Cholecystokinin-Antagonist - Cholecystokinin antagonist
A Cholecystokinin - Rezeptor - Antagonist ist ein spezifischer Typ von Rezeptor - Antagonisten blockier die Rezeptoren für das Peptidhormon Cholecystokinin ( CCK ).
Gegenwärtig sind zwei Subtypen dieses Rezeptors bekannt, die als CCK A und CCK B (auch als CCK-1 und CCK-2 bezeichnet) definiert sind. Der CCK A -Rezeptor wird hauptsächlich im Dünndarm exprimiert und ist an der Regulation der Enzymsekretion der Bauchspeicheldrüse, der Magensäuresekretion im Magen, der Darmmotilität und der Sättigungssignale beteiligt. Der CCK B- Rezeptor wird hauptsächlich im Zentralnervensystem exprimiert und hat Funktionen in Bezug auf Angst und Schmerzwahrnehmung. Antagonisten für die CCK-Rezeptoren können somit sowohl im Darm als auch im Gehirn mehrere Funktionen haben.
Der bekannteste CCK-Rezeptor-Antagonist ist der nicht-selektive Antagonist Proglumid , der sowohl CCK A- als auch CCK B- Rezeptoren blockiert und ursprünglich zur Behandlung von Magengeschwüren entwickelt wurde. Diese Wirkung resultiert aus der Blockade des CCK A -Rezeptors im Darm und der daraus resultierenden Verringerung der Magensäuresekretion, jedoch wurde eine Nebenwirkung von Proglumid gefunden, nämlich dass es die analgetische Wirkung von Opioid-Schmerzmitteln verstärkt und die Toleranzentwicklung verringert. Später stellte sich heraus, dass dies auf die Blockade der CCK B- Rezeptoren im Gehirn zurückzuführen ist.
Seitdem wurden neuere Medikamente entwickelt, die für den einen oder anderen der CCK-Rezeptoren selektiv sind. Selektive CCK A -Rezeptor-Antagonisten wie Lorglumid und Devazepid wurden sowohl wegen ihrer Anti-Ulkus-Wirkung als auch als potenzielle Medikamente zur Begrenzung der Entwicklung von Magen-Darm-Krebs wie Dickdarmkrebs entwickelt.
Das Hauptaugenmerk der Forschung an CCK-Rezeptor-Antagonisten liegt jedoch auf der Entwicklung selektiver CCK- B- Rezeptor-Antagonisten als neuartige Medikamente, die vor allem für die Behandlung von Angst- und Panikattacken, aber auch für andere Funktionen wie die schmerzstillende Wirkung untersucht wurden. Die ersten selektiven CCK- B- Rezeptor-Antagonisten waren modifizierte Peptidmoleküle wie CI-988 und das stoffwechselstabilere CI-1015, die jedoch den Nachteil hatten, dass sie nur durch Injektion verabreicht werden konnten und schnell im Körper abgebaut wurden, was zu einem Kurzschluss führte Halbwertszeit und begrenzter Nutzen. Nicht-peptidische CCK- B- Rezeptor-Antagonisten wie L-365.260, L-369.293, YF-476, RP-69758, LY-288.513, PD-145.942 und der inverse CCK- B- Rezeptor-Agonist L-740.093 wurden entwickelt, und während alle while der bisher entwickelten Medikamente an einer begrenzten Bioverfügbarkeit oder anderen Problemen litten, die ihre klinische Entwicklung behinderten, wird die Forschung auf diesem Gebiet fortgesetzt.
CCK A -Rezeptoren werden in gewissem Ausmaß auch im Gehirn exprimiert und IQM-95333, ein für diese Population von CCK A -Rezeptoren selektiver Antagonist , konnte in Tiermodellen ebenfalls Angstzustände reduzieren. Umgekehrt führt die Hemmung der CCK B- Rezeptoren im Darm zu einer ähnlichen Hemmung der Sekretion von Magensäure- und Pepsinogenenzymen wie bei der Hemmung der CCK A- Rezeptoren, was darauf hindeutet, dass die CCK A- und CCK B- Rezeptoren zwar zwei strukturell unterschiedliche Familien umfassen, die unterschiedliche Liganden binden und werden hauptsächlich in verschiedenen Geweben exprimiert, sie haben ähnliche Wirkungen, und die Unterscheidung zwischen ihrer gastrointestinalen und anxiolytischen Wirkung hängt hauptsächlich davon ab, wo sie im Körper exprimiert werden.