Dopaminrezeptor D 5 -Dopamine receptor D5
Dopaminrezeptor D 5 , auch bekannt als D1BR , ist ein Protein , das beim Menschen vom DRD5 - Gen kodiert wird . Es gehört zu der D1-like - Rezeptor - Familie zusammen mit dem D 1 - Rezeptor - Subtyp .
Funktion
Der D 5 -Rezeptor ist ein Subtyp des Dopaminrezeptors, der eine 10-fach höhere Affinität für Dopamin aufweist als der D 1 -Subtyp. Der D 5 -Subtyp ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor , der die Synthese von cAMP durch Adenylylcyclase über die Aktivierung der Gα s/olf- Familie von G-Proteinen fördert . Sowohl D 5 - als auch D 1 -Subtypen aktivieren die Adenylylcyclase . Es wurde gezeigt, dass D 1 -Rezeptoren die monophasische dosisabhängige Akkumulation von cAMP als Reaktion auf Dopamin stimulieren , und die D 5 -Rezeptoren waren in der Lage, die biphasische Akkumulation von cAMP unter den gleichen Bedingungen zu stimulieren, was darauf hindeutet, dass D 5 -Rezeptoren ein anderes System von sekundären Botenstoffen verwenden könnten als D 1 -Rezeptoren.
Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von D 5 -Rezeptoren die Expression des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors fördert und die Phosphorylierung der Proteinkinase B in präfrontalen Cortexneuronen von Ratten und Mäusen erhöht .
In vitro zeigen D 5 -Rezeptoren eine hohe konstitutive Aktivität, die unabhängig von der Bindung von Agonisten ist .
Primärstruktur
Der D 5 -Rezeptor ist dem D 1 -Rezeptor hochgradig homolog . Ihre Aminosäuresequenzen sind zu 49 % bis 80 % identisch. Der D 5 -Rezeptor hat einen langen C-Terminus von 93 Aminosäuren , was 26% des gesamten Proteins ausmacht . Trotz des hohen Homologiegrades zwischen den D 5 - und D 1 -Rezeptoren weisen ihre c-terminalen Schwänze wenig Ähnlichkeit auf.
Chromosomenort
Beim Menschen ist der D 5 -Rezeptor auf dem Chromosom 4p15.1–p15.3 kodiert . Dem Gen fehlen Introns und es kodiert ein Produkt von 477 Aminosäuren . Zwei Pseudogene für D 5 Rezeptor existieren diesen Anteil 98% Sequenz miteinander und mit 95% Sequenz mit dem funktionellen DRD5 Gens. Diese Gene enthalten mehrere Stopcodons im Leserahmen , die diese Gene daran hindern, ein funktionelles Protein zu transkribieren.
Ausdruck
Zentrales Nervensystem
Der D 5 -Rezeptor wird im ZNS weiter exprimiert als sein nahes strukturelles Homolog des Dopamin-Rezeptors D 1 . Es wird in Neuronen der Amygdala , des frontalen Kortex , des Hippocampus , des Striatum , des Thalamus , des Hypothalamus , des basalen Vorderhirns , des Kleinhirns und des Mittelhirns gefunden . Dopaminrezeptor D 5 wird ausschließlich von großen Aspiny-Neuronen im Neostriatum von Primaten exprimiert , die typischerweise cholinerge Interneurone sind . Innerhalb einer Zelle finden sich D 5 -Rezeptoren auf der Soma- Membran und den proximalen Dendriten . Sie befinden sich manchmal auch im Neuropil in der olfaktorischen Region , im Colliculus superior und im Kleinhirn . Der D 5 -Rezeptor wird auch in striatalen Astrozyten der Basalganglien der Ratte gefunden .
Die Rezeptoren dieses Subtyps werden auch auf dendritischen Zellen und T-Helferzellen exprimiert .
Niere
D 5 -Rezeptoren werden in den Nieren exprimiert und sind an der Regulierung der Natriumausscheidung beteiligt . Sie befinden sich auf proximalen gewundenen Tubuli und ihre Aktivierung unterdrückt die Aktivität von Natrium-Wasserstoff-Antiporter und Na+/K+-ATPase und verhindert so die Rückresorption von Natrium. Es wird angenommen, dass D 5 -Rezeptoren die Expression von Renalase positiv regulieren . Ihre Fehlfunktion in Nephronen kann zu Bluthochdruck beitragen .
Klinische Bedeutung
Lernen und Gedächtnis
Der D 5 -Rezeptor ist an den synaptischen Prozessen beteiligt, die dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegen. Diese Rezeptoren nehmen an der Bildung von LTD in rodent Striatum , die entgegengesetzt zu der ist , D 1 - Rezeptors mit der Bildung von Verwicklung LTP im gleichen Hirnregion. D 5 -Rezeptoren werden auch mit der Konsolidierung von Angsterinnerungen in der Amygdala in Verbindung gebracht . Es wurde gezeigt, dass M 1 -Muscarin-Rezeptoren mit D 5 -Rezeptoren und beta-2-adrenergen Rezeptoren kooperieren , um das Angstgedächtnis zu festigen . Es wird vermutet, dass diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren die Phospholipase C in der basolateralen Amygdala redundant aktivieren . Ein Effekt der Aktivierung von Phospholipase C ist die Deaktivierung von KCNQ-Kanälen . Da KCNQ-Kanäle M-Strom leiten , der die Schwelle für das Aktionspotential erhöht, führt die Deaktivierung dieser Kanäle zu einer erhöhten neuronalen Erregbarkeit und einer verbesserten Gedächtniskonsolidierung.
D 5 -Rezeptoren können für eine langfristige Potenzierung an der Synapse zwischen dem medialen Perforationspfad und dem Gyrus dentatus in der Hippocampus-Formation der Maus erforderlich sein .
Sucht
Rauchen
Es wurde vermutet, dass Polymorphismen im DRD5-Gen, das den Dopaminrezeptor D 5 kodiert , eine Rolle bei der Raucherentwöhnung spielen. In einer Studie über die Assoziation von vier Polymorphismen dieses Gens mit dem Rauchen legte eine statistische Analyse nahe, dass es einen Haplotyp von DRD5 geben könnte, der vor dem Beginn des Rauchens schützt.
ADHS
Dinukleotid-Wiederholungen des DRD5-Gens werden beim Menschen mit ADHS in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass das 136-bp-Allel des Gens ein Schutzfaktor gegen die Entwicklung dieser Störung ist, und das 146-bp-Allel von DRD5 wurde als Risikofaktor dafür gezeigt . Es gibt zwei Typen des 146-bp-Allels von DRD5, einen langen und einen kurzen. Das kurze Dinukleotid-Repeat-Allel ist mit ADHS assoziiert, aber nicht das lange. Ein weiteres Allel von DRD5, das mäßig mit ADHS-Anfälligkeit assoziiert ist, beträgt 150 bp. In einem Rattenmodell von ADHS wurde eine geringe Dichte von D 5 in den Pyramidenzellsomas des Hippocampus gefunden . Ein Mangel an D 5 -Rezeptoren kann zu Lernproblemen beitragen, die mit ADHS verbunden sein können.
Parkinson-Krankheit
D 5 -Rezeptoren können am Burst -Fireing von Neuronen des Nucleus subthalamicus im 6-OHDA- Rattenmodell der Parkinson-Krankheit beteiligt sein . In diesem Tiermodell reduziert die Blockade von D 5 -Rezeptoren mit Flupentixol die Burst-Feuer und verbessert motorische Defizite. Studien zeigen, dass der DRD5 T978C-Polymorphismus weder mit der Anfälligkeit für Parkinson noch mit dem Risiko der Entwicklung motorischer Fluktuationen oder Halluzinationen bei Parkinson verbunden ist.
Schizophrenie
Mehrere Polymorphismen in DRD5-Genen wurden mit der Anfälligkeit für Schizophrenie in Verbindung gebracht . Das 148 bp-Allel von DRD5 wurde mit einem erhöhten Schizophrenierisiko in Verbindung gebracht. Einige Einzelnukleotid-Polymorphismen in diesem Gen, einschließlich Veränderungen in rs77434921, rs1800762, rs77434921 und rs1800762 in der nordhan- chinesischen Bevölkerung.
Fortbewegung
D 5 - Rezeptor wird angenommen , dass die Modulation der teilnehmen Psychostimulantien -induzierte Lokomotion . Mäuse, denen D 5 -Rezeptoren fehlen , zeigen eine erhöhte motorische Reaktion auf die Verabreichung von Methamphetamin als Wildtyp- Mäuse, was darauf hindeutet, dass diese Rezeptoren eine Rolle bei der Kontrolle der motorischen Aktivität spielen.
Regulierung des Blutdrucks
Der D 5 -Rezeptor kann an der Modulation der neuronalen Bahnen beteiligt sein, die den Blutdruck regulieren . Mäuse, denen dieser Rezeptor im Gehirn fehlte, zeigten Hypertonie und erhöhten Blutdruck , die möglicherweise durch einen erhöhten sympathischen Tonus verursacht wurden . D 5 -Rezeptoren, die in der Niere exprimiert werden, sind auch an der Regulierung des Blutdrucks beteiligt, indem sie die Expression von Renalase und die Ausscheidung von Natrium modulieren , und eine Störung dieser Prozesse kann ebenfalls zur Hypertonie beitragen.
Immunität
D 5 -Rezeptoren regulieren die Produktion von IFNγ durch NK-Zellen negativ . Es wurde gezeigt, dass die Expression von D 5 -Rezeptoren in NK-Zellen als Reaktion auf eine verlängerte Stimulation mit rekombinantem Interleukin 2 hochreguliert wird . Diese Hochregulierung hemmt die Proliferation der NK-Zellen und unterdrückt die Synthese von IFNγ . Die Aktivierung von D 5 verhindert, dass p50, ein Teil des NF-κB-Proteinkomplexes , die Transkription von miRNA 29a unterdrückt . Da miRNA29a auf mRNA von IFNγ abzielt , wird die Expression des IFNγ-Proteins verringert.
D 5 -Rezeptoren sind an der Aktivierung und Differenzierung von T-Helfer-17-Zellen beteiligt . Insbesondere spielen diese Rezeptoren eine Rolle bei der Polarisation von CD4+ T-Zellen in die T-Helfer-17-Zellen, indem sie die Sekretion von Interleukin 12 und Interleukin 23 als Reaktion auf die Stimulation mit LPS modulieren .
Liganden
Die D 1 - und D 5 -Rezeptoren weisen einen hohen Grad an struktureller Homologie auf und es sind noch wenige Liganden verfügbar, die zwischen ihnen unterscheiden können. Es gibt jedoch eine Reihe von Liganden, die für D 1/5 gegenüber den anderen Dopaminrezeptoren selektiv sind . Die jüngste Entwicklung eines selektiven D 5 -Antagonisten hat es ermöglicht, die Wirkung von D 1 -vermittelten Antworten in Abwesenheit einer D 5 -Komponente zu untersuchen, aber es sind noch keine selektiven D 5 -Agonisten verfügbar.
D 5 -Rezeptoren zeigen eine höhere Affinität für Agonisten und eine geringere Affinität für Antagonisten als D 1 -Rezeptoren.
Agonisten
Inverse Agonisten
Antagonisten
- 4-Chlor-7-methyl-5,6,7,8,9,14-hexahydrodibenz[ d,g ]azecin-3-ol: Antagonist, mäßige Bindungsselektivität gegenüber D 1
Protein-Protein-Wechselwirkungen
D 5 - Rezeptor wurde gezeigt , bilden Heteromere mit D 2 -Rezeptoren . Die Co-Aktivierung dieser Rezeptoren innerhalb des Heteromers löst einen Anstieg des intrazellulären Calciums aus . Diese Calcium-Signalgebung ist abhängig von der Gq-11-Protein-Signalgebung und Phospholipase C sowie vom Einstrom von extrazellulärem Calcium . Heteromere zwischen D 2 und D 5 -Rezeptoren werden durch benachbarte Arginine in ic3 (dritte zytoplasmatische Schleife) des D 2 -Rezeptors und drei benachbarte C-Terminus- Glutaminsäuren in D 5 -Rezeptor gebildet. Die Heteromerisierung von 2 und D 5 -Rezeptoren kann durch Veränderungen einzelner Aminosäuren im C-Terminus des D 5 -Rezeptors gestört werden .
Es wurde gezeigt, dass der Dopaminrezeptor D 5 mit GABRG2 interagiert .
Experimentelle Methoden
Der hohe Homologiegrad zwischen D 5 - und D 1 -Rezeptoren und ihre Affinität zu Arzneimitteln mit ähnlichem pharmakologischem Profil erschweren ihre Unterscheidung in der Forschung. Es wird angenommen, dass eine getrennte Antikörperfärbung dieser beiden Rezeptoren ineffizient ist. Die Expression von D 5 -Rezeptoren wurde jedoch unter Verwendung von Immunhistochemie untersucht . Bei dieser Technik wurden zwei Peptide aus der dritten exrazellulären Schleife und der dritten intrazellulären Schleife des Rezeptors erhalten, und Antiseren wurden entwickelt, um den Rezeptor in gefrorenem Hirngewebe der Maus zu färben . Ein Verfahren mit mRNA- Sonden für die in situ-Hybridisierung wurde entwickelt, das es erlaubte, die Expression von D 1 - und D 5 -Rezeptoren im Mausgehirn getrennt zu untersuchen .
DRD5- Knockout- Mäuse können durch Kreuzung von 129/SvJ1- und C57BL/6J- Mäusen erhalten werden. Der D 5 -Rezeptor kann auch in einem Tiermodell inaktiviert werden, indem das DRD5-Gen mit der loxP-Stelle flankiert wird , was es ermöglicht, Gewebe oder Tiere zu erzeugen, denen funktionelle D 5 -Rezeptoren fehlen . Die Expression des D 5 -Rezeptors in vitro kann auch unter Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden zum Schweigen gebracht werden .
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
- Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998). „Dopamin-Rezeptoren: Von der Struktur zur Funktion“. Physiol. Rev . 78 (1): 189–225. doi : 10.1152/physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 .
- Grandy DK, Allen LJ, Zhang Y, Magenis RE, Civelli O (1992). „Chromosomale Lokalisation von drei menschlichen D5-Dopaminrezeptor-Genen“. Genomik . 13 (4): 968–973. doi : 10.1016/0888-7543(92)90009-H . PMID 1387108 .
- Eubanks JH, Altherr M, Wagner-McPherson C, McPherson JD, Wasmuth JJ, Evans GA (1992). „Lokalisierung des D5-Dopamin-Rezeptor-Gens auf dem menschlichen Chromosom 4p15.1-p15.3, zentromerisch zum Ort der Huntington-Krankheit“. Genomik . 12 (3): 510–516. doi : 10.1016/0888-7543(92)90442-U . PMID 1532789 .
- Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P, Laurier LG, Ng G, George SR, Torchia J, Van Tol HH, Niznik HB (1991). „Klonierung des Gens für einen menschlichen Dopamin-D5-Rezeptor mit höherer Affinität für Dopamin als D1“. Natur . 350 (6319): 614–619. doi : 10.1038/350614a0 . PMID 1826762 . S2CID 4373022 .
- Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Caron MG (1991). "Klonierung, molekulare Charakterisierung und chromosomale Zuordnung eines Gens, das einen zweiten D1-Dopaminrezeptor-Subtyp codiert: differentielles Expressionsmuster im Rattenhirn im Vergleich zum D1A-Rezeptor" . Proz. Nat. Akad. Wissenschaft USA . 88 (17): 7491–7495. doi : 10.1073/pnas.88.17.7491 . PMC 52326 . PMID 1831904 .
- Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C, Zhou QY, Johnson RA, Allen L, Buck K, Bunzow JR, Salon J, Civelli O (1991). "Mehrere menschliche D5-Dopaminrezeptorgene: ein funktioneller Rezeptor und zwei Pseudogene" . Proz. Nat. Akad. Wissenschaft USA . 88 (20): 9175–9179. doi : 10.1073/pnas.88.20.9175 . PMC 52675 . PMID 1833775 .
- RL Weinshank, N. Adham, M. Macchi, MA Olsen, TA Branchek, PR Hartig (1991). "Molekulare Klonierung und Charakterisierung eines hochaffinen Dopaminrezeptors (D1 beta) und seines Pseudogens" . J. Biol. Chem . 266 (33): 22427–35. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54590-7 . PMID 1834671 .
- Sobell JL, Lind TJ, Sigurdson DC, Zald DH, Snitz BE, Grove WM, Heston LL, Sommer SS (1995). „Das D5-Dopaminrezeptor-Gen bei Schizophrenie: Identifizierung einer Nonsense-Änderung und mehrerer Missense-Änderungen, aber fehlender Assoziation mit der Krankheit“. Summen. Mol.-Nr. Genet . 4 (4): 507–514. doi : 10.1093/hmg/4.4.507 . PMID 7633397 .
- Beischlag TV, Marchese A, Meador-Woodruff JH, Damask SP, O'Dowd BF, Tyndale RF, van Tol HH, Seeman P, Niznik HB (1995). „Das humane Dopamin D5-Rezeptor-Gen: Klonierung und Charakterisierung der 5'-flankierenden und Promotorregion“. Biochemie . 34 (17): 5960–5970. doi : 10.1021/bi00017a025 . PMID 7727453 .
- R. Sherrington, B. Mankoo, J. Attwood, G. Kalsi, D. Curtis, K. Bütow, S. Povey, H. Gurling (1994). „Klonierung des humanen Dopamin-D5-Rezeptorgens und Identifizierung eines hochpolymorphen Mikrosatelliten für den DRD5-Locus, der eine enge Verknüpfung mit dem Chromosom 4p-Referenzmarker RAF1P1 zeigt“. Genomik . 18 (2): 423–425. doi : 10.1006/geno.1993.1489 . PMID 8288248 .
- Sidhu A, Kimura K, Uh M, White BH, Patel S (1998). "Mehrfache Kopplung von menschlichen D5-Dopamin-Rezeptoren an Guaninnukleotid-bindende Proteine Gs und Gz" . J. Neurochem . 70 (6): 2459–2467. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70062459.x . PMID 9603210 . S2CID 35877239 .
- Cargill M, Altshuler D, Irland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ , Lander ES (1999). „Charakterisierung von Single-Nukleotid-Polymorphismen in kodierenden Regionen menschlicher Gene“. Nat. Genet . 22 (3): 231–238. doi : 10.1038/10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
- Liu F, Wan Q, Pristupa ZB, Yu XM, Wang YT, Niznik HB (2000). „Direkte Protein-Protein-Kopplung ermöglicht Cross-Talk zwischen Dopamin D5 und Gamma-Aminobuttersäure A-Rezeptoren“. Natur . 403 (6767): 274–280. doi : 10.1038/35002014 . PMID 10659839 . S2CID 4415918 .
- Misbahuddin A, Placzek MR, Chaudhuri KR, Wood NW, Bhatia KP, Warner TT (2004). „Ein Polymorphismus im Dopaminrezeptor DRD5 ist mit Blepharospasmus verbunden“. Neurologie . 58 (1): 124–6. doi : 10.1212/wnl.58.1.124 . PMID 11781417 . S2CID 33503277 .
- Kabbani N, Negyessy L, Lin R, Goldman-Rakic P, Levenson R (2002). "Die Interaktion mit dem neuronalen Calciumsensor NCS-1 vermittelt die Desensibilisierung des D2-Dopaminrezeptors" . J. Neurosci . 22 (19): 8476–86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-19-08476.2002 . PMC 6757796 . PMID 12351722 .
- Hemby SE, Trojanowski JQ, Ginsberg SD (2003). "Neuronen-spezifische altersbedingte Abnahmen in Dopaminrezeptor-Subtyp-mRNAs" . J. Komp. Neurol . 456 (2): 176–183. doi : 10.1002/cne.10525 . PMC 4.048.549 . PMID 12509874 .
- Zheng S, Yu P, Zeng C, Wang Z, Yang Z, Andrews PM, Felder RA, Jose PA (2003). "Galpha12- und Galpha13-Protein-Untereinheitsverknüpfung von D5-Dopamin-Rezeptoren im Nephron" . Bluthochdruck . 41 (3): 604–610. doi : 10.1161/01.HYP.0000057422.75590.D7 . PMID 12623966 .
Externe Links
- "Dopaminrezeptoren: D 1 " . IUPHAR-Datenbank von Rezeptoren und Ionenkanälen . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- DRD5+protein,+human an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .