Calicheamicin - Calicheamicin
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| Bezeichner | |
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3D-Modell ( JSmol )
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| ChemSpider | |
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PubChem- CID
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| UNII | |
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| Eigenschaften | |
| C 55 H 74 I N 3 O 21 S 4 | |
| Molmasse | 1 368 0,34 g · mol -1 |
| Gefahren | |
| GHS-Piktogramme |
 
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| GHS-Signalwort | Achtung |
| H302 , H341 , H361 , H372 | |
| P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301+312 , P308+313 , P314 , P330 , P405 , P501 | |
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Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
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| Infobox-Referenzen | |
Die Calicheamicine sind eine Klasse von Endiin- Antitumor-Antibiotika, die aus dem Bakterium Micromonospora echinospora abgeleitet sind , wobei Calicheamicin γ1 am bemerkenswertesten ist. Es wurde ursprünglich Mitte der 1980er Jahre aus dem kalkhaltigen Boden oder den "Caliche-Gruben" in Kerrville, Texas, isoliert. Die Probe wurde von einem Wissenschaftler gesammelt, der für Lederle Labs arbeitet. Es ist für alle Zellen extrem toxisch und im Jahr 2000 wurde ein auf CD33 gerichtetes Immunkonjugat N-Acetyldimethylhydrazid Calicheamicin entwickelt und als zielgerichtete Therapie gegen den nicht soliden Tumorkrebs akute myeloische Leukämie (AML) vermarktet . Ein zweiter Calicheamicin-gebundener monoklonaler Antikörper, Inotuzumab Ozogamicin (vermarktet als Besponsa ), ein Anti-CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, wurde am 17. August 2017 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von Erwachsenen mit Rezidiven zugelassen oder refraktäre B-Zell-Vorläufer akute lymphoblastische Leukämie . Calicheamicin γ1 und das verwandte Endiin Esperamicin sind die beiden stärksten bekannten Antitumorwirkstoffe.
Toxizitätsmechanismus
Calicheamicine zielen auf DNA ab und verursachen eine Strangspaltung. Calicheamicine binden an DNA in der kleinen Furche , wobei sie dann eine Reaktion analog der Bergman-Cyclisierung durchlaufen , um eine Diradikalspezies zu erzeugen. Dieses Diradikal, 1,4-Didehydrobenzol , abstrahiert dann Wasserstoffatome vom Desoxyribose-(Zucker-)Rückgrat der DNA, was schließlich zur Strangspaltung führt. Die Spezifität der Bindung von Calicheamicin an die kleine Furche der DNA wurde von Crothers et al. (1999) auf die Aryltetrasaccharidgruppe des Moleküls zurückzuführen.
Biosynthese
Der zentrale Stoffwechselweg für die Biosynthese dieses Moleküls ähnelt dem anderer charakterisierter Endiin- Verbindungen und verläuft über einen iterativen Polyketid-Synthase (PKS)-Weg. Diese Typ-I-PKS lädt Acetyl-CoA und fügt dann wiederholt insgesamt sieben Malonyl-CoAs hinzu. Das wachsende Polyketid wird während jeder Iteration von der Ketoreduktase- Domäne (KR) und der Dehydratase- Domäne (DH) beeinflusst, um ein 15-Kohlenstoff-Polyen zu produzieren, das dann von akzessorischen Enzymen verarbeitet wird, um den mutmaßlichen Endiin-Kern von Calicheamicin zu ergeben. Es wird erwartet, dass die Reifung des Polyketid-Kerns durch die Wirkung zusätzlicher Enzyme erfolgt, um ein Calicheamicinon-ähnliches Zwischenprodukt als Substrat für die nachfolgende Glykosylierung bereitzustellen.
Die Glykosylierung von Calicheamicinon erfordert 4 Glykosyltransferasen (CalG1-4) und eine Acyltransferase (CalO4), die jeweils ein spezifisches Zuckernukleotid- oder Orsellinsäuresubstrat erkennen . Bahnbrechende biochemische Studien von CalG1-G4 von Thorson und Mitarbeitern zeigten, dass die von diesen Glycosyltransferasen katalysierten Reaktionen hochreversibel sind. Dies war ein Paradigmenwechsel im Kontext der Glycosyltransferase-Katalyse und Thorson und Mitarbeiter zeigten, dass dies ein allgemeines Phänomen ist, das für die Zuckernukleotidsynthese und die „ Glycorandomisierung “ genutzt werden könnte. Die Strukturen aller vier Glycosyltransferasen wurden ebenfalls von derselben Gruppe beschrieben, was ein konserviertes Calicheamicin-Bindungsmotiv offenbart, das das Endiin-Rückgrat durch Wechselwirkungen mit aromatischen Resten koordiniert. Es wurde gezeigt, dass das katalytische Zentrum von CalG1, CalG3 und CalG4 eine hochkonservierte katalytische Dyade von Histidin und Aspartat besitzt, die den nukleophilen Angriff auf die Akzeptor-Hydroxylgruppe von Calicheamicin-Zwischenstufen fördert. Bemerkenswerterweise fehlt dieses Motiv in CalG2, was auf einen anderen katalytischen Mechanismus in diesem Enzym schließen lässt.
Widerstand
Calicheamicin zeigt eine unvoreingenommene Toxizität gegenüber Bakterien , Pilzen , Viren und eukaryotischen Zellen und Organismen, was die Frage aufwirft, wie es der Calicheamicin-produzierenden Micromonospora gelingt, sich nicht selbst zu vergiften. Eine Antwort auf diese Frage wurde 2003 präsentiert, als Thorson und Mitarbeiter das erste bekannte Beispiel eines "Selbstaufopferungs" -Resistenzmechanismus präsentierten, der durch das Gen calC aus dem Calicheamicin-Biosynthese-Gencluster kodiert wird. In dieser Studie zeigten die Wissenschaftler, dass Calicheamicin das Protein CalC ortsspezifisch spaltet, sowohl das Calicheamicin als auch das CalC-Protein zerstört und so DNA-Schäden verhindert. Dieselbe Gruppe erforschte die Struktur von CalC und entdeckte kürzlich in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Center for Pharmaceutical Research and Innovation (CPRI) strukturelle oder funktionelle Homologe, die von Genen im Calicheamicin-Gencluster kodiert werden, die zuvor als unbekannt kodierend aufgeführt wurden Funktion. In dieser letztgenannten Studie schlagen die Autoren vor, dass CalC-Homologe in biosynthetischer Funktion als lang gesuchte Polyketidcyclasen dienen könnten, die erforderlich sind, um frühe Zwischenprodukte auf dem Weg zu Calicheamicin zu falten oder zu cyclisieren.
Geschichte
Es wurde vermutet, dass Alexander der Große durch das Trinken des Wassers des Flusses Mavroneri (identifiziert mit dem mythologischen Fluss Styx ) vergiftet wurde, von dem angenommen wird, dass es durch diese Verbindung kontaminiert wurde. Toxikologen glauben jedoch, dass für jede Anwendung dieses Giftes in der Antike umfangreiche Kenntnisse der biologischen Chemie erforderlich gewesen wären.
Siehe auch
- Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit Calicheamicinen als zytotoxische Wirkstoffe: