Axonaler Transport - Axonal transport

Axonalen Transport , auch genannt Axonaler Transport oder Axoplasmafluß , ist ein zellulärer Prozess verantwortlich für die Bewegung der Mitochondrien , Lipiden , synaptischen Vesikeln , Proteine und andere Zellorganellen zu und von einem Neuron ‚s Zellkörper , durch das Zytoplasma der Axon genannt Axoplasma . Da einige Axone mehrere Meter lang sind, können sich Neuronen nicht auf Diffusion verlassen, um Produkte des Zellkerns und der Organellen bis zum Ende ihrer Axone zu transportieren. Der axonale Transport ist auch dafür verantwortlich, Moleküle, die für den Abbau bestimmt sind, vom Axon zurück in den Zellkörper zu transportieren, wo sie von Lysosomen abgebaut werden .

Dynein , ein Motorprotein, das für den retrograden axonalen Transport verantwortlich ist, transportiert Vesikel und andere zelluläre Produkte zu den Zellkörpern von Neuronen. Seine leichten Ketten binden die Fracht, und seine kugelförmigen Kopfregionen binden den Mikrotubulus und "kriechen" daran entlang.

Die Bewegung in Richtung des Zellkörpers wird als retrograder Transport bezeichnet und die Bewegung in Richtung der Synapse wird als anterograder Transport bezeichnet.

Mechanismus

Kinesin, das auf einem Mikrotubulus läuft . Es ist eine molekularbiologische Maschine , die die Dynamik von Proteindomänen auf Nanoskalen nutzt

Die überwiegende Mehrheit der axonalen Proteine ​​wird im neuronalen Zellkörper synthetisiert und entlang von Axonen transportiert. Innerhalb von Axonen wurde eine gewisse mRNA-Translation nachgewiesen. Der axonale Transport findet während des gesamten Lebens eines Neurons statt und ist für sein Wachstum und Überleben unerlässlich. Mikrotubuli (aus Tubulin ) verlaufen entlang der Länge des Axons und bilden die wichtigsten "Spuren" des Zytoskeletts für den Transport. Kinesin und Dynein sind Motorproteine , die Ladungen in die anterograde (vorwärts vom Soma zur Axonspitze) bzw. retrograde (rückwärts zum Soma (Zellkörper)) Richtung bewegen . Motorproteine ​​binden und transportieren mehrere verschiedene Ladungen, darunter Mitochondrien , Zytoskelett- Polymere , Autophagosomen und synaptische Vesikel, die Neurotransmitter enthalten .

Der axonale Transport kann schnell oder langsam und anterograd (vom Zellkörper weg) oder retrograd (befördert Materialien vom Axon zum Zellkörper) erfolgen.

Schneller und langsamer Transport

Die vesikulären Ladungen bewegen sich relativ schnell (50–400 mm/Tag), während der Transport von löslichen (zytosolischen) und zytoskelettalen Proteinen viel länger dauert (Bewegung mit weniger als 8 mm/Tag). Der grundlegende Mechanismus des schnellen axonalen Transports ist seit Jahrzehnten bekannt, aber der Mechanismus des langsamen axonalen Transports wird erst vor kurzem durch fortschrittliche bildgebende Verfahren klar . Fluoreszenzmarkierungstechniken (zB Fluoreszenzmikroskopie ) haben die direkte Visualisierung des Transports in lebenden Neuronen ermöglicht. (Siehe auch: Anterograde Tracing .)

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Bewegung von „langsamen“ Ladungen des Zytoskeletts tatsächlich schnell ist, aber im Gegensatz zu schnellen Ladungen pausieren sie häufig, was die Gesamttransitrate viel langsamer macht. Der Mechanismus ist als „Stop and Go“-Modell des langsamen axonalen Transports bekannt und wurde umfassend für den Transport des zytoskelettalen Proteins Neurofilament validiert. Die Bewegung löslicher (zytosolischer) Ladungen ist komplexer, scheint aber eine ähnliche Grundlage zu haben, wo lösliche Proteine ​​sich zu Multiproteinkomplexen organisieren, die dann durch vorübergehende Wechselwirkungen mit sich schneller bewegenden Ladungen transportiert werden, die sich in schnellem axonalem Transport bewegen. Eine Analogie ist der Unterschied der Beförderungsentgelte zwischen Nah- und Express-U-Bahnen. Obwohl beide Zugtypen mit ähnlichen Geschwindigkeiten zwischen den Stationen fahren, braucht der Nahverkehrszug viel länger, um das Ende der Linie zu erreichen, da er an jeder Station hält, während der Express nur wenige Stationen auf dem Weg macht.

Anterograder Transport

Anterograder (auch "orthograder") Transport ist die Bewegung von Molekülen/Organellen nach außen, vom Zellkörper (auch Soma genannt ) zur Synapse oder Zellmembran .

Die anterograde Bewegung einzelner Ladungen (in Transportvesikeln ) sowohl schneller als auch langsamer Komponenten entlang des Mikrotubulus wird durch Kinesine vermittelt . Mehrere Kinesine wurden mit dem langsamen Transport in Verbindung gebracht, obwohl der Mechanismus zur Erzeugung der "Pausen" beim Transit von langsamen Komponentenladungen noch unbekannt ist.

Es gibt zwei Klassen des langsamen anterograden Transports: die langsame Komponente a (SCa), die hauptsächlich Mikrotubuli und Neurofilamente mit 0,1-1 Millimeter pro Tag trägt, und die langsame Komponente b (SCb), die über 200 verschiedene Proteine ​​und Aktin mit einer Geschwindigkeit von bis zu transportiert 6 Millimeter pro Tag. Die langsame Komponente b, die auch Aktin trägt, wird mit einer Geschwindigkeit von 2-3 Millimetern pro Tag in Axonen der Netzhautzellen transportiert.

Während der Reaktivierung aus der Latenz tritt das Herpes-Simplex-Virus (HSV) in seinen lytischen Zyklus ein und verwendet anterograde Transportmechanismen, um von den Spinalganglien- Neuronen in die Haut oder Schleimhaut zu wandern , die es anschließend befällt.

Ein Cargo-Rezeptor für anterograde Transportmotoren, die Kinesine, wurde als Amyloid-Vorläuferprotein (APP) identifiziert , das Elternprotein, das die senilen Plaques produziert, die bei der Alzheimer-Krankheit vorkommen. Ein 15-Aminosäuren-Peptid im zytoplasmatischen Carboxyl-Terminus von APP bindet mit hoher Affinität an konventionelles Kinesin-1 und vermittelt den Transport von exogener Fracht im Riesenaxon des Tintenfischs.

Mangan, ein Kontrastmittel für die T 1 -gewichtete MRT, wandert durch anterograden Transport nach stereotaktischer Injektion in das Gehirn von Versuchstieren und zeigt dadurch Schaltkreise durch Ganzhirn-MR-Bildgebung in lebenden Tieren, wie sie von Robia Pautler, Elaine Bearer und Russ Jacobs entwickelt wurden. Studien an Kinesin-Leichtketten-1-Knockout-Mäusen zeigten, dass Mn 2+ durch kinesinbasierten Transport im Sehnerv und im Gehirn transportiert wird. Der Transport sowohl in Hippocampusprojektionen als auch im Sehnerv hängt ebenfalls von APP ab. Der Transport vom Hippocampus zum Vorderhirn wird im Alter verringert und der Bestimmungsort wird durch das Vorhandensein von Alzheimer-Plaques verändert.

Retrograder Transport

Der retrograde Transport transportiert Moleküle/Organellen weg von den Axonenden in Richtung des Zellkörpers . Der retrograde axonale Transport wird durch zytoplasmatisches Dynein vermittelt und wird beispielsweise verwendet, um chemische Botschaften und Endozytoseprodukte vom Axon zurück zur Zelle zu den Endolysosomen zu senden . Bei einer durchschnittlichen In-vivo- Geschwindigkeit von ungefähr 2 μm/s kann der schnelle retrograde Transport 10–20 Zentimeter pro Tag zurücklegen.

Ein schneller retrograder Transport führt gebrauchte synaptische Vesikel und andere Materialien zum Soma zurück und informiert das Soma über Zustände an den Axonenden. Der retrograde Transport transportiert Überlebenssignale von der Synapse zurück zum Zellkörper, wie zum Beispiel den TRK, den Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor. Einige Krankheitserreger nutzen diesen Prozess aus, um in das Nervensystem einzudringen. Sie dringen in die distalen Spitzen eines Axons ein und wandern durch retrograden Transport zum Soma. Beispiele sind Tetanustoxin und Herpes simplex, Tollwut und Polio-Viren. Bei solchen Infektionen entspricht die Verzögerung zwischen der Ansteckung und dem Einsetzen der Symptome der Zeit, die die Erreger benötigen, um das Somata zu erreichen. Das Herpes-simplex-Virus wandert in Axonen abhängig von seinem Lebenszyklus in beide Richtungen, wobei der retrograde Transport die Polarität für eingehende Kapside dominiert.

Folgen der Unterbrechung

Immer wenn der axonale Transport gehemmt oder unterbrochen wird, wird die normale Physiologie zur Pathophysiologie, und es kann zu einer Ansammlung von Axoplasma, einem sogenannten axonalen Sphäroid , kommen. Da der axonale Transport auf vielfältige Weise gestört werden kann, können axonale Sphäroide bei vielen verschiedenen Krankheitsklassen beobachtet werden, einschließlich genetischer, traumatischer, ischämischer, infektiöser, toxischer, degenerativer und spezifischer Erkrankungen der weißen Substanz, die Leukoenzephalopathien genannt werden . Mehrere seltene neurodegenerative Erkrankungen sind mit genetischen Mutationen in den Motorproteinen Kinesin und Dynein verbunden , und in diesen Fällen ist es wahrscheinlich, dass der axonale Transport eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der Pathologie spielt. Ein gestörter axonaler Transport wird auch mit sporadischen (häufigen) Formen neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht . Dies ist hauptsächlich auf zahlreiche Beobachtungen zurückzuführen, dass in betroffenen Neuronen ausnahmslos große axonale Ansammlungen beobachtet werden und dass Gene, von denen bekannt ist, dass sie bei den familiären Formen dieser Krankheiten eine Rolle spielen, auch eine angebliche Rolle beim normalen axonalen Transport spielen. Es gibt jedoch nur wenige direkte Hinweise auf eine Beteiligung des axonalen Transports an den letztgenannten Erkrankungen, und andere Mechanismen (wie die direkte Synaptotoxizität) könnten relevanter sein.

Die Unterbrechung des axoplasmatischen Flusses am Rand von ischämischen Arealen bei vaskulären Retinopathien führt zum Anschwellen von Nervenfasern, wodurch weiche Exsudate oder Watteflecken entstehen.

Da die Axon für lebenswichtige Proteine und Materialien auf Axonaler Transport abhängt, Verletzung, wie diffus axonalen Schädigung , die den Transport unterbricht, wird das dazu führen , distalen Axon degeneriert in einem Prozess namens Waller - Degeneration . Krebsmedikamente , die das Krebswachstum stören, indem sie Mikrotubuli (die für die Zellteilung notwendig sind ) verändern, schädigen die Nerven, da die Mikrotubuli für den axonalen Transport notwendig sind.

Infektion

Das Tollwutvirus erreicht das Zentralnervensystem durch retrograden axoplasmatischen Fluss. Das Tetanus-Neurotoxin wird an der neuromuskulären Verbindungsstelle durch Bindung der Nidogen- Proteine internalisiert und in Signal-Endosomen retrograd zum Soma transportiert. Neurotrope Viren, wie die Herpesviren, wandern innerhalb von Axonen mit Hilfe von zellulären Transportmaschinen, wie die Arbeit der Gruppe von Elaine Bearer gezeigt hat. Auch andere Infektionserreger stehen im Verdacht, den axonalen Transport zu nutzen. Es wird nun angenommen, dass solche Infektionen zur Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen neurologischen Störungen beitragen.

Siehe auch

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