Beta-Propeller - Beta-propeller
| WD-Domäne, G-Beta-Wiederholung | |||||||||
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| Symbol | WD40 | ||||||||
| Pfam | PF00400 | ||||||||
| Pfam- Clan | CL0186 | ||||||||
| InterPro | IPR001680 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00574 | ||||||||
| SCOP2 | 1gp2 / Scope / SUPFAM | ||||||||
| CDD | cd00200 | ||||||||
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In der Strukturbiologie ist ein Beta-Propeller ( β-Propeller ) eine Art von All-β-Proteinarchitektur, die durch 4 bis 8 hochsymmetrische blattförmige Beta-Faltblätter gekennzeichnet ist, die toroidförmig um eine zentrale Achse angeordnet sind. Zusammen bilden die Betablätter ein trichterartiges aktives Zentrum.
Struktur
Jedes Beta-Faltblatt weist typischerweise vier antiparallele β-Stränge auf, die im Beta-Zickzack-Motiv angeordnet sind. Die Stränge sind so verdrillt, dass der erste und der vierte Strang fast senkrecht zueinander stehen. Es gibt fünf Klassen von Beta-Propellern, wobei jede Anordnung eine hochsymmetrische Struktur mit 4-8 Beta-Blättern hat, die alle im Allgemeinen einen zentralen Tunnel bilden, der pseudosymmetrische Achsen ergibt.
Während das offizielle aktive Zentrum des Proteins für die Ligandenbindung an einem Ende des zentralen Tunnels durch Schleifen zwischen einzelnen Beta-Strängen gebildet wird, können Protein-Protein-Wechselwirkungen an mehreren Stellen um die Domäne herum auftreten. Je nach Packung und Neigung der Beta-Sheets und Beta-Stränge kann der Beta-Propeller anstelle eines Tunnels eine zentrale Tasche haben.
Die Beta-Propeller-Struktur wird hauptsächlich durch hydrophobe Wechselwirkungen der Beta-Faltblätter stabilisiert, während zusätzliche Stabilität durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Beta-Faltblättern der C- und N-terminalen Enden entstehen kann. Damit schließt sich praktisch der Kreis, der bei 4-Blatt-Proteinen über eine Disulfidbrücke noch stärker ablaufen kann. Die Chaperone Hsp70 und CCT binden sequentiell entstehende Beta-Propeller, wenn sie aus dem Ribosom austreten. Diese Chaperone verhindern, dass sich nicht-native Wechselwirkungen zwischen den Flügeln bilden, bis der gesamte Beta-Propeller synthetisiert ist. Viele Beta-Propeller sind zur Expression auf CCT angewiesen. In mindestens einem Fall wurde gezeigt, dass Ionen die Stabilität erhöhen, indem sie tief im zentralen Tunnel des Beta-Propellers binden.
Murzin schlug ein geometrisches Modell vor, um die strukturellen Prinzipien des Beta-Propellers zu beschreiben. Nach diesem Modell war der siebenblättrige Propeller in geometrischer Hinsicht die beliebteste Anordnung.
Trotz ihrer hochkonservierten Natur sind Beta-Propeller für ihre Plastizität bekannt. Neben einer Vielzahl von zulässigen Beta-Sheets pro Domain kann es auch andere Domains in seine Beta-Sheets aufnehmen. Darüber hinaus gibt es Proteine, die eine Varianz in der Anzahl der Beta-Stränge pro Beta-Faltblatt gezeigt haben. Anstelle der typischen vier Beta-Stränge in einem Blatt hat das Beta-Lactamase- Inhibitor-Protein -II nur drei Beta-Stränge pro Blatt, während die Phytase von Bacillus subtilis fünf Beta-Stränge pro Beta-Faltblatt hat.
Funktion
Aufgrund seiner Struktur und Plastizität können sich Protein-Protein-Wechselwirkungen mit der oberen, unteren, zentralen Kanal- und Seitenfläche des Beta-Propellers bilden. Die Funktion des Propellers kann je nach Blattnummer variieren. Vierblättrige Beta-Propeller fungieren hauptsächlich als Transportproteine und weisen aufgrund ihrer Struktur eine für die Substratbindung günstige Konformation auf. Im Gegensatz zu größeren Beta-Propellern können vierblättrige Beta-Propeller normalerweise keine Katalyse selbst durchführen, sondern wirken stattdessen katalysierend, indem sie die oben genannten Funktionen erfüllen. Fünfflügelige Propeller können als Transferasen , Hydrolasen und zuckerbindende Proteine wirken. Sechs- und siebenblättrige Propeller erfüllen im Vergleich zu vier- und fünfblättrigen Propellern eine viel größere Funktionsvielfalt. Diese Funktionen können einschließen, als Liganden-bindende Proteine, Hydrolasen, Lyasen , Isomerasen , Signalproteine, Strukturproteine und Oxidoreduktasen zu wirken .
Variationen der größeren (fünf- bis achtblättrigen) Beta-Propeller können noch spezifischere Funktionen ermöglichen. Dies ist bei der C-terminalen Region von GyrA der Fall, die eine positiv geladene Oberfläche exprimiert, die ideal für die Bindung von DNA ist. Zwei Alpha-Helices, die aus dem sechsblättrigen Beta-Propeller der Serum-Paraoxonase kommen, können eine hydrophobe Region bereitstellen, die ideal für die Verankerung von Membranen ist. DNA-Schadensbindungsprotein 1 hat drei Beta-Propeller, bei denen die Verbindung zwischen zwei der Propeller in den dritten Propeller eingefügt ist, was möglicherweise seine einzigartige Funktion ermöglicht.
Klinische Bedeutung
- Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration (BPAN) ist eine Erkrankung, die durch früh einsetzende Anfälle, Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderung gekennzeichnet ist. Mit zunehmendem Alter können auch Muskel- und kognitive Degeneration auftreten. Varianten des WDR45- Gens wurden sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit dieser Erkrankung identifiziert.
- Familiäre Hypercholesterinämie ist eine genetische Erkrankung des Menschen, die durch Mutationen in dem Gen verursacht wird, das für den Lipoproteinrezeptor niedriger Dichte (LDLR) kodiert , ein Protein mit mindestens einem Beta-Propeller. Diese Krankheit verursacht erhöhte Konzentrationen von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Cholesterin, was zu weiteren Folgen wie einer koronaren Atherosklerose führen kann . Es wurde gezeigt, dass bestätigte Mutationen die Wasserstoffbrückenbindung zwischen den Blättern des Beta-Propellers stören.
- Der Beta-Propeller wurde in mehreren Fällen im Protein-Engineering verwendet. Yoshida et al. zum Beispiel arbeiteten mit Glucose-Dehydrogenase (GDH) mit einem Sechs-Blatt-Beta-Propeller, um ein Enzym ideal für die Verwendung als Glucosesensor zu machen. Es gelang ihnen, eine GDH-Chimäre zu entwickeln, die eine höhere Thermostabilität, eine höhere Cofaktor-Bindungsstabilität und eine erhöhte Substratspezifität aufwies. Diese Eigenschaften wurden auf erhöhte hydrophobe Wechselwirkungen aufgrund von Mutationen am C-Terminus des Beta-Propellers zurückgeführt.
- Die Beta-Propeller-Domäne der Influenzavirus- Neuraminidase wird häufig für das Arzneimitteldesign verwendet. Durch die Untersuchung dieses Enzyms haben Forscher Influenza-Neuraminidase-Inhibitoren entwickelt, die die Influenza-Neuraminidase effektiv blockieren und folglich das Fortschreiten der Influenza-Infektion verlangsamen oder stoppen.
Beispiele
- Das Influenzavirus-Protein virale Neuraminidase ist ein sechsblättriges Beta-Propeller-Protein, dessen aktive Form ein Tetramer ist . Es ist eines von zwei Proteinen, die in der Virushülle vorhanden sind und katalysiert die Abspaltung von Sialinsäure- Einheiten von Zellmembranproteinen, um das Targeting neu produzierter Virionen auf zuvor nicht infizierte Zellen zu unterstützen.
- WD40-Wiederholungen , auch als Beta-Transducin-Wiederholungen bekannt, sind kurze Fragmente, die hauptsächlich in Eukaryoten vorkommen . Sie bilden normalerweise Beta-Propeller mit 7–8 Flügeln, es wurde jedoch auch gezeigt, dass sie Strukturdomänen mit 4 bis 16 wiederholten Einheiten bilden, die für Protein-Protein-Wechselwirkungen entscheidend sind. WD40-Proteinmotive sind an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt, darunter Signaltransduktion, Transkriptionsregulation und Regulation des Zellzyklus. Sie fungieren auch als Stellen für Protein-Protein-Wechselwirkungen und können sogar eine Rolle beim Zusammenbau von Proteinkomplexen spielen. Die Spezifität dieser Strukturdomänen wird durch die Sequenz des Proteins außerhalb seiner selbst bestimmt.
- Ein Beta-Propeller ist eine kritische Komponente von LDLR und hilft bei einer pH-basierten Konformationsänderung. Bei neutralem pH befindet sich das LDLR in einer verlängerten linearen Konformation und kann Liganden ( PCSK9 ) binden . Bei saurem pH ändert sich die lineare Konformation in eine Haarnadelstruktur, so dass Ligandenbindungsstellen an den Beta-Propeller binden, wodurch die Ligandenbindung verhindert wird.
- Beta-Propeller-Phytasen bestehen aus einer sechsblättrigen β-Propeller-Struktur. Phytasen sind Phosphatasen, die die Esterbindungen von Phytat, der Hauptform der Phosphatspeicherung in Pflanzen, hydrolysieren können. Durch diesen Prozess wird Phosphat verfügbar, das normalerweise für Nutztiere unzugänglich ist. Die meisten Viehfutter enthalten anorganisches Phosphat, das, wenn es ausgeschieden wird, eine Umweltverschmutzung verursachen kann. Die Zugabe von Phytase anstelle von Phosphat in das Viehfutter würde es den Tieren ermöglichen, das bereits im Pflanzenmaterial vorhandene Phosphat abzubauen. Dies würde theoretisch zu weniger Verschmutzung führen, da weniger überschüssiges Phosphat ausgeschieden würde.
Domänen
Wiederholte Domänen, von denen bekannt ist, dass sie sich zu einem Beta-Propeller falten , umfassen WD40 , YWTD , Kelch , YVTN , RIVW (PD40) und viele mehr. Ihre Sequenzen neigen dazu, sich zu gruppieren, was auf eine enge evolutionäre Verbindung hindeutet. Sie sind auch mit vielen Beta-haltigen Domänen verwandt.
Verweise
Weiterlesen
- Branden C., Tooze J. (1999). Einführung in die Proteinstruktur 2. Aufl. Garland Publishing: New York, NY.