Chlorotoxin - Chlorotoxin
|
|
| Namen | |
|---|---|
|
IUPAC-Name
L -methionyl- L -cysteinyl- L -methionyl- L -prolyl- L -cysteinyl- L -phenylalanyl- L -threonyl- L -threonyl- L -.alpha.-Aspartyl- L -histidyl- L -glutaminyl- L - Methionyl- L -Alanyl- L -arginyl- L -lysyl- L -cysteinyl- L -α-Aspartyl- L -α-Aspartyl- L -cysteinyl- L -cysteinylglycylglycyl- L -lysylglycyl- L -arginylglycyl- L -lysyl- L -cysteinyl- L -tyrosylglycyl- L -prolyl- L -glutaminyl- L -cysteinyl- L - leucyl - L -cysteinyl- L -argininamide, cyclischer (219), (528), (1633), (2035) Tetrakis (Disulfid)
|
|
| Andere Namen
MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR
|
|
| Bezeichner | |
|
3D-Modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem- CID
|
|
|
CompTox-Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Eigenschaften | |
| C 158 H 249 N 53 O 47 S 11 | |
| Molmasse | 3 995 0,71 g · mol -1 |
|
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
 überprüfen ( was ist ?)
  |
|
| Infobox-Referenzen | |
Chlorotoxin ist ein Peptid mit 36 Aminosäuren, das im Gift des Todespirscherskorpions ( Leiurus quinquestriatus ) vorkommt und Chloridkanäle mit geringer Leitfähigkeit blockiert . Die Tatsache, dass Chlortoxin bevorzugt an Gliomzellen bindet, hat die Entwicklung von Methoden zur Behandlung und Diagnose verschiedener Krebsarten ermöglicht.
Quellen
Chlorotoxin kann aus rohem Leiurus gereinigt werden, das zur Skorpiontoxin- Protein- Superfamilie gehört .
Chemie
Chlorotoxin ist ein kleines Toxin und bei pH 7 stark positiv geladen. Es ist ein Peptid, das aus 36 Aminosäuren besteht , wobei 8 Cysteine 4 Disulfidbrücken bilden . Chlorotoxin weist eine beträchtliche Sequenzhomologie zur Klasse der kleinen Insektotoxine auf .
Ziel
Chlorotoxin ist die erste berichtete hochaffinen Peptid - Liganden für Cl - Kanälen und blockiert es kleinen Leitwert Chloridkanäle. Jeder Chloridkanal kann nur durch ein Ligandenmolekül geschlossen werden.
Unter Verwendung eines rekombinanten Chlortoxins wurde gezeigt, dass Chlortoxin spezifisch und selektiv mit MMP-2-Isoformen interagiert, die in Gliomen und verwandten Krebsarten spezifisch hochreguliert sind, aber normalerweise nicht im Gehirn exprimiert werden.
Toxizität
Chlorotoxin immobilisiert die vergiftete Beute. Die Dauer der Lähmung hängt von der Menge des injizierten Chlortoxins ab. Bei Krebsen führte Chlortoxin in einer Konzentration von 1,23-2,23 µg/g Körpergewicht zu einem Verlust der motorischen Kontrolle, der etwa 20 Sekunden nach der Injektion begann, der zu einer starren Lähmung der Geh- und Zangenbeine fortschritt, die etwa 40 Sekunden später abgeschlossen war. Innerhalb von ±90 s nach der Injektion war die Schwanzmuskulatur immobilisiert. 6 Stunden lang wurde keine Erholung festgestellt, wonach die Krebse zerstört wurden. Bei 0,5 µg/g induzierte Chlorotoxin die gleiche progressive Paralyse mit einem langsameren Einsetzen. Die Erholung der Krebse wurde nach 2 Stunden festgestellt. Die Injektion bei Insekten führte zu ähnlichen Ergebnissen wie bei Krebsen.
Mögliche therapeutische Anwendung
Die Tatsache, dass Chlorotoxin im Vergleich zu nicht-neoplastischen Zellen oder normalem Gehirn bevorzugt an Gliomzellen bindet, hat die Entwicklung neuer Methoden zur Behandlung und Diagnose verschiedener Krebsarten ermöglicht.
CLTX hat die Fähigkeit, mit Chloridkanälen im Membranprotein in Gliomzellen zu interagieren , so dass transmembrane Chloridflüsse verhindert werden, aber diese Interaktion findet nicht für die Neuronen und normalen Gliazellen statt. Dies deutet auf eine mögliche Behandlung von Krebs hin.
Ein Bericht zeigte die antiinvasive Wirkung von Chlorotoxin auf Gliomzellen, die durch seine Wechselwirkung mit MMP-2 vermittelt wird, was das Eindringen von normalen und Tumorzellen durch Gewebebarrieren ermöglicht. Chlorotoxin übt auf MMP-2 eine doppelte Wirkung aus: Es hemmt die enzymatische Aktivität von MMP-2 und bewirkt eine Verringerung der Oberflächenexpression von MMP-2. Dieses Ergebnis impliziert die Verwendung von Chlorotoxin als hochwirksames Arzneimittel mit therapeutischem Potenzial für Krankheiten, die die Aktivität von MMP-2 beinhalten.
TM-601, die synthetische Version von Chlorotoxin, befindet sich in der klinischen Phase-II-Studie. Jod-131-TM-601 wird zur Behandlung von malignen Gliomen verwendet. TM-601 ist auch ein Kandidat für die Bekämpfung von Gliomen, da es Blut-Hirn- und Gewebeschranken überwindet und an bösartige Hirntumorzellen bindet, ohne gesundes Gewebe zu beeinträchtigen.
Es werden Phase-II-Studien zur Verwendung von Chlorotoxin zur Bildgebung und Strahlentherapie bei Gliomen durchgeführt.
CTX: Cy5.5-Biokonjugat, das eine Kombination aus Chlorotoxin und einem fluoreszierenden Material namens Cy5.5 ist, wurde von Forschern des Seattle Children's Hospital Research Institute und des Fred Hutchinson Cancer Research Center verwendet, um Krebszellen von den umgebenden normalen Zellen abzugrenzen. Dies gibt Chirurgen eine bessere Chance, alle Krebszellen zu entfernen, ohne das umliegende gesunde Gewebe zu verletzen. CTX: Cy5.5 ist ein fluoreszierendes Molekül, das Photonen im nahen Infrarotspektrum emittiert und somit im Operationssaal mit Hilfe einer Infrarotbrille sichtbar gemacht werden kann. Studien an Mausmodellen haben gezeigt, dass Cy5.5 Tumore mit nur 2000 Krebszellen identifizieren kann, was es 500-mal empfindlicher macht als MRT. Behandelte Tiere zeigten keine neurologischen oder Verhaltensdefizite und postmortale Studien ergaben keine Hinweise auf Neuropathie. Im Jahr 2015 begannen klinische Studien mit dieser Tumor-"Mal"-Technik.
In der Populärkultur
In der Episode Both Sides Now von medizinischem Drama House MD , Haus schlägt die Verwendung eines Skorpions Toxin abgeleitet , um die Bauchspeicheldrüse und es sehen kann unter infrarotem Licht zu suchen Tumor kleiner Größe unsichtbar zu malen MRI .