Brodifacoum - Brodifacoum
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| Namen | |
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IUPAC-Name
3-[3-[4-(4-Bromphenyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-2-hydroxychromen-4-on
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| Andere Namen
Bromfenacoum
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| Bezeichner | |
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3D-Modell ( JSmol )
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| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA-InfoCard |
100.054.509 
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PubChem- CID
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| RTECS-Nummer | |
| UNII | |
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CompTox-Dashboard ( EPA )
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| Eigenschaften | |
| C 31 H 23 Br O 3 | |
| Molmasse | 523,426 g·mol -1 |
| Schmelzpunkt | 228 bis 230 °C (442 bis 446 °F; 501 bis 503 K) |
| Unlöslich | |
| Pharmakologie | |
| Oral; dermal; Inhalation (Stäube) (bei Vergiftung) | |
| Pharmakokinetik : | |
| 100% | |
| langsam, unvollständig, hepatisch | |
| Langsam; 20—130 Tage | |
| Kot; sehr langsam | |
| Gefahren | |
| Letale Dosis oder Konzentration (LD, LC): | |
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LD 50 ( mediane Dosis )
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270 μg/kg (Ratte, oral) |
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Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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 überprüfen ( was ist ?)
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| Infobox-Referenzen | |
Brodifacoum ist ein hochtödliches 4-Hydroxycumarin- Vitamin-K-Antagonist- Antikoagulans- Gift . In den letzten Jahren hat es sich zu einem der weltweit am häufigsten verwendeten Pestizide entwickelt . Es wird typischerweise als Rodentizid verwendet , wird aber auch zur Bekämpfung größerer Schädlinge wie Opossum verwendet .
Brodifacoum hat eine besonders lange Halbwertszeit im Körper, die bis zu neun Monate beträgt, was eine längere Behandlung mit Antidot- Vitamin K sowohl bei Vergiftungen bei Menschen als auch bei Haustieren erfordert . Es hat eines der höchsten Risiken einer Sekundärvergiftung sowohl für Säugetiere als auch für Vögel. In vielen Fällen beim Menschen wurden bedeutende Erfahrungen mit Brodifacoum-Vergiftungen gesammelt, bei denen es bei Selbstmordversuchen eingesetzt wurde, was eine lange Vitamin-K-Behandlung erforderlich machte. Im März 2018 wurden in fünf Bundesstaaten der USA Fälle von schwerer Koagulopathie und Blutungen im Zusammenhang mit der Verwendung von synthetischen Cannabinoiden, die mit Brodifacoum kontaminiert waren, gemeldet.
Chemische Synthese
Brodifacoum ist ein Derivat der 4-Hydroxycumarin-Gruppe. Verbindung 1 ist der Ausgangsester, der benötigt wird, um Brodifacoum zu synthetisieren. Um diese Ausgangsverbindung zu erhalten, wird eine einfache Wittig-Kondensation von Chloressigsäureethylester mit 4'-Brombiphenylcarboxaldehyd durchgeführt. Verbindung 1 wird in 2 durch aufeinanderfolgende transformierte Hydrolyse , Halogenierung unter Bildung eines Säurechlorids , umgesetzt , und dann mit der erforderlichen Lithium - Anion . Dies erfolgt unter Verwendung von KOH und EtOH zur Hydrolyse und anschließender Zugabe von SOCl 2 zur Chlorierung, um das Säurechlorid zu bilden , das mit der Zugabe von Lithiumanion reagiert. Verbindung 2 wird dann unter Verwendung von Organokupferchemie umgewandelt , um Verbindung 3 mit einer guten Stereoselektivität von etwa 98% zu ergeben. Typischerweise würde dann eine Cyclisierung vom Friedel-Crafts- Typ verwendet werden, um den Teil des Zweiringsystems von Verbindung 4 zu erhalten, aber dies führt zu einer geringen Ausbeute. Stattdessen katalysiert Trifluormethansulfonsäure in trockenem Benzol die Cyclisierung mit guter Ausbeute. Das Keton wird dann mit Natriumborhydrid reduziert, was einen Benzylalkohol ergibt . Kondensation mit 4-Hydroxycumarin unter HCl ergibt Verbindung 5, Brodifacoum.
Toxikologie
Brodifacoum ist ein 4-Hydroxycumarin- Antikoagulans mit einer ähnlichen Wirkungsweise wie seine historischen Vorgänger Dicoumarol und Warfarin . Jedoch aufgrund sehr hoher Wirksamkeit und langen Wirkungsdauer (Eliminationshalbwertszeit von 20 bis 130 Tagen), wird sie als „ die zweite Generation“ oder „gekennzeichnet superwarfarin “ Antikoagulans.
Brodifacoum hemmt das Enzym Vitamin K-Epoxid-Reduktase , das für die Rekonstitution des Vitamin K in seinem Zyklus aus Vitamin K-Epoxid benötigt wird, so dass Brodifacoum den Spiegel an aktivem Vitamin K im Blut stetig senkt. Vitamin K wird für die Synthese wichtiger Substanzen benötigt, darunter Prothrombin , das an der Blutgerinnung beteiligt ist . Diese Störung wird immer schwerwiegender, bis das Blut effektiv jede Gerinnungsfähigkeit verliert.
Darüber hinaus erhöht Brodifacoum (wie andere Antikoagulanzien in toxischen Dosen) die Durchlässigkeit der Blutkapillaren; das Blutplasma und das Blut selbst beginnen aus den kleinsten Blutgefäßen auszulaufen. Ein vergiftetes Tier leidet zunehmend unter inneren Blutungen, die zu Schock , Bewusstlosigkeit und schließlich zum Tod führen .
Brodifacoum ist für Säugetiere und Vögel sehr tödlich und für Fische extrem tödlich. Aufgrund seiner hohen Lipophilie und extrem langsamen Elimination ist es ein stark kumulatives Gift .
Im Folgenden sind akute LD 50 -Werte für eine Vielzahl von Tieren aufgeführt:
| * Ratten (oral) | 0,27 mg/kg KG |
| * Mäuse (oral) | 0,40 mg/kg KG |
| * Kaninchen (oral) | 0,30 mg/kg KG |
| * Meerschweinchen (oral) | 0,28 mg/kg KG |
| * Eichhörnchen (mündlich) | 0,13 mg/kg KG |
| * Katzen (oral) | 0,25 mg/kg KG — 25 mg/kg KG |
| * Hunde (mündlich) | 0,25 — 3,6 mg/kg KG |
| * Vögel | LD 50 - Werte für verschiedene Vögel variieren von etwa 1 mg / kg Körpergewicht - 20 mg / kg bw |
| * Fisch — LC 50 für Fisch: | |
| ** Forelle (96 Stunden Exposition) | 0,04 ppm |
Markennamen
Brodifacoum wird unter vielen Handelsnamen vertrieben, darunter Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON , Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak+, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Rodenthor, Ratsak, Talon, Volak, Vertox und Volid.
Menschenvergiftung
Behandlung
Das primäre Gegenmittel gegen eine Brodifacoum-Vergiftung ist die sofortige Gabe von Vitamin K 1 (Dosierung für den Menschen: zunächst langsame intravenöse Injektionen von 10–25 mg wiederholt nach 3–6 Stunden bis zur Normalisierung der Prothrombinzeit; dann 10 mg p.o. viermal täglich als Erhaltungsdosis"). Es ist ein äußerst wirksames Gegenmittel, vorausgesetzt, die Vergiftung wird abgefangen, bevor eine übermäßige Blutung auftritt. Da Brodifacoum in hohen Dosen über viele Monate auf den Körper wirken kann, muss das Antidot regelmäßig über einen längeren Zeitraum (mehrere Monate, entsprechend der Halbwertszeit der Substanz) unter häufiger Kontrolle der Prothrombinzeit verabreicht werden .
Wenn sich noch nicht resorbiertes Gift im Verdauungssystem befindet, kann eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle erforderlich sein.
Weitere zu erwägende Behandlungen sind die Infusion von Blut oder Plasma , um einem hypovolämischen Schock entgegenzuwirken , und in schweren Fällen die Infusion von Blutgerinnungsfaktorkonzentrat .
Fallberichte
In der humanmedizinischen Literatur wurden Fälle von Brodifacoum-Intoxikationen berichtet.
In einem Bericht konsumierte eine Frau absichtlich mehr als 1,5 kg Rattenköder, was etwa 75 mg Brodifacoum ausmachte, erholte sich jedoch vollständig, nachdem sie eine konventionelle medizinische Behandlung erhalten hatte.
In einem anderen Fall aus dem Jahr 2013 berichtete eine 48-jährige Patientin über 4 Tage leichte Atemnot , trockenen Husten, bilaterale Schmerzen in der Kniekehle und diffuse Oberbauchschmerzen. Sie hatte keine Geschichte der Lebererkrankung oder Alkohol oder illegale Substanz Missbrauch . Die anfängliche körperliche Untersuchung war nur für leicht blasse Konjunktiven und leichte abdominale Druckempfindlichkeit und Schmerzen in der linken Fossa poplitea bemerkenswert . Ein komplettes Blutbild und ein komplettes metabolisches Panel waren normal. Die Prothrombinzeit (PT) lag über 100 s, die partielle Thromboplastinzeit (PTT) lag über 200 s und die International Normalized Ratio (INR) wurde mit über 12,0 angegeben. Die Urinanalyse ergab eine Hämaturie (Blut im Urin). Ein venöser Doppler-Ultraschall der unteren Extremitäten zeigte eine Thrombose der linken Kniekehlenvene . Die Computertomographie des Abdomens zeigte ein transmurales Hämatom und ein Test auf okkultes Blut im Stuhl war positiv. Eine vollständige Antikoagulationsuntersuchung zeigte eine kritische Reduktion der Vitamin-K-abhängigen Faktoren II, VII, IX und X. PT und PTT korrigiert durch Mischstudien, die einen Faktormangel als Ursache der Koagulopathie belegen . Lupus-Antikoagulanzstudien waren negativ. Es wurde eine Superwarfarin-Toxizität vermutet und mit einem für Brodifacoum positiven Antikoagulanz-Giftpanel bestätigt. Der Patient wurde ins Krankenhaus eingeliefert und erfolgreich mit frisch gefrorenem Plasma, Kryopräzipitat und Vitamin K behandelt. Zusammenfassend sollten paradoxe Thrombosen und Blutungen im entsprechenden klinischen Umfeld den Verdacht auf eine Superwarfarin-Toxizität wecken. Die gleichzeitige Präsentation einer Thrombose und Blutung mit auffallend abnormer PT und PTT sollte den Verdacht auf eine Brodifacoum-Vergiftung erwecken.
In einem anderen Bericht stellte sich ein 17-jähriger Junge mit einer schweren Blutgerinnungsstörung im Krankenhaus vor. Es stellte sich heraus, dass er gewohnheitsmäßig eine Mischung aus Brodifacoum und Marihuana geraucht hatte . Trotz Behandlung mit Vitamin K hielt die Blutungsstörung über mehrere Monate an. Er erholte sich schließlich.
Im Jahr 2015 behaupteten 19 Häftlinge im New Yorker Gefängnis Rikers Island , sie seien mit der Chemikalie vergiftet worden. Die Insassen hatten bemerkt, dass sie am 3. März „ blaue und grüne Pellets im Hackbraten “ gegessen hatten, und fühlten sich danach krank. Eine Probe wurde analysiert und positiv auf Brodifacoum getestet; Das NYC Department of Corrections gab an, den Vorfall zu untersuchen.
Eine 20-jährige College-Studentin stellte sich mit Bauchschmerzen und Blut im Urin vor. Sie wurde auf Warfarin getestet , ein übliches Antikoagulans, das auch in einigen Rodentiziden verwendet wird, was ein negatives Ergebnis ergab. Zur Behandlung der Symptome wurden Vitamin K und frisches Plasma verabreicht. Drei Wochen später kehrte sie mit Blutungen in ihre Wade zurück und wurde anschließend auf Superwarfarin-Chemikalien getestet. Der Test zeigte, dass sich Brodifacoum in ihrem Blutkreislauf befand. Später gab sie zu, sieben Päckchen Rodentizid konsumiert zu haben .
Ein 48-jähriger Geschäftsmann wurde mit starkem Nasenbluten und auffälligen Gerinnungsparametern eingeliefert. Eine Standardbehandlung mit Vitamin K und frischem Plasma wurde verabreicht, um das Nasenbluten einzudämmen. Zwei Wochen später stellte er sich erneut mit Blutungen in der Wade vor. Kontinuierliche Dosen von Vitamin K waren notwendig, um dem Brodifacoum entgegenzuwirken. Er bestritt, das in seinem Haus gefundene Brodifacoum in Packungen mit Contrac genommen zu haben.
Ab 26. November 2018, mindestens acht Tote und 320 Fälle von schweren Gerinnungsstörungen und mit zugehörigem Blutungen synthetischen Cannabinoids Verwendung hatte in Illinois, Wisconsin, Maryland, Missouri, Florida, North Carolina, Indiana, Pennsylvania, Kentucky, Virginia, berichtet und West Virginia. Der erste Fall ereignete sich am 7. März 2018 in Illinois. Es wurde vermutet, dass Brodifacoum in diesen Produkten in Illinois enthalten ist. Produkte namens Matrix und Blue Giant aus einem Supermarkt in Chicago wurden positiv auf Brodifacoum und AMB-FUBINACA (FUB-AMB) getestet .
Verweise
Weiterlesen
- Tasheva, M. (1995). Umweltgesundheitskriterien 175: gerinnungshemmende Rodentizide . Weltgesundheitsorganisation: Genf.
- Cabot Richard C. (2007). „Fallaufzeichnungen des Massachusetts General Hospital (ein fast tödlicher Fall von Brodifacoum-Vergiftung)“. New England Journal of Medicine . 356 (2): 174–182. doi : 10.1056/NEJMcpc069032 . PMID 17215536 .
- Bell, Cathy (15. Juli 2015). "Raptoren und Rattengift" . Lebendiges Vogel-Magazin . Abgerufen am 20. November 2015 .