Bisphosphonat - Bisphosphonate

Die allgemeine chemische Struktur von Bisphosphonaten Die R-Gruppen bestimmen die chemischen Eigenschaften des Arzneimittels und unterscheiden einzelne Arten von Bisphosphonaten. Diese chemische Struktur bietet eine hohe Affinität für Calciumhydroxyapatit, was ein schnelles und spezifisches Skelett-Targeting ermöglicht.

Bisphosphonate sind eine Klasse von Medikamenten, die den Verlust der Knochendichte verhindern und zur Behandlung von Osteoporose und ähnlichen Krankheiten eingesetzt werden. Sie sind die am häufigsten verschriebenen Medikamente zur Behandlung von Osteoporose. Sie werden Bisphosphonate genannt, weil sie zwei Phosphonate ( PO(OH)
2
) Gruppen. Sie werden daher auch als Diphosphonate ( Bis- oder Di- +- Phosphonate ) bezeichnet.

Es gibt Hinweise darauf, dass sie das Frakturrisiko bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose verringern.

Knochengewebe unterliegt einem ständigen Umbau und wird durch Osteoblasten , die Knochen bilden, und Osteoklasten , die Knochen zerstören, im Gleichgewicht ( Homöostase ) gehalten . Bisphosphonate hemmen die Knochenverdauung, indem sie Osteoklasten zur Apoptose oder zum Zelltod anregen, wodurch der Knochenverlust verlangsamt wird.

Die Verwendungen von Bisphosphonaten umfassen die Prävention und Behandlung von Osteoporose , Paget-Knochenkrankheit , Knochenmetastasen (mit oder ohne Hyperkalzämie ), multiplem Myelom , primärem Hyperparathyreoidismus , Osteogenesis imperfecta , fibröser Dysplasie und anderen Erkrankungen, die Knochenbrüchigkeit zeigen.

Medizinische Anwendungen

Bisphosphonate sind zur Behandlung von Osteoporose , Osteitis deformans (Morbus Paget des Knochens), Knochenmetastasen (mit oder ohne Hyperkalzämie ), multiplem Myelom und andere Probleme im Zusammenhang fragile, zerbrechliche Knochen.

Bei Osteoporose und Paget sind Alendronat und Risedronat die beliebtesten First-Line-Bisphosphonat-Medikamente . Wenn diese wirkungslos sind oder die Person Probleme mit dem Verdauungstrakt entwickelt, kann Pamidronat intravenös verabreicht werden. Strontiumranelat oder Teriparatid werden bei refraktären Erkrankungen eingesetzt. Die Anwendung von Strontiumranelat ist wegen des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien , Lungenembolien und schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt, eingeschränkt . Bei postmenopausalen Frauen wird gelegentlich anstelle von Bisphosphonaten der selektive Östrogenrezeptormodulator Raloxifen verabreicht. Bisphosphonate sind vorteilhaft, um das Risiko von Wirbelfrakturen bei steroidinduzierter Osteoporose zu verringern .

Postmenopausale Osteoporose

Bisphosphonate werden als Erstlinientherapie bei postmenopausaler Osteoporose empfohlen.

Eine Langzeitbehandlung mit Bisphosphonaten führt zu Antifraktur- und Knochenmineraldichteeffekten, die nach einer anfänglichen Behandlung von 3–5 Jahren 3–5 Jahre anhalten. Das Bisphosphonat Alendronat reduziert das Risiko von Hüft-, Wirbel- und Handgelenkfrakturen um 35-39%; Zoledronat reduziert das Risiko von Hüftfrakturen um 38 % und von Wirbelfrakturen um 62 %. Es wurde auch gezeigt, dass Risedronat das Risiko von Hüftfrakturen verringert.

Nach fünf Jahren oraler oder dreijähriger intravenöser Medikation bei Patienten mit geringem Risiko kann die Bisphosphonat-Behandlung beendet werden. Bei Personen mit höherem Risiko können zehn Jahre orale Medikamente oder sechs Jahre intravenöse Behandlung verwendet werden.

Krebs

Bisphosphonate reduzieren das Risiko von Knochenbrüchen und Knochenschmerzen bei Menschen mit Brust-, Lungen- und anderen metastasierenden Krebsarten sowie bei Menschen mit multiplem Myelom. Bei Brustkrebs gibt es gemischte Beweise dafür, ob Bisphosphonate das Überleben verbessern. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2017 ergab, dass die Bisphosphonat-Behandlung bei Menschen mit Brustkrebs im Frühstadium das Risiko einer Ausbreitung des Krebses auf den Knochen der Person verringern kann, bei Personen, die eine Behandlung mit fortgeschrittenem Brustkrebs hatten, schien die Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Ausbreitung des Krebses jedoch nicht zu verringern zum Knochen. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Bisphosphonat-Behandlung bei Brustkrebspatienten sind mild und selten.

Bisphosphonate können auch die Sterblichkeit bei Patienten mit multiplem Myelom und Prostatakrebs reduzieren.

Sonstiges

Es gibt Hinweise darauf, dass die Verwendung von Bisphosphonaten bei der Behandlung des komplexen regionalen Schmerzsyndroms , einem neuroimmunen Problem mit hohen MPQ-Werten, geringer Behandlungswirksamkeit und Symptomen, die regionale Osteoporose umfassen können , nützlich wäre . Im Jahr 2009 gehörten Bisphosphonate "zu den einzigen Medikamentenklassen, die placebokontrollierte Studien überlebt haben, die eine statistisch signifikante Verbesserung (bei CRPS) unter Therapie zeigten".

Bisphosphonate wurden verwendet, um die Frakturrate bei Kindern mit der Krankheit Osteogenesis imperfecta zu reduzieren und um Otosklerose durch Minimierung des Knochenverlusts zu behandeln .

Andere Bisphosphonate, einschließlich Medronat (R 1 = H, R 2 = H) und Oxidronat (R 1 = H, R 2 = OH), werden mit radioaktivem Technetium gemischt und injiziert, um Knochen abzubilden und Knochenerkrankungen zu erkennen.

Nebenwirkungen

Verbreitet

Orale Bisphosphonate können Magenverstimmung und Entzündungen sowie Erosionen der Speiseröhre verursachen , was das Hauptproblem von oralen N- haltigen Präparaten ist. Dies kann verhindert werden, indem Sie nach Einnahme des Medikaments 30 bis 60 Minuten aufrecht sitzen bleiben. Intravenöse Bisphosphonate können nach der ersten Infusion Fieber und grippeähnliche Symptome hervorrufen , die aufgrund ihres Potenzials zur Aktivierung menschlicher γδ-T-Zellen vermutet werden .

Bisphosphonate wurden bei intravenöser Verabreichung zur Behandlung von Krebs mit Osteonekrose des Kiefers (ONJ) ​​in Verbindung gebracht, wobei der Unterkiefer doppelt so häufig betroffen war wie der Oberkiefer, und die meisten Fälle traten nach hochdosierter intravenöser Verabreichung bei einigen Krebspatienten auf. In etwa 60 % der Fälle geht ein zahnchirurgischer Eingriff (mit Beteiligung des Knochens) voraus, und es wurde vorgeschlagen, die Bisphosphonat-Behandlung bis nach jeder zahnärztlichen Behandlung zu verschieben, um potenzielle Infektionsherde zu beseitigen (andernfalls kann die Verwendung von Antibiotika angezeigt sein) vor jeder Operation).

Es wurde über eine Reihe von Fällen von schweren Knochen-, Gelenk- oder Muskel-Skelett-Schmerzen berichtet, die zu Änderungen der Etikettierung führten.

Einige Studien haben die Verwendung von Bisphosphonaten als Risikofaktor für Vorhofflimmern (AF) identifiziert , obwohl ihre Metaanalyse widersprüchliche Berichte findet. Ab 2008 empfahl die US-amerikanische Food and Drug Administration keine Änderung der Verschreibung von Bisphosphonaten aufgrund von Bedenken gegen Vorhofflimmern. Neuere Metaanalysen haben starke Korrelationen zwischen dem Bisphosphonatkonsum und der Entwicklung von Vorhofflimmern gefunden, insbesondere bei intravenöser Verabreichung, aber dass ein signifikant erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern, das eine Krankenhauseinweisung erforderte, kein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle oder kardiovaskuläre Mortalität mit sich brachte.

Langfristige Risiken

In großen Studien hatten Frauen, die Bisphosphonate wegen Osteoporose einnahmen, ungewöhnliche Frakturen ("Bisphosphonatfrakturen") im Femur (Oberschenkelknochen) im Schaft ( Diaphyse oder subtrochantäre Region) des Knochens und nicht am Oberschenkelhals, was die häufigste Bruchstelle. Diese Frakturen sind jedoch selten (12 von 14.195 Frauen) im Vergleich zu den üblichen Hüftfrakturen (272 von 14.195 Frauen), und die Gesamtreduktion der durch Bisphosphonat verursachten Hüftfrakturen ist mehr als die Zunahme ungewöhnlicher Schaftfrakturen. Es bestehen Bedenken, dass die langfristige Einnahme von Bisphosphonaten zu einer übermäßigen Unterdrückung des Knochenumsatzes führen kann . Es wird vermutet, dass Mikrorisse im Knochen nicht heilen können und sich schließlich vereinigen und ausbreiten, was zu atypischen Frakturen führt. Solche Frakturen neigen dazu, schlecht zu heilen und erfordern oft irgendeine Form der Knochenstimulation, zum Beispiel eine Knochentransplantation als sekundäres Verfahren. Diese Komplikation tritt nicht häufig auf, und der Nutzen der gesamten Frakturreposition bleibt bestehen. In Fällen, in denen das Auftreten solcher Frakturen befürchtet wird , ist Teriparatid möglicherweise eine gute Alternative, da es durch die Unterdrückung des Knochenumsatzes nicht so viel Schaden anrichtet wie ein Bisphosphonat.

Drei Metaanalysen haben untersucht, ob die Einnahme von Bisphosphonaten mit einem erhöhten Risiko für Speiseröhrenkrebs verbunden ist. Zwei Studien kamen zu dem Schluss, dass es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko gibt.

Chemie und Unterricht

Alle Bisphosphonat-Medikamente haben ein gemeinsames Phosphor-Kohlenstoff-Phosphor-"Rückgrat":

Die beiden PO
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( Phosphonat ) -Gruppen kovalent verknüpft mit Kohlenstoff sowohl bestimmt den Namen „bis phospho nate“ und die Funktion der Medikamente. Bis bezieht sich auf die Tatsache, dass es zwei solcher Gruppen im Molekül gibt.

Die lange Seitenkette (R 2 im Diagramm) bestimmt die chemischen Eigenschaften, die Wirkungsweise und die Stärke von Bisphosphonaten. Die kurze Seitenkette (R 1 ), oft auch „Haken“ genannt, beeinflusst hauptsächlich die chemischen Eigenschaften und die Pharmakokinetik .

Siehe stickstoffhaltige und nicht stickstoffhaltige Abschnitte im untenstehenden Wirkmechanismus .

Pharmakokinetik

Von dem Bisphosphonat, das resorbiert (aus oraler Zubereitung) oder infundiert (bei intravenösen Arzneimitteln) wird, werden etwa 50 % unverändert über die Niere ausgeschieden. Der Rest hat eine sehr hohe Affinität zu Knochengewebe und wird schnell an der Knochenoberfläche adsorbiert. Sobald Bisphosphonate im Knochen sind, haben sie eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit , die 10 Jahre nicht überschreiten.

Wirkmechanismus

Bisphosphonate sind Pyrophosphat strukturell ähnlich , jedoch mit einem zentralen Kohlenstoff, der bis zu zwei Substituenten (R 1 und R 2 ) anstelle eines Sauerstoffatoms aufweisen kann. Da eine Bisphosphonatgruppe die Struktur von Pyrophosphat nachahmt, kann sie die Aktivierung von Enzymen hemmen, die Pyrophosphat verwenden.

Die Spezifität von Arzneimitteln auf Bisphosphonatbasis kommt von den beiden Phosphonatgruppen (und möglicherweise einem Hydroxyl an R 1 ), die zusammenarbeiten, um Calciumionen zu koordinieren. Bisphosphonatmoleküle binden bevorzugt an Calciumionen . Der größte Kalziumspeicher des menschlichen Körpers befindet sich in den Knochen, daher reichern sich Bisphosphonate nur in den Knochen in hoher Konzentration an.

Bisphosphonate werden, wenn sie an Knochengewebe gebunden sind, von Osteoklasten freigesetzt , den Knochenzellen, die Knochengewebe abbauen. Bisphosphonatmoleküle lagern sich dann an Osteoklasten an und dringen in diese ein, wo sie die intrazellulären enzymatischen Funktionen stören, die für die Knochenresorption erforderlich sind.

Es gibt zwei Klassen von Bisphosphonatverbindungen: nicht stickstoffhaltig (kein Stickstoff in R 2 ) und stickstoffhaltig (R 2 enthält Stickstoff). Die beiden Arten von Bisphosphonaten wirken bei der Abtötung von Osteoklasten unterschiedlich.

Klasse Name R 1 R 2 Relative Potenz
(im Vergleich zu Etidronat=1)
Nicht stickstoffhaltig
Etidronat (Didronel) OH CH 3 1
Clodronat (Bonefos, Loron) Cl Cl 10
Tiludronat (Skelide) h p- Chlorphenylthio 10
Stickstoff
Pamidronat (APD, Aredia) OH (CH 2 ) 2 NH 2 100
Neridronat (Nerixia) OH (CH 2 ) 5 NH 2 100
Olpadronat OH (CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 500
Alendronat (Fosamax) OH (CH 2 ) 3 NH 2 500
Ibandronat (Boniva - USA, Bonviva - Asien) OH (CH 2 ) 2 N(CH 3 )(CH 2 ) 4 CH 3 1000
Risedronat (Actonel) OH 3-Pyridylmethyl 2000
Zoledronat (Zometa, Aclasta) OH 1 H- Imidazol-1-ylmethyl 10000

Nicht stickstoffhaltig

Die nicht stickstoffhaltigen Bisphosphonate (Diphosphonate) werden in der Zelle zu Verbindungen metabolisiert , die die terminale Pyrophosphat-Einheit von ATP ersetzen und ein nicht-funktionelles Molekül bilden, das mit Adenosintriphosphat (ATP) im zellulären Energiestoffwechsel konkurriert . Der Osteoklast leitet die Apoptose ein und stirbt ab, was zu einer allgemeinen Abnahme des Knochenabbaus führt. Diese Art von Bisphosphonaten hat insgesamt mehr negative Auswirkungen als die stickstoffhaltige Gruppe und wird viel seltener verschrieben.

Stickstoff

Stickstoffhaltige Bisphosphonate wirken auf den Knochenstoffwechsel, indem sie das Enzym Farnesyldiphosphat-Synthase (FPPS) im HMG-CoA-Reduktase-Weg (auch bekannt als Mevalonat-Weg) binden und blockieren .

Bisphosphonate, die Isoprenketten an der R 1 - oder R 2 -Position enthalten, können Spezifität für die Hemmung von GGPS1 verleihen .

HMG-CoA-Reduktase-Weg

Die Unterbrechung des HMG-CoA-Reduktase-Wegs auf der Ebene von FPPS verhindert die Bildung von zwei Metaboliten ( Farnesol und Geranylgeraniol ), die für die Verbindung einiger kleiner Proteine ​​mit der Zellmembran essentiell sind . Dieses Phänomen ist als Prenylierung bekannt und ist wichtig für den richtigen subzellulären Proteintransport (siehe " Lipid-verankertes Protein " für die Prinzipien dieses Phänomens).

Während die Hemmung der Proteinprenylierung viele Proteine ​​beeinflussen kann, die in einem Osteoklasten gefunden werden , wurde spekuliert, dass eine Störung der Lipidmodifikation von Ras- , Rho- , Rac- Proteinen den Wirkungen von Bisphosphonaten zugrunde liegt. Diese Proteine ​​können sowohl die Osteoklastogenese, das Zellüberleben als auch die Zytoskelettdynamik beeinflussen. Insbesondere ist das Zytoskelett entscheidend für die Aufrechterhaltung der "gekräuselten Grenze", die für den Kontakt zwischen einem resorbierenden Osteoklasten und einer Knochenoberfläche erforderlich ist.

Statine sind eine weitere Klasse von Medikamenten, die den HMG-CoA-Reduktase-Weg hemmen. Im Gegensatz zu Bisphosphonaten binden Statine nicht mit hoher Affinität an Knochenoberflächen und sind daher nicht spezifisch für Knochen. Dennoch haben einige Studien eine verringerte Frakturrate (ein Indikator für Osteoporose ) und/oder eine erhöhte Knochenmineraldichte bei Statinbenutzern berichtet. Die Gesamtwirksamkeit von Statinen bei der Behandlung von Osteoporose bleibt umstritten.

Geschichte

Bisphosphonate wurden im 19. Jahrhundert entwickelt, aber erstmals in den 1960er Jahren zur Anwendung bei Störungen des Knochenstoffwechsels untersucht. Ihre nicht-medizinische Verwendung bestand darin, Wasser in Bewässerungssystemen in Orangenhainen zu enthärten. Der ursprüngliche Grund für ihre Verwendung beim Menschen war ihr Potenzial, die Auflösung von Hydroxylapatit , dem wichtigsten Knochenmineral, zu verhindern und so den Knochenverlust zu stoppen. In den 1990er Jahren wurde ihr tatsächlicher Wirkmechanismus mit der ersten Markteinführung von Alendronat durch Merck & Co. demonstriert.

Anmerkungen

Verweise

Externe Links