Buspiron - Buspirone
Klinische Daten | |
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Aussprache | / B ju s p ɪ r oʊ n / ( BEW -spi-Rohn ) |
Namen austauschen | Buspar, Namanspin |
Andere Namen | MJ 9022-1 |
AHFS / Drugs.com | Monographie |
MedlinePlus | a688005 |
Schwangerschaft Kategorie |
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Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
ATC-Code | |
Rechtsstellung | |
Rechtsstellung | |
Pharmakokinetische Daten | |
Bioverfügbarkeit | 3,9 % |
Proteinbindung | 86–95 % |
Stoffwechsel | Leber (über CYP3A4 ) |
Metaboliten | 5-OH-Buspiron; 6-OH-Buspiron; 8-OH-Buspiron; 1-PP |
Beseitigung Halbwertszeit | 2,5 Stunden |
Ausscheidung |
Urin : 29–63 % Kot : 18–38 % |
Bezeichner | |
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CAS-Nummer | |
PubChem- CID | |
IUPHAR/BPS | |
Arzneimittelbank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
ECHA-Infokarte | 100.048.232 |
Chemische und physikalische Daten | |
Formel | C 21 H 31 N 5 O 2 |
Molmasse | 385,512 g·mol -1 |
3D-Modell ( JSmol ) | |
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(verifizieren) |
Buspiron , das unter anderem unter dem Markennamen Buspar vertrieben wird, ist ein Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von Angststörungen , insbesondere der generalisierten Angststörung, eingesetzt wird . Vorteile unterstützen den kurzfristigen Einsatz. Es wird oral eingenommen und es kann bis zu vier Wochen dauern, bis eine Wirkung eintritt.
Häufige Nebenwirkungen von Buspiron sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Konzentrationsschwierigkeiten. Schwerwiegende Nebenwirkungen können Halluzinationen , Serotonin-Syndrom und Krampfanfälle sein . Die Anwendung in der Schwangerschaft scheint sicher zu sein, wurde jedoch nicht gut untersucht, während die Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen wird. Es ist ein Serotonin - 5-HT 1A -Rezeptor - Agonist .
Buspiron wurde erstmals 1968 hergestellt und 1986 in den USA für medizinische Zwecke zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich . Im Jahr 2019 war es mit mehr als 9 Millionen Verschreibungen das 76 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .
Medizinische Anwendungen
Angst
Buspiron wird zur kurz- und langfristigen Behandlung von Angststörungen oder Angstsymptomen eingesetzt. Es ist im Allgemeinen weniger bevorzugt als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs).
Buspiron hat keine sofortige anxiolytische Wirkung und hat daher einen verzögerten Wirkungseintritt ; seine volle klinische Wirksamkeit kann 2–4 Wochen benötigen, um sich zu manifestieren. Das Medikament hat sich bei der Behandlung der generalisierten Angststörung (GAD) als ähnlich wirksam erwiesen wie Benzodiazepine, einschließlich Diazepam , Alprazolam , Lorazepam und Clorazepat . Es ist nicht bekannt, dass Buspiron bei der Behandlung anderer Angststörungen außer GAD wirksam ist , obwohl es einige begrenzte Beweise dafür gibt, dass es bei der Behandlung von sozialer Phobie als Ergänzung zu selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) nützlich sein kann .
Andere Verwendungen
Sexuelle Dysfunktion
Es gibt Hinweise darauf, dass Buspiron allein bei der Behandlung der hypoaktiven sexuellen Luststörung (HSDD) bei Frauen nützlich sein kann .
Sonstig
Buspiron ist zur Behandlung von Benzodiazepin-Entzug , Barbiturat-Entzug oder Alkoholentzug / Delirium tremens nicht wirksam .
SSRI- und SNRI-Antidepressiva wie Paroxetin und Venlafaxin können ein reversibles Syndrom von Kieferschmerzen/Kieferspasmen verursachen (obwohl es nicht häufig vorkommt), und Buspiron scheint bei der Behandlung von Bruxismus bei SSRI/SNRI-induziertem Kieferpressen erfolgreich zu sein.
Kontraindikationen
Buspiron hat diese Kontraindikationen:
- Überempfindlichkeit gegen Buspiron
- Metabolische Azidose , wie bei Diabetes
- Sollte nicht mit MAO-Hemmern verwendet werden
- Stark beeinträchtigt Leber und / oder Nierenfunktion
Nebenwirkungen
Bekannte Nebenwirkungen von Buspiron sind Schwindel , Kopfschmerzen , Übelkeit , Nervosität und Parästhesien . Buspiron wird relativ gut vertragen und wird nicht mit Sedierung , kognitiven und psychomotorischen Beeinträchtigungen , Muskelentspannung , körperlicher Abhängigkeit oder antikonvulsiven Wirkungen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus erzeugt Buspiron keine Euphorie und ist keine Missbrauchsdroge .
Es ist unklar, ob mit Buspiron ein Risiko für Spätdyskinesien oder andere Bewegungsstörungen besteht.
Überdosis
Buspiron scheint bei Überdosierung mit einer Einzelmedikation relativ gutartig zu sein , obwohl keine endgültigen Daten zu diesem Thema verfügbar zu sein scheinen. In einer klinischen Studie wurde Buspiron gesunden männlichen Freiwilligen in einer Dosierung von 375 mg/Tag verabreicht und verursachte Nebenwirkungen wie Übelkeit , Erbrechen , Schwindel , Benommenheit , Miosis und Magenbeschwerden . In frühen klinischen Studien wurde Buspiron sogar in Dosierungen von bis zu 2.400 mg/Tag verabreicht , wobei Akathisie , Zittern und Muskelsteifheit beobachtet wurden. Absichtliche Überdosierungen mit 250 mg und bis zu 300 mg Buspiron haben bei etwa 50 % der Personen zu Schläfrigkeit geführt. In Verbindung mit 450 mg Buspiron zusammen mit Alprazolam , Diltiazem , Alkohol , Kokain wurde ein Todesfall gemeldet .
Interaktionen
Buspiron ist gezeigt worden , in vitro zu metabolisiert durch das Enzym CYP3A4 . Dieser Befund steht im Einklang mit den in-vivo- Wechselwirkungen , die unter anderem zwischen Buspiron und diesen Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) beobachtet wurden:
- Itraconazol : Erhöhter Plasmaspiegel von Buspiron
- Rifampicin : Erniedrigte Plasmaspiegel von Buspiron
- Nefazodon : Erhöhte Plasmaspiegel von Buspiron
- Haloperidol : Erhöhte Plasmaspiegel von Buspiron
- Carbamazepin : Erniedrigte Plasmaspiegel von Buspiron
- Grapefruit: Erhöht signifikant die Plasmaspiegel von Buspiron. Siehe Grapefruit-Wirkstoff-Wechselwirkungen .
- Fluvoxamin : Erhöht die Plasmaspiegel von Buspiron mäßig.
Erhöhter Blutdruck wurde berichtet, wenn Buspiron an Patienten verabreicht wurde, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einnehmen.
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Seite? ˅ | K i (nM) | Spezies | Ref |
---|---|---|---|
5-HT 1A | 3,98–214 21 (Median) |
Menschlich |
|
5-HT 1B | >100.000 | Ratte | |
5-HT 1D | 22.000–42.700 | Menschlich | |
5-HT 2A | 138 759–1.300 |
Menschliche Ratte |
|
5-HT 2B | 214 | Menschlich | |
5-HT 2C | 490 1.100–6.026 |
Mensch Ratte/Schwein |
|
5-HT 3 | >10.000 | Ratte | |
5-HT 4 | >10.000 | Ratte | |
5-HT 6 | 398 | Maus | |
5-HT 7 | 375–381 840 |
Ratte Mensch |
|
α 1 | 1.000 | Ratte | |
α 2 | 6.000 | Ratte | |
α 2A | 7.3 ( 1-PP ) | Menschlich | |
β | 8.800 | Ratte | |
D 1 | 33.000 | Ratte | |
D 2 | 484 240 |
Menschliche Ratte |
|
D 3 | 98 | Menschlich | |
D 4 | 29 | Menschlich | |
mACh | 38.000 | Ratte | |
GABA A ( BDZ ) |
>100.000 | Ratte | |
Werte sind K i (nM). Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle. |
Buspiron wirkt als Agonist des Serotonin- 5-HT 1A- Rezeptors mit hoher Affinität . Es ist ein partieller Agonist sowohl von präsynaptischen 5-HT 1A- Rezeptoren, die inhibitorische Autorezeptoren sind , als auch von postsynaptischen 5-HT 1A- Rezeptoren. Es wird angenommen, dass die Hauptwirkungen von Buspiron über seine Wechselwirkung mit dem präsynaptischen 5-HT 1A- Rezeptor vermittelt werden, wodurch das Feuern von Serotonin-produzierenden Neuronen reduziert wird. Buspiron hat auch geringere Affinitäten für die Serotonin 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 6 und 5-HT 7 -Rezeptoren .
Zusätzlich zu Serotonin - Rezeptoren zu binden, Buspiron ist ein Antagonist des Dopamin - D 2 -Rezeptor mit schwacher Affinität. Es blockiert vorzugsweise hemmende präsynaptische D 2 -Autorezeptoren und antagonisiert postsynaptische D 2 -Rezeptoren nur bei höheren Dosen. Dementsprechend wurde festgestellt, dass Buspiron die dopaminerge Neurotransmission im nigrostriatalen Signalweg bei niedrigen Dosen erhöht , während bei höheren Dosen postsynaptische D 2 -Rezeptoren blockiert werden und antidopaminerge Wirkungen wie Hypoaktivität und reduzierte Stereotypie , wenn auch insbesondere keine Katalepsie , bei Tieren beobachtet werden. Buspiron wurde ebenfalls zur Bindung mit einer viel höheren Affinität an den Dopamin gefunden worden , D 3 und D 4 Rezeptoren , wo es in ähnlicher Weise ein Antagonist ist.
Ein Hauptmetabolit von Buspiron, 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (1-PP), kommt in höheren zirkulierenden Konzentrationen vor als Buspiron selbst und ist dafür bekannt, als potenter α 2 -adrenerger Rezeptorantagonist zu wirken. Dieser Metabolit kann für die erhöhte noradrenerge und dopaminerge Aktivität verantwortlich sein, die bei Tieren mit Buspiron beobachtet wurde. Darüber hinaus kann 1-PP eine wichtige Rolle bei der antidepressiven Wirkung von Buspiron spielen. Buspiron hat auch eine sehr schwache und wahrscheinlich klinisch unbedeutende Affinität zum α 1 -adrenergen Rezeptor . Es wurde jedoch berichtet, dass Buspiron eine "signifikante und selektive intrinsische Wirksamkeit" am α 1 -adrenergen Rezeptor gezeigt hat, der auf "gewebe- und speziesabhängige Weise" exprimiert wird.
Im Gegensatz zu Benzodiazepinen interagiert Buspiron nicht mit dem GABA A -Rezeptorkomplex .
Pharmakokinetik
Buspiron hat eine geringe orale Bioverfügbarkeit von 3,9 % im Vergleich zu intravenöser Injektion aufgrund des umfangreichen First-Pass-Metabolismus . Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel nach der Einnahme beträgt 0,9 bis 1,5 Stunden. Es wird eine Eliminationshalbwertszeit von 2,8 Stunden angegeben, obwohl eine Überprüfung von 14 Studien ergab, dass die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 2 und 11 Stunden lag und eine Studie sogar eine terminale Halbwertszeit von 33 Stunden berichtete. Buspirone wird metabolisiert in erster Linie durch CYP3A4 und prominente Wechselwirkungen mit Inhibitoren und Induktoren dieses Enzyms beobachtet. Zu den wichtigsten Metaboliten von Buspiron gehören 5-Hydroxybuspiron, 6-Hydroxybuspiron, 8-Hydroxybuspiron und 1-PP. 6-Hydroxybuspiron wurde als der vorherrschende hepatische Metabolit von Buspiron identifiziert , mit Plasmaspiegeln, die 40-fach höher sind als die von Buspiron nach oraler Verabreichung von Buspiron an den Menschen. Der Metabolit ist ein hochaffiner partieller Agonist des 5-HT 1A -Rezeptors (K i = 25 nM), ähnlich wie Buspiron, und hat die Belegung des 5-HT 1A -Rezeptors in vivo gezeigt . Als solches spielt es wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der therapeutischen Wirkung von Buspiron. Es wurde auch festgestellt, dass 1-PP in höheren Konzentrationen zirkuliert als Buspiron selbst und kann in ähnlicher Weise eine bedeutende Rolle bei den klinischen Wirkungen von Buspiron spielen.
Chemie
Buspiron ist ein Mitglied der azapirone chemischen Klasse und besteht aus azaspirodecanedione und Pyrimidinylpiperazin Komponenten miteinander verbunden sind durch eine Butyl - Kette .
Analoga
Strukturelle Analoga von Buspiron umfassen andere Azapirone wie Gepiron , Ipsapiron , Perospiron und Tandospiron .
Synthese
Alkylierung von 1- (2-Pyrimidyl) piperazin ( 1 ) mit 3-Chlor-1-cyanopropan ( 2 , 4-Chlorbutyronitril) ergibt 3 , die entweder durch reduziert Hydrierung über Raney - Nickel - Katalysator oder mit LAH . Die sich ergebende 1º Amin ( 4 ) aus dem vorherigen Schritt wird dann mit 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid umgesetzt ( 5 , 8-oxaspiro [4.5] decan-7,9-dion), um die Ausbeute Buspiron ( 6 ).
Geschichte
Buspirone wurde erstmals synthetisiert , von einem Team an Mead Johnson , im Jahr 1968, wurde aber nicht patentiert bis 1975. Es wurde ursprünglich als entwickelte Antipsychotikum Arzneimittel , die auf dem D 2 Rezeptor, wurde aber als unwirksam bei der Behandlung von gefunden Psychose ; es wurde dann stattdessen als Anxiolytikum verwendet. 1986 erhielt Bristol-Myers Squibb die FDA-Zulassung für Buspiron zur Behandlung von GAD. Das Patent für Buspiron lief 2001 aus und ist nun als Generikum erhältlich .
Gesellschaft und Kultur
Generische Namen
Buspiron ist das INN , BAN , DCF und DCIT von Buspiron, während Buspiron-Hydrochlorid seine USAN , BANM und JAN ist .
Markenname
Buspiron wurde hauptsächlich unter dem Markennamen Buspar vertrieben. Buspar wird derzeit von der US-amerikanischen Federal Drug Administration als eingestellt eingestuft. Im Jahr 2010 stellte die US-amerikanische FDA als Reaktion auf eine Bürgerpetition fest, dass Buspar aus Sicherheits- oder Wirksamkeitsgründen nicht zum Verkauf zurückgezogen wurde.
2019 Mangel
Aufgrund einer Produktionsunterbrechung in einem Werk von Mylan Pharmaceuticals in Morgantown, West Virginia , kam es 2019 in den USA zu einem Mangel an Buspiron.
Forschung
Einige vorläufige Forschungen unterstützen andere Anwendungen wie die Behandlung von Depressionen und Verhaltensproblemen nach Hirnschäden.
Verweise
Externe Links
- Medien im Zusammenhang mit Buspiron bei Wikimedia Commons
- "Buspiron" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.