Cushing-Syndrom - Cushing's syndrome

Cushing-Syndrom
Andere Namen Hyperkortisolismus, Itsenko-Cushing-Syndrom, Hyperadrenokortizismus
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Gesichtsausdruck der Person 3 Monate nach der Behandlung mit inhalativem Fluticason
Spezialität Endokrinologie
Symptome Bluthochdruck , Übergewicht im Unterleib mit dünnen Armen und Beinen, rötliche Dehnungsstreifen , rundes rotes Gesicht , Fettklumpen zwischen den Schultern , Muskelschwäche , Akne , empfindliche Haut
Üblicher Beginn 20–50 Jahre
Ursachen Längere Cortisol- Exposition
Diagnosemethode Erfordert mehrere Schritte
Behandlung Basierend auf der zugrunde liegenden Ursache
Prognose Generell gut mit Behandlung
Frequenz 2–3 pro Million Einwohner pro Jahr

Das Cushing-Syndrom ist eine Ansammlung von Anzeichen und Symptomen, die auf eine längere Exposition gegenüber Glukokortikoiden wie Cortisol zurückzuführen sind . Anzeichen und Symptome können Bluthochdruck , abdominale Fettleibigkeit, aber mit dünnen Armen und Beinen, rötliche Dehnungsstreifen , ein rundes rotes Gesicht , ein Fettklumpen zwischen den Schultern , schwache Muskeln , schwache Knochen , Akne und schwach heilende Haut sein. Frauen können mehr Haare und unregelmäßige Menstruation haben . Gelegentlich kann es zu Stimmungsschwankungen, Kopfschmerzen und einem chronischen Müdigkeitsgefühl kommen .

Das Cushing-Syndrom wird entweder durch übermäßige Cortisol-ähnliche Medikamente wie Prednison oder einen Tumor verursacht , der entweder übermäßiges Cortisol durch die Nebennieren produziert oder dazu führt . Fälle aufgrund eines Hypophysenadenoms werden als Cushing-Krankheit bezeichnet , die nach Medikamenten die zweithäufigste Ursache für das Cushing-Syndrom ist. Eine Reihe anderer Tumoren, die aufgrund ihrer Lage außerhalb der Hypophyse oft als ektopisch bezeichnet werden, können ebenfalls Cushing verursachen. Einige davon sind mit Erbkrankheiten wie multipler endokriner Neoplasie Typ 1 und Carney-Komplex verbunden . Die Diagnose erfordert eine Reihe von Schritten. Der erste Schritt besteht darin, die Medikamente zu überprüfen, die eine Person einnimmt. Der zweite Schritt ist die Messung des Cortisolspiegels im Urin , Speichel oder im Blut nach der Einnahme von Dexamethason . Wenn dieser Test abnormal ist, kann das Cortisol spät in der Nacht gemessen werden. Wenn der Cortisolspiegel hoch bleibt, kann ein Bluttest auf ACTH durchgeführt werden.

Die meisten Fälle können behandelt und geheilt werden. Wenn es auf Medikamente zurückzuführen ist, können diese bei Bedarf oft langsam verringert oder langsam gestoppt werden. Wenn es durch einen Tumor verursacht wird, kann es durch eine Kombination aus Operation, Chemotherapie und/oder Bestrahlung behandelt werden . Wenn die Hypophyse betroffen war, können andere Medikamente erforderlich sein, um ihre verlorene Funktion zu ersetzen. Bei Behandlung ist die Lebenserwartung normalerweise normal. Einige, bei denen eine Operation nicht in der Lage ist, den gesamten Tumor zu entfernen, haben ein erhöhtes Sterberisiko.

Etwa zwei bis drei Menschen pro Million sind jedes Jahr betroffen. Am häufigsten sind Menschen im Alter von 20 bis 50 Jahren betroffen. Frauen sind dreimal häufiger betroffen als Männer. Eine leichte Überproduktion von Cortisol ohne offensichtliche Symptome ist jedoch häufiger. Das Cushing-Syndrom wurde erstmals 1932 vom amerikanischen Neurochirurgen Harvey Cushing beschrieben . Das Cushing-Syndrom kann auch bei anderen Tieren einschließlich Katzen, Hunden und Pferden auftreten.

Anzeichen und Symptome

Symptome des Cushing-Syndroms
Vermehrte Haare und Stria bei einer Person mit medikamenteninduziertem Cushing-Syndrom
Merkmale des Cushing-Syndroms wie rundes Gesicht, Akne, rötliche Haut, zentrales Übergewicht und schlechter Muskeltonus

Symptome sind eine schnelle Gewichtszunahme , insbesondere des Rumpfes und des Gesichts bei Schonung der Gliedmaßen ( zentrale Adipositas ). Häufige Anzeichen sind das Wachstum von Fettpolstern entlang des Schlüsselbeins , am Nacken ("Büffelbuckel" oder Lipodystrophie ) und im Gesicht (" Mondgesicht "). Andere Symptome sind übermäßiges Schwitzen , Erweiterung der Kapillaren , Ausdünnung der Haut (was leichte Blutergüsse und Trockenheit verursacht, insbesondere an den Händen) und Schleimhäute, violette oder rote Streifen (die Gewichtszunahme beim Cushing-Syndrom dehnt die Haut, die dünn und geschwächt ist) Blutungen) an Rumpf, Gesäß, Armen, Beinen oder Brüsten, proximale Muskelschwäche (Hüfte, Schultern) und Hirsutismus (Männerhaarwuchs im Gesicht), Kahlheit und/oder extrem trockenes und brüchiges Haar. In seltenen Fällen kann Cushing eine Hypokalzämie verursachen . Das überschüssige Cortisol kann auch andere endokrine Systeme beeinträchtigen und beispielsweise Schlaflosigkeit , gehemmte Aromatase , verminderte Libido , Impotenz bei Männern und Amenorrhö , Oligomenorrhoe und Unfruchtbarkeit bei Frauen aufgrund von Androgenerhöhungen verursachen . Studien haben auch gezeigt, dass die resultierende Amenorrhoe auf Hypercortisolismus zurückzuführen ist, der auf den Hypothalamus zurückwirkt, was zu einer verringerten GnRH- Freisetzung führt.

Viele der Merkmale von Cushing sind diejenigen, die beim metabolischen Syndrom beobachtet werden , einschließlich Insulinresistenz , Bluthochdruck , Fettleibigkeit und erhöhte Triglyceridspiegel im Blut .

Kognitive Zustände, einschließlich Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen sowie Depressionen, werden häufig mit einem erhöhten Cortisolspiegel in Verbindung gebracht und können Frühindikatoren für exogenes oder endogenes Cushing sein. Depressionen und Angststörungen sind ebenfalls häufig.

Andere auffällige und belastende Hautveränderungen, die beim Cushing-Syndrom auftreten können, sind Gesichtsakne, Anfälligkeit für oberflächliche Pilzinfektionen ( Dermatophyten und Malassezia ) und die charakteristischen violetten, atrophischen Striae am Bauch.

Andere Anzeichen sind vermehrtes Wasserlassen (und begleitender erhöhter Durst ), anhaltender Bluthochdruck (aufgrund der Verstärkung der vasokonstriktiven Wirkung von Adrenalin durch Cortisol ) und Insulinresistenz (besonders häufig bei ACTH-Produktion außerhalb der Hypophyse), was zu hohem Blutzucker und Insulinresistenz führt was zu Diabetes mellitus führen kann . Die Insulinresistenz wird von Hautveränderungen wie Acanthosis nigricans in der Achselhöhle und um den Hals sowie Hautflecken in der Achselhöhle begleitet. Das unbehandelte Cushing-Syndrom kann zu Herzerkrankungen und erhöhter Sterblichkeit führen . Cortisol kann in hohen Konzentrationen auch mineralocorticoide Aktivität aufweisen, was den Bluthochdruck verschlimmert und zu Hypokaliämie (häufig bei ektopischer ACTH-Sekretion) und Hypernatriämie (erhöhte Na+-Ionenkonzentration im Plasma) führt. Darüber hinaus kann ein Überschuss an Cortisol zu Magen-Darm- Störungen, opportunistischen Infektionen und einer beeinträchtigten Wundheilung im Zusammenhang mit der Unterdrückung der Immun- und Entzündungsreaktionen durch Cortisol führen. Osteoporose ist auch ein Problem beim Cushing-Syndrom, da die Osteoblastenaktivität gehemmt wird. Darüber hinaus kann das Cushing-Syndrom schmerzende und schmerzende Gelenke verursachen, insbesondere in der Hüfte, den Schultern und dem unteren Rücken.

Gehirnveränderungen wie zerebrale Atrophie können auftreten. Diese Atrophie ist mit Bereichen hoher Glukokortikoidrezeptorkonzentrationen wie dem Hippocampus verbunden und korreliert stark mit psychopathologischen Persönlichkeitsveränderungen.

Hyperpigmentierung

Das Cushing-Syndrom aufgrund von übermäßigem ACTH kann auch zu einer Hyperpigmentierung führen . Dies ist auf die Melanozyten-stimulierende Hormonproduktion als Nebenprodukt der ACTH-Synthese aus Pro-Opiomelanocortin (POMC) zurückzuführen. Alternativ wird vorgeschlagen, dass die hohen Spiegel von ACTH, β-Lipotropin und γ-Lipotropin , die eine schwache MSH-Funktion enthalten, auf den Melanocortin-1-Rezeptor wirken können . Eine Variante der Cushing-Krankheit kann durch eine ektope, dh extrahypophysäre ACTH-Produktion von beispielsweise einem kleinzelligen Lungenkrebs verursacht werden.

Wenn das Cushing-Syndrom durch einen Anstieg des Cortisols auf der Ebene der Nebennieren (über ein Adenom oder eine Hyperplasie) verursacht wird, reduziert eine negative Rückkopplung letztendlich die ACTH-Produktion in der Hypophyse. In diesen Fällen bleiben die ACTH-Spiegel niedrig und es entwickelt sich keine Hyperpigmentierung.

Ursachen

Das Cushing-Syndrom kann aus jeder Ursache erhöhter Glukokortikoidspiegel resultieren, sei es aufgrund von Medikamenten oder internen Prozessen. Einige Quellen betrachten den durch Glukokortikoid-Medikamente induzierten Zustand jedoch nicht als das eigentliche "Cushing-Syndrom", sondern verwenden stattdessen den Begriff "Cushingoid", um die Nebenwirkungen des Medikaments zu beschreiben, die den endogenen Zustand nachahmen.

Die Cushing-Krankheit ist eine spezifische Form des Cushing-Syndroms, die durch einen Hypophysentumor verursacht wird, der zu einer übermäßigen Produktion von ACTH (adrenocorticotropem Hormon) führt. Übermäßiges ACTH stimuliert die Nebennierenrinde , hohe Cortisolspiegel zu produzieren, was den Krankheitszustand hervorruft. Während alle Cushing-Krankheit das Cushing-Syndrom verursacht, ist nicht jedes Cushing-Syndrom auf die Cushing-Krankheit zurückzuführen. Mehrere mögliche Ursachen des Cushing-Syndroms sind bekannt.

Exogen

Die häufigste Ursache des Cushing-Syndroms ist die Einnahme von verschriebenen Glukokortikoiden zur Behandlung anderer Erkrankungen ( iatrogenes Cushing-Syndrom). Glukokortikoide werden bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, einschließlich Asthma und rheumatoider Arthritis , und auch zur Immunsuppression nach Organtransplantationen verwendet. Die Verabreichung von synthetischem ACTH ist ebenfalls möglich, jedoch wird ACTH aufgrund der Kosten und des geringeren Nutzens seltener verschrieben. In seltenen Fällen kann das Cushing-Syndrom auch auf die Einnahme von Medroxyprogesteronacetat zurückzuführen sein . Bei exogenem Cushing können die Nebennieren aufgrund fehlender Stimulation durch ACTH, dessen Produktion durch Glukokortikoid-Medikamente unterdrückt wird, oft allmählich verkümmern. Ein abruptes Absetzen der Medikation kann daher zu einer akuten und potenziell lebensbedrohlichen Nebenniereninsuffizienz führen und die Dosis muss daher langsam und vorsichtig ausgeschlichen werden, damit die interne Cortisolproduktion wieder ansteigen kann. In einigen Fällen erreichen die Patienten nie ein ausreichendes Niveau der inneren Produktion und müssen lebenslang Glukokortikoide in physiologischen Dosen einnehmen.

Das Cushing-Syndrom im Kindesalter ist besonders selten und resultiert in der Regel aus der Einnahme von Glukokortikoid-Medikamenten.

Endogen

Das endogene Cushing-Syndrom resultiert aus einer Störung des körpereigenen Systems der Cortisolsekretion. Normalerweise wird ACTH bei Bedarf aus der Hypophyse freigesetzt , um die Freisetzung von Cortisol aus den Nebennieren zu stimulieren .

  • Beim Hypophysen-Cushing sondert ein gutartiges Hypophysenadenom ACTH ab. Dies wird auch als Morbus Cushing bezeichnet und ist für 70 % des endogenen Cushing-Syndroms verantwortlich.
  • Bei Nebennierenrinden-Cushing wird überschüssiges Cortisol durch Nebennierentumore, hyperplastische Nebennieren oder Nebennieren mit nodulärer Nebennierenhyperplasie produziert.
  • Tumore außerhalb des normalen Hypophysen-Nebennieren-Systems können ACTH (gelegentlich mit CRH) produzieren, das die Nebennieren befällt. Diese Ätiologie wird als ektopischer oder paraneoplastischer Morbus Cushing bezeichnet und tritt bei Krankheiten wie dem kleinzelligen Lungenkrebs auf .
  • Schließlich wurden seltene Fälle von CRH-sezernierenden Tumoren (ohne ACTH-Sekretion) berichtet, die die ACTH-Produktion der Hypophyse stimulieren.

Pseudo-Cushing-Syndrom

Erhöhte Gesamtkortisolspiegel können auch auf Östrogene zurückzuführen sein, die in oralen Kontrazeptiva enthalten sind, die eine Mischung aus Östrogen und Progesteron enthalten, was zum Pseudo-Cushing-Syndrom führt . Östrogen kann eine Erhöhung des Cortisol-bindenden Globulins bewirken und dadurch den Gesamtcortisolspiegel erhöhen . Das gesamte freie Cortisol, das das aktive Hormon im Körper ist, gemessen durch eine 24-Stunden-Urinsammlung für freies Cortisol im Urin, ist jedoch normal.

Pathophysiologie

Der Hypothalamus befindet sich im Gehirn und die Hypophyse sitzt direkt darunter. Der paraventrikuläre Nucleus (PVN) des Hypothalamus setzt das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) frei, das die Hypophyse zur Freisetzung von Adrenocorticotropin ( ACTH ) anregt . ACTH gelangt über das Blut in die Nebenniere, wo es die Ausschüttung von Cortisol stimuliert . Cortisol wird von der Nebennierenrinde aus einer Region namens Zona fasciculata als Reaktion auf ACTH sezerniert . Erhöhte Cortisolspiegel üben eine negative Rückkopplung auf CRH im Hypothalamus aus, was die Menge an ACTH verringert, die vom Hypophysenvorderlappen freigesetzt wird.

Streng genommen bezieht sich das Cushing-Syndrom auf überschüssiges Cortisol jeglicher Ätiologie (da Syndrom eine Gruppe von Symptomen bedeutet). Eine der Ursachen des Cushing-Syndroms ist ein Cortisol-sezernierendes Adenom in der Nebennierenrinde (primärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus). Das Adenom führt dazu, dass der Cortisolspiegel im Blut sehr hoch ist, und eine negative Rückkopplung der hohen Cortisolspiegel auf die Hypophyse führt dazu, dass der ACTH-Spiegel sehr niedrig ist.

Morbus Cushing bezieht sich nur auf Hyperkortisolismus als Folge einer übermäßigen Produktion von ACTH aus einem kortikotrophen Hypophysenadenom (sekundärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus) oder aufgrund einer übermäßigen Produktion von Hypothalamus CRH ( Corticotropin-Releasing-Hormon ) (tertiärer Hyperkortisolismus/Hyperkortizismus). Dies führt dazu, dass der ACTH-Spiegel im Blut zusammen mit Cortisol aus der Nebenniere erhöht wird. Die ACTH-Spiegel bleiben hoch, da der Tumor nicht auf negative Rückmeldungen von hohen Cortisolspiegeln reagiert.

Wenn das Cushing-Syndrom auf zusätzliches ACTH zurückzuführen ist, wird es als ektopisches Cushing-Syndrom bezeichnet. Dies kann bei einem paraneoplastischen Syndrom beobachtet werden .

Bei Verdacht auf ein Cushing-Syndrom bietet entweder ein Dexamethason-Suppressionstest (Verabreichung von Dexamethason und häufige Bestimmung des Cortisol- und ACTH-Spiegels) oder eine 24-Stunden-Urinmessung auf Cortisol gleiche Nachweisraten. Dexamethason ist ein Glukokortikoid und simuliert die Wirkung von Cortisol, einschließlich einer negativen Rückkopplung auf die Hypophyse. Wenn Dexamethason verabreicht und eine Blutprobe getestet wird, würden Cortisolspiegel > 50 nmol/l (1,81 μg/dl) auf ein Cushing-Syndrom hinweisen, da eine ektope Quelle von Cortisol oder ACTH (wie z das Dexamethason. Ein neuer Ansatz, der kürzlich von der US-amerikanischen FDA genehmigt wurde, ist die Probenahme von Cortisol im Speichel über 24 Stunden, die ebenso empfindlich sein kann, da der Speichel-Cortisolspiegel bei cushingoiden Patienten spät in der Nacht hoch ist. Andere Hypophysenhormonspiegel müssen möglicherweise ermittelt werden. Bei Verdacht auf eine Hypophysenläsion, die das Chiasma opticum komprimieren und eine typische bitemporale Hemianopsie verursachen kann, kann eine körperliche Untersuchung zur Feststellung eines Gesichtsfelddefekts erforderlich sein .

Wenn einer dieser Tests positiv ist, werden eine CT-Untersuchung der Nebenniere und eine MRT der Hypophyse durchgeführt, um das Vorhandensein von Nebennieren- oder Hypophysenadenomen oder Inzidentalomen (die zufällige Entdeckung harmloser Läsionen) zu erkennen. Gelegentlich ist eine Szintigraphie der Nebenniere mit Jodcholesterin-Scan erforderlich. Gelegentlich ist die Bestimmung des ACTH-Spiegels in verschiedenen Venen des Körpers durch Venenkatheterisierung in Richtung Hypophyse ( Petrosalhöhlenprobenahme ) erforderlich. In vielen Fällen sind die Tumoren, die Morbus Cushing verursachen, kleiner als 2 mm und mit MRT- oder CT-Bildgebung schwer zu erkennen. In einer Studie mit 261 Patienten mit bestätigter Cushing-Krankheit der Hypophyse wurden nur 48 % der Hypophysenläsionen vor der Operation mittels MRT identifiziert.

Die CRH-Plasmaspiegel sind bei der Diagnose unzureichend (mit der möglichen Ausnahme von Tumoren, die CRH sezernieren) aufgrund der peripheren Verdünnung und der Bindung an CRHBP .

Diagnose

Das Cushing-Syndrom kann durch eine Vielzahl von Tests festgestellt werden, die die folgenden umfassen:

Behandlung

Die meisten Fälle von Cushingoid-Symptomen werden durch Kortikosteroid-Medikamente verursacht, wie sie bei Asthma, Arthritis, Ekzemen und anderen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden. Folglich werden die meisten Patienten effektiv behandelt, indem die Medikamente, die die Symptome verursachen, vorsichtig abgebaut (und schließlich abgesetzt) ​​werden.

Wenn ein Nebennierenadenom identifiziert wird, kann es durch eine Operation entfernt werden. Ein ACTH-sezernierendes kortikotropes Hypophysenadenom sollte nach Diagnosestellung entfernt werden. Unabhängig von der Lokalisation des Adenoms benötigen die meisten Patienten zumindest zwischenzeitlich postoperativ eine Steroidsubstitution, da sich eine langfristige Suppression von Hypophysen-ACTH und normalem Nebennierengewebe nicht sofort erholt. Wenn beide Nebennieren entfernt werden, ist ein Ersatz durch Hydrocortison oder Prednisolon unbedingt erforderlich.

Bei Patienten, die nicht für eine Operation geeignet oder nicht gewillt sind, sich einer Operation zu unterziehen, wurde festgestellt, dass mehrere Medikamente die Cortisolsynthese hemmen (z. B. Ketoconazol , Metyrapon ), aber ihre Wirksamkeit ist begrenzt. Mifepriston ist ein starker Glukokortikoid-Typ-II-Rezeptor-Antagonist und kann, da es die normale Übertragung des Typ-I-Rezeptors der Cortisolhomöostase nicht beeinträchtigt, besonders nützlich zur Behandlung der kognitiven Auswirkungen des Cushing-Syndroms sein. Das Medikament ist jedoch aufgrund seiner Verwendung als Abtreibungsmittel erheblich umstritten . Im Februar 2012 genehmigte die FDA Mifepriston zur Kontrolle eines hohen Blutzuckerspiegels ( Hyperglykämie ) bei erwachsenen Patienten, die keine Kandidaten für eine Operation sind oder auf eine vorherige Operation nicht ansprachen, mit der Warnung, dass Mifepriston niemals von schwangeren Frauen verwendet werden sollte. Im März 2020 wurde Isturisa ( Osilodrostat ) orale Tabletten, ein 11-Beta-Hydroxylase-Enzym-Inhibitor, von der FDA zur Behandlung von Patienten zugelassen, die sich einer Hypophysenoperation nicht unterziehen können oder für Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, aber weiterhin an der Krankheit leiden.

In Abwesenheit eines bekannten Tumors wird gelegentlich eine Entfernung der Nebennieren durchgeführt, um die Produktion von überschüssigem Cortisol zu eliminieren. In einigen Fällen beseitigt dies die negative Rückkopplung von einem zuvor okkulten Hypophysenadenom, das schnell zu wachsen beginnt und extreme ACTH-Spiegel produziert, was zu Hyperpigmentierung führt. Diese klinische Situation wird als Nelson-Syndrom bezeichnet .

Epidemiologie

Das Cushing-Syndrom, das durch die Behandlung mit Kortikosteroiden verursacht wird, ist die häufigste Form. Morbus Cushing ist selten; Eine dänische Studie fand eine Inzidenz von weniger als einem Fall pro Million Einwohner und Jahr. Asymptomatische Mikroadenome (unter 10 mm Größe) der Hypophyse werden jedoch bei etwa jedem sechsten Individuum gefunden.

Menschen mit Cushing-Syndrom haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Morbidität und Mortalität. Die häufigste Todesursache beim Cushing-Syndrom sind kardiovaskuläre Ereignisse. Menschen mit Cushing-Syndrom haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine fast viermal höhere kardiovaskuläre Mortalität.

Andere Tiere

Weitere Informationen zur Form bei Pferden finden Sie unter Hypophysen-Pars-Intermedia-Dysfunktion .

Siehe auch

Verweise

Externe Links

  • "Cushing-Syndrom" . MedlinePlus . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
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Externe Ressourcen