PTPRC - PTPRC
Protein-Tyrosin-Phosphatase, Rezeptortyp C, auch bekannt als PTPRC, ist ein Enzym , das beim Menschen vom PTPRC- Gen kodiert wird . PTPRC ist auch als CD45- Antigen bekannt (CD steht für Cluster of Differentiation ), das ursprünglich als Leukozyten-Common-Antigen ( LCA ) bezeichnet wurde.
Funktion
Das Proteinprodukt dieses Gens, am besten bekannt als CD45, gehört zur Familie der Protein-Tyrosin-Phosphatase (PTP). PTPs sind Signalmoleküle, die eine Vielzahl von zellulären Prozessen regulieren, einschließlich Zellwachstum, Differenzierung, Mitosezyklus und onkogene Transformation. CD45 enthält eine extrazelluläre Domäne, ein einzelnes Transmembransegment und zwei intrazytoplasmatische katalytische Tandemdomänen und gehört somit zur PTP-Familie vom Rezeptortyp.
CD45 ist ein Transmembranprotein vom Typ I , das in verschiedenen Isoformen auf allen differenzierten hämatopoetischen Zellen (außer Erythrozyten und Plasmazellen ) vorhanden ist. CD45 hat sich als wesentlicher Regulator der T- und B-Zell-Antigenrezeptor-Signalgebung erwiesen. Es funktioniert entweder durch direkte Wechselwirkung mit Komponenten der Antigenrezeptorkomplexe über seine extrazelluläre Domäne (eine Form der Co-Stimulation ) oder durch die Aktivierung verschiedener Kinasen der Src-Familie, die für die Antigenrezeptor-Signalübertragung über seine zytoplasmatische Domäne erforderlich sind. CD45 unterdrückt auch JAK-Kinasen und fungiert so als negativer Regulator der Cytokinrezeptor -Signalgebung.
Von vielen alternativ gespleißten Transkriptvarianten dieses Gens, die verschiedene Isoformen kodieren, wurde berichtet. Antikörper gegen die verschiedenen Isoformen von CD45 werden in der routinemäßigen Immunhistochemie zur Differenzierung zwischen Immunzelltypen sowie zur Differenzierung zwischen histologischen Schnitten von Lymphomen und Karzinomen verwendet.
Isoformen
Die CD45-Proteinfamilie besteht aus mehreren Mitgliedern, die alle Produkte eines einzigen komplexen Gens sind. Dieses Gen enthält 34 Exons und produziert ein massives Protein mit extrazellulären und zytoplasmatischen Domänen, die beide ungewöhnlich groß sind. Exons 4, 5 und 6 (entsprechend den Proteinregionen A, B und C) werden alternativ gespleißt, um bis zu acht verschiedene Proteinprodukte mit Kombinationen von null, einem, zwei oder allen drei Exons zu erzeugen.
Die große extrazelluläre Domäne von CD45 ist stark glykosyliert, und diese acht Isoformen ermöglichen eine große Variation in der Struktur ihrer Seitenketten. Die Isoformen beeinflussen die N-terminale Region des Proteins, die sich linear aus der Zelle heraus erstreckt und die O-verknüpften Glykanketten trägt.
CD45-Isoformen zeigen eine zelltyp- und differenzierungsstufenspezifische Expression, ein Muster, das bei Säugetieren recht gut konserviert ist. Diese Isoformen werden häufig als Marker verwendet, die verschiedene Typen von Immunzellen identifizieren und unterscheiden.
Naive T-Lymphozyten sind typischerweise positiv für CD45RA, das nur die A-Proteinregion umfasst. Aktivierte und Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimieren CD45RO, die kürzeste CD45-Isoform, der alle drei A-, B- und C-Regionen fehlen. Diese kürzeste Isoform erleichtert die T-Zell-Aktivierung.
CD45R (auch bekannt als CD45RABC) enthält alle drei möglichen Exons. Es ist das längste Protein und wandert bei 200 kDa, wenn es aus T-Zellen isoliert wird. B-Zellen exprimieren auch CD45R mit stärkerer Glykosylierung, was das Molekulargewicht auf 220 kDa bringt, daher der Name B220 (B-Zell-Isoform von 220 kDa).
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass PTPRC interagiert mit:
Es wurde kürzlich gezeigt, dass CD45 mit dem HCMV- UL11-Protein interagiert. Diese Interaktion führt zu einer funktionellen Lähmung von T-Zellen . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass CD45 das Ziel des Spezies D-Adenovirus 19a E3/49K-Proteins ist, um die Aktivierung von NK- und T-Zellen zu hemmen.
Klinische Bedeutung
CD45 ist ein Pan-Leukozyten-Protein mit Tyrosinphosphatase-Aktivität, das an der Regulation der Signaltransduktion bei der Hämatopoese beteiligt ist. CD45 kolokalisiert nicht mit Lipid-Rafts auf murinen und menschlichen nicht-transformierten hämatopoetischen Zellen, aber die CD45-Positionierung innerhalb von Lipid-Rafts wird während ihrer onkogenen Transformation zu akuter myeloischer Leukämie modifiziert . CD45 kolokalisiert mit Lipid-Rafts auf AML-Zellen, was zu einer erhöhten GM-CSF- Signalintensität beiträgt, die an der Proliferation von Leukämiezellen beteiligt ist.
Verwendung als kongener Marker
Es gibt zwei identifizierbare Allele von CD45 in Mäusen: CD45.1 (Ly5.1 historisch) und CD45.2 (Ly5.2 historisch). Es wird angenommen, dass diese beiden Arten von CD45 funktionell identisch sind. Als solche werden sie routinemäßig in der wissenschaftlichen Forschung verwendet, um die Identifizierung von Zellen zu ermöglichen. Zum Beispiel Leukozyten aus einer CD45.1 Spendermaus, in eine Wirtsmaus CD45.2 übertragen werden, und kann anschließend durch ihre Expression von CD45.1 identifiziert werden. Diese Technik wird auch routinemäßig bei der Erzeugung von Chimären verwendet. Ein alternatives System ist die Verwendung von CD90 (Thy1)-Allelen, wobei das CD90.1/CD90.2-System auf die gleiche Weise wie das CD45.1/CD45.2-System verwendet wird.
Im Jahr 2016 wurde eine neue Knock-in-Maus auf dem C57Bl/6-Hintergrund als perfekter kongener Stamm generiert. Diese Maus, die CD45.1STEM-Maus genannt wird, unterscheidet sich vom C57B1/6-Stamm durch ein einzelnes Basenpaar, was zu einer einzelnen Aminosäureänderung führt, die den Unterschied in der Reaktivität durch die Anti-CD45.1- und Anti-CD45.2-Antikörper verleiht. Dieser Stamm wurde für kompetitive Knochenmarktransplantationsassays entwickelt und zeigte im Gegensatz zum vorherigen Standard, der "SJL"-Maus, die früher als Pep Boy bekannt war, eine perfekte Äquivalenz.
Verweise
Literaturverzeichnis
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