0-10% 0-10% - 20-30% 0-10% ++ - Synkope (0,6%), Dysphagie (0,1-2%), Knochenmarksuppression, Krampfanfall (0,4%), Priapismus

Einstellung

Das British National Formulary empfiehlt einen schrittweisen Entzug beim Absetzen von Antipsychotika, um ein akutes Entzugssyndrom oder einen schnellen Rückfall zu vermeiden. Entzugssymptome sind häufig Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit. Andere Symptome können Unruhe, vermehrtes Schwitzen und Schlafstörungen sein. Seltener kann es zu einem Gefühl der Weltdrehung, Taubheit oder Muskelschmerzen kommen. Die Symptome klingen in der Regel nach kurzer Zeit ab.

Es gibt vorläufige Hinweise darauf, dass das Absetzen von Antipsychotika zu Psychosen führen kann. Es kann auch zu einem erneuten Auftreten der behandelten Erkrankung kommen. Selten kann eine Spätdyskinesie auftreten, wenn das Medikament abgesetzt wird.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Die atypischen Antipsychotika integrieren sich in die Serotonin (5-HT), Noradrenalin (α, β) und Dopamin (D)-Rezeptoren, um Schizophrenie wirksam zu behandeln.

D 2 Receptor : Hyperaktive dopaminerge Aktivität auf D 2 -Rezeptoren im Mesolimbisches System ist verantwortlich für die positiven Symptome der Schizophrenie (Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Paranoia). Nach der Einnahme eines Antipsychotikums tritt im gesamten Gehirn ein Antagonismus der D 2 -Rezeptoren auf, was zu einer Reihe von schädlichen Nebenwirkungen des D 2 -Rezeptor-Antagonismus im gesamten Dopamin-Stoffwegsystem führt. Leider ist es nicht möglich, D 2 -Rezeptoren nur im mesolimbischen Weg zu beeinflussen. Glücklicherweise kehrt der 5-HT 2A -Rezeptor-Antagonismus diese Nebenwirkungen bis zu einem gewissen Grad um. Die Verringerung der dopaminergen D 2 -Aktivität im mesolimbischen Signalweg führt auch zu einem anhedonischen Effekt, der Freude, Motivation und die Bedeutung der eigenen Lebenserfahrung verringert. Auf dem mesokortikalen Weg zu DLPFC und VMPFC ist die endogene D 2 -Rezeptor-Dopaminaktivität bei Schizophrenie manchmal gering, was zu kognitiven, affektiven und allgemein negativen Symptomen der Schizophrenie führt. Der D 2 -Rezeptor-Antagonismus verschlimmert hier diese Probleme weiter. Im nigrostriatalen Weg führt der D 2 -Rezeptor-Antagonismus zu extrapyramidalen Symptomen . Wenn dieser Antagonismus lange genug auftritt, können die EPS-Symptome dauerhaft werden, selbst wenn die Behandlung mit Antipsychotika beendet wird. Im tuberoinfundibulären Weg führt der D 2 -Rezeptor-Antagonismus zu einem erhöhten Prolaktin. Wenn der Prolaktinspiegel hoch genug wird, kann eine Hyperprolaktinämie auftreten, die zu sexueller Dysfunktion, Gewichtszunahme, schnellerer Demineralisierung der Knochen und möglicherweise Galaktorrhoe und Amenorrhoe führt .

5-HT 2A- Rezeptor : Wenn Serotonin an postsynaptische 5-HT 2A- Rezeptoren freigesetzt wird , wird das Dopamin-Neuron gehemmt und wirkt somit als Bremse für die Dopamin-Freisetzung. Diese Bremse wird durch die Wirkung eines 5-HT 2A- Antagonisten unterbrochen , der das Dopamin-Neuron enthemmt und die Dopaminfreisetzung stimuliert. Das Ergebnis davon ist, dass Dopamin mit der antipsychotischen D 2 -antagonistischen Wirkung an D 2 -Rezeptoren konkurriert , wodurch die antagonistische Bindung dort verringert und die D 2 -antagonistischen Wirkungen auf mehreren Wegen des Dopaminsystems eliminiert oder verringert werden. Im nigrostratalen Weg reduziert es EPS. In der tuberoinfundibulären Bahn reduziert oder eliminiert es die Prolaktinerhöhung. Die Dopaminfreisetzung im mesolimbischen Signalweg aus dem 5-HT 2A- Antagonismus scheint nicht so robust zu sein wie in den anderen Signalwegen des Dopaminsystems, was erklärt, warum atypische Antipsychotika immer noch einen Teil ihrer Wirksamkeit gegen die positiven Symptome der Schizophrenie durch ihre D 2 Antagonismus. Wenn 5-HT 2A- antagonistische Wirkstoffpartikel 5-HT 2A -Rezeptoren im mesokortikalen Weg und im präfrontalen Kortex besetzen , werden die negativen Symptome der Schizophrenie, affektive Symptome und kognitive Defizite und Anomalien behandelt und reduziert. Darüber hinaus blockiert der 5-HT 2A- Rezeptor-Antagonismus die serotonerge Erregung der kortikalen Pyramidenzellen, wodurch die Glutamatfreisetzung reduziert wird, was wiederum die hyperaktive dopaminerge D 2 -Rezeptoraktivität im mesolimbischen Signalweg verringert und die positiven Symptome der Schizophrenie reduziert oder beseitigt.

Einige Wirkungen der 5-HT 1A- Rezeptoraktivierung umfassen ein verringertes aggressives Verhalten/eine verminderte Vorstellungskraft, eine erhöhte Geselligkeit und eine verringerte Angst und Depression. 5-HT 2C- Aktivierung blockiert Dopamin und hemmt die Freisetzung von Noradrenalin. Die Blockade des 5-HT 2C- Rezeptors erhöht das Serotonin, wodurch Noradrenalin und Dopamin im Gehirn freigesetzt werden. Die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin wird jedoch durch einige Antipsychotika, beispielsweise Ziprasidon, stark eingeschränkt. Erhöhtes Noradrenalin kann zu einem erhöhten Glukosespiegel, d. h. Blutzuckerspiegel, führen. Erhöhte Blutzuckerspiegel durch erhöhtes Noradrenalin verursachen bei vielen Menschen Hunger, weshalb es bei einigen Antipsychotika zu einer Gewichtszunahme kommt, wenn das Noradrenalin nicht gehemmt wird. Die Hemmung von Noradrenalin stabilisiert die Stimmung beim Menschen. 5-HT 6 -Rezeptorantagonisten verbessern die Wahrnehmung, das Lernen und das Gedächtnis. Der 5-HT 7 -Rezeptor ist sehr wirksam zur Linderung von bipolaren Zuständen und hat auch eine antidepressive Wirkung. Die Antipsychotika Asenapin, Lurasidon, Risperidon und Aripiprazol sind am 5-HT 7 -Rezeptor sehr wirksam . Antagonistische Affinität für den H 1 -Rezeptor hat auch eine antidepressive Wirkung. H 1 Antagonismus Blöcke Serotonin- und Noradrenalin - Wiederaufnahme. Bei Patienten mit erhöhten Histaminspiegeln wurde ein niedrigerer Serotoninspiegel beobachtet. Der H 1 -Rezeptor ist jedoch mit einer Gewichtszunahme verbunden. Ein teilweiser Agonismus am 5-HT 1A -Rezeptor kann bei einem Antipsychotikum zu einer fehlenden Gewichtszunahme führen. Dies ist für Ziprasidon sehr relevant, birgt jedoch ein Risiko für ein verlängertes QTc-Intervall. Andererseits beseitigt die Blockade des 5-HT 3 -Rezeptors das Risiko für ein verlängertes QTc-Intervall, erzeugt dann aber ein größeres Risiko für eine Gewichtszunahme. Die Beziehung zum 5-HT 3 -Rezeptor erhöht die Kalorienaufnahme und Glukose, was bei Clozapin und Olanzapin beobachtet wird. Andere Wege zur Auflösung von Dopamin sind Agonismus sowohl am D 2 -Rezeptor als auch am 5-HT 1A -Rezeptor, der den Dopaminspiegel im Gehirn normalisiert. Dies tritt bei Haloperidol und Aripiprazol auf.

Ob die anhedonische, Lust- und Motivationsverluste durch Dopaminmangel oder eine Blockade an D 2 -Rezeptoren im mesolimbischen Signalweg, die teilweise durch Antipsychotika vermittelt wird (und trotz Dopaminfreisetzung im mesokortikalen Signalweg durch 5-HT 2A- Antagonismus, der wird bei atypischen Antipsychotika beobachtet) oder die positive Stimmung, Stimmungsstabilisierung und kognitive Verbesserungswirkung, die sich aus einer atypischen Antipsychotikums ergibt serotonerge Aktivität ist für die allgemeine Lebensqualität größer Der Effekt eines atypischen Antipsychotikums ist eine Frage, die zwischen individueller Erfahrung und atypischem Antipsychotikum(e) verwendet werden.

Bedingungen

Hemmung. Enthemmung: Der entgegengesetzte Vorgang der Hemmung, das Einschalten einer biologischen Funktion. Freisetzung : Verursacht die Abgabe der entsprechenden Neurotransmitter in Vesikel in die Synapse, wo sie versuchen, an einen Rezeptor zu binden und diesen zu aktivieren. Herunter- und Hochregulierung .

Bindungsprofil

Hinweis: Sofern nicht anders angegeben, dienen die unten aufgeführten Medikamente als Antagonisten/inverse Agonisten an den aufgeführten Rezeptoren.

Gattungsbezeichnung D 1 D 2 D 3 D 4 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 6 5-HT 7 α 1 α 2 M 1 M 3 H 1
Amisulprid - ++++ ++++ - - - - - - +/+ - +/- - - -
Aripiprazol + ++++ (PA) +++ (PA) + (PA) +++ (PA) + +++ ++ (PA) + +++ (PA) +/+ + - - +/+
Asenapin +++ +++ ++++ +++ +++ (PA) +++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ - - +++
Blonanserin - ++++ ++++ + - ? +++ + + +/- + (RC) + (RC) + ? -
Cariprazin ++++ (PA) +++++ (PA) ++++ (PA) +++ ++ ++ ++ - - +++
Clozapin ++ ++ ++ +++ ++ (PA) +/+ ++++ ++++ +++ +++ ++++ +++ ++++ +++ ++++
Iloperidon + +++ +++ ++ + (PA) + +++ + ++ + ++++ +++/++ - - +++
Lurasidon + ++++ ++ ++ +++ (PA) ? ++++ +/- ? ++++ - +++/++ - - -
Melperon ? ++ ++++ ++ + (PA) ? ++ + - ++ ++ ++ - - ++
Olanzapin +++ +++ +++ +++ + (PA) ++ ++++ +++ +++ ++ ++ ++ ++++ ++++ ++++
Paliperidon ++ +++ +++ ++ + (PA) +++/++ ++++ + - +++/+++ +++ +++ - - +++/++
Quetiapin + +/+ +/+ + +++ (PA) + + + ++ +++/++ ++++ +++/++ ++ +++ ++++
Risperidon + +++ ++ +++ + (PA) ++ ++++ ++ - +++/++ +++/++ ++ - - ++
Sertindol ? +++ +++ +++ +++ (PA) ++ ++++ ++++ +++ ++ +++/+++ + - - +/+
Sulpirid ? ++++ ++++ +++ - - - - - - - - - - -
Ziprasidon +++/++ +++ +++ +++/++ +++ (PA) +++ (PA) ++++ +++(PA) ++ +++ +++/++ ++ - - ++
Zotepin +++/++ +++ +++/+++ +++ ++ (PA) +++ ++++ ++++ (RC) ++++ +++/+++ +++ +++/++ ++ (RC) ++ (RC) ++++

Legende:

Keine Affinität oder keine Daten
- Klinisch unbedeutend
+ Niedrig
++ Mäßig
+++ Hoch
++++ Sehr hoch
+++++ Außergewöhnlich hoch
PA Teilagonist
RC Geklonter Rattenrezeptor

Pharmakokinetik

Atypische Antipsychotika werden am häufigsten oral verabreicht. Es können auch Antipsychotika injiziert werden, diese Methode ist jedoch nicht so häufig. Sie sind fettlöslich, werden leicht aus dem Verdauungstrakt resorbiert und können die Blut-Hirn-Schranke und die Plazentaschranke leicht passieren. Im Gehirn angekommen, wirken die Antipsychotika an der Synapse, indem sie an den Rezeptor binden. Antipsychotika werden im Körper vollständig metabolisiert und die Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden. Diese Medikamente haben relativ lange Halbwertszeiten. Jedes Medikament hat eine andere Halbwertszeit, aber die Belegung des D2-Rezeptors fällt bei atypischen Antipsychotika innerhalb von 24 Stunden ab, während sie bei den typischen Antipsychotika über 24 Stunden anhält. Dies könnte erklären, warum der Rückfall in eine Psychose bei atypischen Antipsychotika schneller erfolgt als bei typischen Antipsychotika, da das Medikament schneller ausgeschieden wird und im Gehirn nicht mehr wirkt. Eine körperliche Abhängigkeit von diesen Medikamenten ist sehr selten. Wenn das Medikament jedoch abrupt abgesetzt wird, können psychotische Symptome, Bewegungsstörungen und Schlafstörungen beobachtet werden. Es ist möglich, dass ein Entzug selten beobachtet wird, da die AAP im Körperfettgewebe gespeichert und langsam freigesetzt werden.

Pharmakokinetik von langwirksamen injizierbaren Antipsychotika
Medikation Markenname Klasse Fahrzeug Dosierung T max t 1/2 Einzel t 1/2 Vielfaches logP c Ref
Aripiprazol lauroxil Aristada Atypisch Wasser a 441–1064 mg/4–8 Wochen 24–35 Tage ? 54–57 Tage 7,9–10,0
Aripiprazol-Monohydrat Abilify Wartung Atypisch Wasser a 300–400 mg/4 Wochen 7 Tage ? 30–47 Tage 4,9–5,2
Bromperidoldecanoat Impromen Decanoas Typisch Sesamöl 40–300 mg/4 Wochen 3–9 Tage ? 21–25 Tage 7,9
Clopentixoldecanoat Sordinol Depot Typisch Viscoleo b 50–600 mg/1–4 Wochen 4–7 Tage ? 19 Tage 9,0
Flupentixol Decanoat Depixol Typisch Viscoleo b 10–200 mg/2–4 Wochen 4–10 Tage 8 Tage 17 Tage 7,2–9,2
Fluphenazindecanoat Prolixin Decanoat Typisch Sesamöl 12,5–100 mg/2–5 Wochen 1-2 Tage 1–10 Tage 14–100 Tage 7,2–9,0
Fluphenazin-Enanthat Prolixin Enanthate Typisch Sesamöl 12,5–100 mg/1–4 Wochen 2-3 Tage 4 Tage ? 6,4–7,4
Fluspirilen Imap, Redeptin Typisch Wasser a 2–12 mg/1 Woche 1–8 Tage 7 Tage ? 5,2–5,8
Haloperidoldecanoat Haldol Decanoat Typisch Sesamöl 20–400 mg/2–4 Wochen 3–9 Tage 18–21 Tage 7,2–7,9
Olanzapin Pamoat Zyprexa Relprevv Atypisch Wasser a 150–405 mg/2–4 Wochen 7 Tage ? 30 Tage –
Oxyprothepindecanoat Meklopin Typisch ? ? ? ? ? 8,5–8,7
Paliperidonpalmitat Invega Sustenna Atypisch Wasser a 39–819 mg/4–12 Wochen 13–33 Tage 25–139 Tage ? 8.1–10.1
Perphenazindecanoat Trilafon Dekanoat Typisch Sesamöl 50–200 mg/2–4 Wochen ? ? 27 Tage 8,9
Perphenazin-Enanthat Trilafon Enanthate Typisch Sesamöl 25–200 mg/2 Wochen 2-3 Tage ? 4–7 Tage 6,4–7,2
Pipotiazinpalmitat Piportil Longum Typisch Viscoleo b 25–400 mg/4 Wochen 9–10 Tage ? 14–21 Tage 8,5–11,6
Pipotiazinundecylenat Piportil Medium Typisch Sesamöl 100–200 mg/2 Wochen ? ? ? 8,4
Risperidon Risperdal Consta Atypisch Mikrosphären 12,5–75 mg/2 Wochen 21 Tage ? 3–6 Tage –
Zuclopentixolacetat Clopixol Akuphase Typisch Viscoleo b 50–200 mg/1–3 Tage 1-2 Tage 1-2 Tage 4,7–4,9
Zuclopentixoldecanoat Clopixol-Depot Typisch Viscoleo b 50–800 mg/2–4 Wochen 4–9 Tage ? 11–21 Tage 7,5–9,0
Hinweis: Alles durch intramuskuläre Injektion . Fußnoten: a = Mikrokristalline oder nanokristalline wässrige Suspension . b = Pflanzenöl mit niedriger Viskosität (speziell fraktioniertes Kokosöl mit mittelkettigen Triglyceriden ). c = Vorausgesagt, von PubChem und DrugBank . Quellen: Main: Siehe Vorlage.

Geschichte

Das erste wichtige Beruhigungsmittel oder Antipsychotikum, Chlorpromazin (Thorazin), ein typisches Antipsychotikum, wurde 1951 entdeckt und kurz darauf in die klinische Praxis eingeführt. Clozapin (Clozaril), ein atypisches Antipsychotikum, geriet aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer arzneimittelinduzierten Agranulozytose in Ungnade . Nach Forschungen, die seine Wirksamkeit bei behandlungsresistenter Schizophrenie belegen, und der Entwicklung eines Systems zur Überwachung von Nebenwirkungen trat Clozapin wieder als brauchbares Antipsychotikum auf. Laut Barker (2003) sind die drei am häufigsten akzeptierten atypischen Medikamente Clozapin, Risperidon und Olanzapin. Er erklärt jedoch weiter, dass Clozapin normalerweise der letzte Ausweg ist, wenn andere Medikamente versagen. Clozapin kann eine Agranulozytose (eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen) verursachen, die eine Blutüberwachung des Patienten erfordert. Trotz der Wirksamkeit von Clozapin bei therapieresistenter Schizophrenie wurde nach Wirkstoffen mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil für eine breite Anwendung gesucht. In den 1990er Jahren wurden Olanzapin , Risperidon und Quetiapin eingeführt, gefolgt von Ziprasidon und Aripiprazol in den frühen 2000er Jahren. Das atypische Antipsychotikum Paliperidon wurde Ende 2006 von der FDA zugelassen.

Die atypischen Antipsychotika haben bei Klinikern Anklang gefunden und gelten heute als Erstlinientherapie bei Schizophrenie und ersetzen nach und nach die typischen Antipsychotika . In der Vergangenheit waren sich die meisten Forscher einig, dass die bestimmenden Merkmale atypischer Antipsychotika die geringere Inzidenz extrapyramidaler Nebenwirkungen (EPS) und das Fehlen einer anhaltenden Prolaktinerhöhung sind.

Die Terminologie kann noch ungenau sein. Die Definition von "Atypizität" basierte auf dem Fehlen extrapyramidaler Nebenwirkungen, aber es gibt jetzt ein klares Verständnis dafür, dass atypische Antipsychotika diese Wirkungen immer noch hervorrufen können (wenn auch in geringerem Maße als typische Antipsychotika). Die neuere Literatur konzentriert sich mehr auf spezifische pharmakologische Wirkungen und weniger auf die Kategorisierung eines Mittels als "typisch" oder "atypisch". Es gibt keine klare Trennlinie zwischen typischen und atypischen Antipsychotika, daher ist eine Kategorisierung anhand der Wirkung schwierig.

Neuere Forschungen stellen die Vorstellung in Frage, dass Antipsychotika der zweiten Generation den typischen Antipsychotika der ersten Generation überlegen sind. Anhand einer Reihe von Parametern zur Beurteilung der Lebensqualität fanden Forscher der Manchester University heraus, dass typische Antipsychotika nicht schlechter waren als atypische Antipsychotika. Die Forschung wurde vom National Health Service (NHS) des Vereinigten Königreichs finanziert. Da jedes Medikament (ob erste oder zweite Generation) sein eigenes Profil wünschenswerter und unerwünschter Wirkungen hat, kann ein Neuropsychopharmakologe eines der älteren ("typischen" oder ersten Generation) oder neueren ("atypischen" oder zweiten Generation) Antipsychotika allein oder in Kombination empfehlen Kombination mit anderen Medikamenten, basierend auf dem Symptomprofil, dem Ansprechmuster und der Nebenwirkungsgeschichte des einzelnen Patienten.

Gesellschaft und Kultur

Zwischen Mai 2007 und April 2008 füllten 5,5 Millionen Amerikaner mindestens ein Rezept für ein atypisches Antipsychotikum aus. Bei Patienten unter 65 Jahren wurde 71 % der Patienten ein atypisches Antipsychotikum zur Behandlung von Schizophrenie oder bipolarer Störung verschrieben, wobei dieser Anteil bei Patienten ab 65 Jahren auf 38 % sank.

Regulatorischer Status

Anmerkungen


Stahl: AP erklärt 1

Verweise

Weiterlesen

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