Zelladhäsionsmolekül - Cell adhesion molecule
Zelladhäsionsmoleküle ( CAMs ) sind eine Untergruppe von Zelloberflächenproteinen, die an der Bindung von Zellen an andere Zellen oder an die extrazelluläre Matrix (ECM) in einem Prozess namens Zelladhäsion beteiligt sind. Im Wesentlichen helfen CAMs den Zellen, aneinander und an ihrer Umgebung zu haften. CAMs sind entscheidende Komponenten bei der Aufrechterhaltung der Gewebestruktur und -funktion. Bei voll entwickelten Tieren spielen diese Moleküle eine wesentliche Rolle bei der Erzeugung von Kraft und Bewegung und somit dafür, dass die Organe ihre Funktionen normal ausführen können. Neben ihrer Funktion als "molekularer Kleber" spielen CAMs eine wichtige Rolle bei den zellulären Mechanismen des Wachstums, der Kontakthemmung und der Apoptose. Eine abweichende Expression von CAMs kann zu einer Vielzahl von Pathologien führen, die von Erfrierungen bis hin zu Krebs reichen.
Struktur
CAMs sind typischerweise Single-Pass- Transmembranrezeptoren und bestehen aus drei konservierten Domänen: einer intrazellulären Domäne, die mit dem Zytoskelett interagiert , einer Transmembrandomäne und einer extrazellulären Domäne. Diese Proteine können auf verschiedene Weise interagieren. Die erste Methode ist die homophile Bindung, bei der CAMs mit den gleichen CAMs binden. Sie sind auch zur heterophilen Bindung fähig , was bedeutet, dass ein CAM auf einer Zelle mit verschiedenen CAMs auf einer anderen Zelle binden wird.
CAM-Familien
Es gibt vier Hauptsuperfamilien oder -gruppen von CAMs: die Immunglobulin- Superfamilie der Zelladhäsionsmoleküle ( IgCAMs ), Cadherine , Integrine und die Superfamilie der C-Typ- Lectin -like-Domain-Proteine ( CTLDs ). Proteoglykane werden auch als eine Klasse von CAMs angesehen.
Ein Klassifikationssystem beinhaltet die Unterscheidung zwischen Calcium-unabhängigen CAMs und Calcium-abhängigen CAMs. Integrine und die CAMs der Ig-Superfamilie hängen nicht von Ca 2+ ab, während Cadherine und Selektine von Ca 2+ abhängen . Darüber hinaus sind Integrine an Zell-Matrix-Wechselwirkungen beteiligt, während andere CAM-Familien an Zell-Zell-Wechselwirkungen beteiligt sind.
Calciumunabhängig
IgSF-CAMs
Die Immunglobulin-Superfamilie CAMs (IgSF-CAMs) gilt als die vielfältigste Superfamilie der CAMs. Diese Familie ist durch ihre extrazellulären Domänen gekennzeichnet, die Ig-ähnliche Domänen enthalten. Auf die Ig-Domänen folgen dann Wiederholungen der Fibronectin-Typ-III-Domäne, und IgSFs werden durch eine GPI-Einheit an der Membran verankert. Diese Familie ist sowohl an der homophilen als auch an der heterophilen Bindung beteiligt und besitzt die Fähigkeit, Integrine oder verschiedene IgSF-CAMs zu binden.
Calciumabhängig
Integrine
Integrine , eine der Hauptklassen von Rezeptoren innerhalb der ECM, vermitteln Zell-ECM-Wechselwirkungen mit Kollagen , Fibrinogen , Fibronektin und Vitronektin . Integrine stellen wesentliche Verbindungen zwischen der extrazellulären Umgebung und den intrazellulären Signalwegen bereit , die eine Rolle im Zellverhalten wie Apoptose , Differenzierung , Überleben und Transkription spielen können .
Integrine sind heterodimer , da sie aus einer Alpha- und Beta-Untereinheit bestehen. Derzeit gibt es 18 Alpha-Untereinheiten und 8 Beta-Untereinheiten, die zusammen 24 verschiedene Integrinkombinationen ergeben. Innerhalb jeder der Alpha- und Beta-Untereinheiten gibt es eine große extrazelluläre Domäne, eine Transmembrandomäne und eine kurze zytoplasmatische Domäne. In der extrazellulären Domäne bindet der Ligand durch die Verwendung zweiwertiger Kationen . Die Integrine enthalten mehrere zweiwertige Kationenbindungsstellen in der extrazellulären Domäne). Die Bindungsstellen für Integrin-Kationen können von Ca2+- oder Mn2+-Ionen besetzt sein. Kationen sind notwendig, aber nicht ausreichend, damit Integrine von der inaktiven gebogenen Konformation in die aktive verlängerte Konformation übergehen können. Sowohl die Anwesenheit von Kationen, die an die multiplen Kationenbindungsstellen gebunden sind, als auch die direkte physikalische Assoziation mit ECM-Liganden für Integrine ist erforderlich, um die erweiterte Struktur und die gleichzeitige Aktivierung zu erreichen. Somit kann ein Anstieg der extrazellulären Ca2+-Ionen dazu dienen, das Integrin-Heterodimer zu starten. Es hat sich gezeigt, dass die Freisetzung von intrazellulärem Ca2+ für die Integrin-Inside-Out-Aktivierung wichtig ist. Die extrazelluläre Ca2+-Bindung kann jedoch je nach Integrintyp und Kationenkonzentration unterschiedliche Wirkungen haben. Integrine regulieren ihre Aktivität im Körper, indem sie ihre Konformation ändern. Die meisten existieren in Ruhe in einem Zustand mit niedriger Affinität , der durch einen externen Agonisten in eine hohe Affinität umgewandelt werden kann, was eine Konformationsänderung innerhalb des Integrins verursacht, wodurch ihre Affinität erhöht wird.
Ein Beispiel dafür ist die Aggregation von Blutplättchen ; Agonisten wie Thrombin oder Kollagen versetzen das Integrin in seinen hochaffinen Zustand, was eine erhöhte Fibrinogenbindung verursacht und eine Thrombozytenaggregation verursacht.
Cadherins
Die Cadherine sind homophiles Ca2+
-abhängige Glykoproteine . Die klassischen Cadherine ( E- , N- und P- ) sind an den Zellzwischenpunkten konzentriert , die über spezifische Bindungsproteine, die Catenine genannt werden, mit dem Aktinfilament- Netzwerk verbunden sind .
Cadherine sind in der Embryonalentwicklung bemerkenswert. Cadherine sind beispielsweise bei der Gastrulation für die Bildung des Mesoderms , Endoderms und Ektoderms von entscheidender Bedeutung . Cadherine tragen auch maßgeblich zur Entwicklung des Nervensystems bei. Die unterschiedliche zeitliche und räumliche Lokalisation von Cadherinen impliziert diese Moleküle als Hauptakteure im Prozess der synaptischen Stabilisierung . Jedes Cadherin weist ein einzigartiges Muster der Gewebeverteilung auf, das sorgfältig durch Kalzium kontrolliert wird. Die vielfältige Familie der Cadherine umfasst epitheliale (E-Cadherine), plazentare (P-Cadherine), neurale (N-Cadherine), retinale ( R-Cadherine ), Gehirn (B-Cadherine und T-Cadherine) und Muskel ( M-Cadherine). Cadherine). Viele Zelltypen exprimieren Kombinationen von Cadherintypen.
Die extrazelluläre Domäne weist Hauptwiederholungen auf, die als extrazelluläre Cadherindomänen (ECD) bezeichnet werden. An Ca . beteiligte Sequenzen2+
Bindung zwischen den ECDs sind für die Zelladhäsion notwendig . Die zytoplasmatische Domäne weist spezifische Regionen auf, an denen Cateninproteine binden.
Selectins
Die Selectine sind eine Familie von heterophilen CAMs, die zur Bindung von fucosylierten Kohlenhydraten, zB Mucinen , abhängig sind. Die drei Familienmitglieder sind E-Selectin ( Endothel ), L-Selectin ( Leukozyten ) und P-Selectin ( Blutplättchen ). Der am besten charakterisierte Ligand für die drei Selektine ist P-Selectin-Glykoprotein-Ligand-1 ( PSGL-1 ), das ein Glykoprotein vom Mucin-Typ ist, das auf allen weißen Blutkörperchen exprimiert wird. Selectine sind an mehreren Rollen beteiligt, aber sie sind besonders wichtig für das Immunsystem, indem sie die Suche nach weißen Blutkörperchen und den Handel mit weißen Blutkörperchen unterstützen.
Biologische Funktion von CAMs
Die Vielfalt der CAMs führt zu einer vielfältigen Funktionalität dieser Proteine im biologischen Umfeld. Eines der CAMS , die beim Homing von Lymphozyten besonders wichtig sind , ist das Adressin . Das Homing von Lymphozyten ist ein Schlüsselprozess, der in einem starken Immunsystem abläuft. Es steuert den Prozess der zirkulierenden Lymphozyten, die an bestimmten Regionen und Organen des Körpers anhaften. Der Prozess wird stark durch Zelladhäsionsmoleküle reguliert, insbesondere das Adressin, auch bekannt als MADCAM1. Dieses Antigen ist für seine Rolle bei der gewebespezifischen Adhäsion von Lymphozyten an Venolen mit hohem Endothel bekannt. Durch diese Interaktionen spielen sie eine entscheidende Rolle bei der Orchestrierung zirkulierender Lymphozyten.
Die CAM-Funktion bei Krebsmetastasen, Entzündungen und Thrombosen macht es zu einem brauchbaren therapeutischen Ziel, das derzeit in Betracht gezogen wird. Zum Beispiel blockieren sie die Fähigkeit der metastatischen Krebszellen, zu extravasieren und sich an sekundären Stellen zu besiedeln. Dies wurde erfolgreich bei metastasierendem Melanom gezeigt, das zur Lunge schärft. Wenn bei Mäusen Antikörper gegen CAMs im Lungenendothel als Behandlung verwendet wurden, kam es zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl der metastatischen Stellen.