Bruch-Schmelz-Brücken-Zyklus - Breakage-fusion-bridge cycle
Der Breakage-Fusion-Bridge (BFB)-Zyklus (auch Breakage-Rejoining-Bridge-Zyklus ) ist ein Mechanismus der chromosomalen Instabilität , der in den späten 1930er Jahren von Barbara McClintock entdeckt wurde .
Mechanismus
Der BFB-Zyklus beginnt, wenn die Endregion eines Chromosoms , das sogenannte Telomer , abbricht. Wenn sich dieses Chromosom anschließend repliziert, bildet es zwei Schwesterchromatiden, denen beide ein Telomer fehlen. Da Telomere am Ende von Chromatiden erscheinen und dazu dienen, zu verhindern, dass ihre Enden mit anderen Chromatiden verschmelzen, führt das Fehlen eines Telomers auf diesen beiden Schwesterchromatiden dazu, dass sie miteinander verschmelzen. Während der Anaphase bilden die Schwesterchromatiden eine Brücke, bei der das Zentromer in einem der Schwesterchromatiden in eine Richtung der sich teilenden Zelle gezogen wird, während das Zentromer des anderen in die entgegengesetzte Richtung gezogen wird. Wenn sie in entgegengesetzte Richtungen gezogen werden, lösen sich die beiden Schwesterchromatiden voneinander, aber nicht unbedingt an der Stelle, an der sie fusionierten. Dies führt dazu, dass die beiden Tochterzellen ein ungleichmäßiges Chromatid erhalten. Da den beiden resultierenden Chromatiden Telomere fehlen, wiederholt sich der BFB-Zyklus, wenn sie sich replizieren, und wird jede nachfolgende Zellteilung fortsetzen, bis diese Chromatiden ein Telomer erhalten, normalerweise von einem anderen Chromatid durch den Translokationsprozess .
Auswirkungen bei Tumoren
Das Vorliegen von Chromosomenaberrationen wurde bei allen bösartigen Tumoren nachgewiesen. Obwohl BFB-Zyklen eine Hauptursache für Genominstabilität sind, ist die von diesem Modell vorhergesagte Neuordnungssignatur in Krebsgenomen ohne andere Chromosomenveränderungen wie Chromothripsis nicht häufig vorhanden . BFB-Zyklen und Chromothripsis könnten mechanistisch verwandt sein. Die Chromosomenbrückenbildung könnte durch die Anhäufung von Chromothripsis bei jeder Zellteilung eine Mutationskaskade auslösen. Dieser Mechanismus könnte die Evolution und die subklonale Heterogenität einiger menschlicher Krebsarten erklären.
Erkennung
Bruch-Fusions-Brücke erzeugt mehrere identifizierbare zytogenetische Anomalien, wie Anaphase-Brücken und dizentrische Chromosomen, die mit Methoden beobachtet werden können, die seit Jahrzehnten verfügbar sind. Neuere Methoden, wie Microarray-Hybridisierungs- und Sequenzierungstechnologien , erlauben es, nach Beendigung des Prozesses auf BFB zu schließen. Zwei Haupttypen solcher Beweise sind Fold-Back-Inversionen und Segmentkopie- Zahlenmuster . Fold-Back-Inversionen sind chimäre Sequenzen, die Kopf-an-Kopf-Anordnungen invertierter Tandem-duplizierter Segmente umfassen und von denen erwartet wird, dass sie in BFB-modifizierten Genomen auftreten. Darüber hinaus induziert BFB die Amplifikation von Segmenten des ursprünglichen Genoms, wobei die Anzahl der Wiederholungen jedes Segments im neu angeordneten Genom experimentell gemessen werden kann . Während die Anzahl möglicher Kopienzahlmuster (jedes Muster eine Segmentierung des ursprünglichen Genoms und entsprechende Segmentzählungen) groß ist, kann das Testen, ob ein gegebenes Kopienzahlmuster durch BFB erzeugt wurde, effizient rechnerisch entschieden werden. Während andere Mechanismen der Genominstabilität auch Foldback-Inversionen und relativ kurze BFB-ähnliche Kopienzahlmuster induzieren können, ist es unwahrscheinlich, dass solche Mechanismen ausreichend lange Kopienzahlmuster in Verbindung mit signifikantem Vorhandensein von Foldback-Inversionen induzieren beobachtet werden, gelten sie als Hinweis auf BFB.
Siehe auch
Verweise