GABRB2 - GABRB2
Die GABAA-Beta-2- Untereinheit ist ein Protein , das beim Menschen vom GABRB2- Gen kodiert wird . Es verbindet sich mit anderen Untereinheiten, um die ionotropen GABAA-Rezeptoren zu bilden. Das GABA (γ-Aminobuttersäure)-System ist das wichtigste inhibitorische System im Gehirn, und sein dominanter GABAA-Rezeptor-Subtyp besteht aus α1-, β2- und γ2-Untereinheiten mit einer Stöchiometrie von 2:2:1, was 43 % aller ausmacht GABAA-Rezeptoren. Alternatives Spleißen des GABRB2-Gens führt zu mindestens vier Isoformen, d.h. β2-lang (β2L) und β2-kurz (β2S, β2S1 und β2S2). Alternativ gespleißte Varianten zeigten ähnliche, aber nicht identische elektrophysiologische Eigenschaften. GABRB2 wird einer positiven Selektion unterzogen und ist sowohl als alternativer Spleiß- als auch als Rekombinations-Hotspot bekannt; es wird über epigenetische Regulation einschließlich Imprinting und Gen- und Promotor-Methylierung reguliert GABRB2 wurde mit einer Reihe von neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht und zeigt eine veränderte Expression bei Krebs.
Struktur
GABRB2 kodiert für die Beta-2-Untereinheit des GABAA-Rezeptors. Es wird im Gehirn stark exprimiert, wobei die graue Substanz dominiert. Beim Menschen befindet es sich auf Chromosom 5q34, mit 11 Exons und 10 Introns, die mehr als 260 kb umfassen, und einer Promotorregion von 1000 bp stromaufwärts bis 689 bp stromabwärts von Exon 1. Alternatives Spleißen des Genprodukts liefert mindestens vier Isoformen , nämlich. β2-lang (β2L), β2-kurz (β2S) und zwei weitere kurze Isoformen β2S1 und β2S2. Diese Isoformen, bestehend aus 512, 474, 313 bzw. 372 Aminosäuren, zeigen unterschiedliche elektrophysiologische Eigenschaften. Bei Mäusen umfasst das entsprechende Gabrb2-Gen auf Chromosom 11A5 12 Exons und 11 Introns, und die beiden Isoformen β2L und β2S aus alternativem Spleißen bestanden aus 512 bzw. 474 Aminosäuren. Die β-2-Untereinheit ist ein Bestandteil der Liganden-gesteuerten Chlorid-GABAA-Rezeptoren, die zur Cys-Loop-Superfamilie gehören. Wie alle Untereinheiten dieser Familie besteht sie aus einer extrazellulären N-terminalen Domäne mit einer Cys-Schleife von 13 Aminosäuren, vier membranüberspannenden Domänen (TM1-4) mit einer großen intrazellulären Schleife zwischen TM3 und TM4 und einer extrazellulären C -Terminal-Domäne. Fünf Untereinheiten aus verschiedenen Familien (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, , π, , ρ1-3) bilden zusammen den heteropentameren GABAA-Rezeptor. TM2 aus jeder Untereinheit ist an der Bildung der Ionenpore des Rezeptors beteiligt, und α2β2γ2 ist der Hauptsubtyp im Gehirn, der 43% aller GABAA-Rezeptoren ausmacht.
Verordnung
Die Phosphorylierung ist ein wichtiger Mechanismus für die Modulation der GABAA-Rezeptorfunktion. GABRB2 enthält eine Konsensussequenz für eine Calmodulin-abhängige Proteinkinase II innerhalb von Exon 10, die nur von β2L exprimiert wird. Infolgedessen sind die β2L-Isoform-enthaltenden GABAA-Rezeptoren bei wiederholter Stimulation anfälliger für einen Abbau als diejenigen, die die kurzen Isoformen enthalten. Dementsprechend reduziert die ATP-Verarmung die inhibitorische Übertragung des GABAergen Systems aufgrund des GABAA-Rezeptors, der durch β2 heruntergefahren wird. Da dieser durch das Vorhandensein von β2L verursachte Herunterfahren zu einer verbesserten Aufrechterhaltung überlebensfördernder Aktivitäten wie Jagen und Nahrungssuche angesichts von Energiemangel führen würde, könnte es als evolutionärer Vorteil gegenüber den kürzeren Isoformen ausgewählt werden. Mehrere Beweislinien bestätigten die epigenetische Regulation der GABRB2-Genexpression über Methylierung und Prägung. Das Expressionsniveau der GABRB2-mRNA variierte mit den Keimbahn-Genotypen und mit dem Geschlecht der Eltern in Übereinstimmung mit dem Prägungsprozess.
Funktion
GABRB2 wird im Gehirn stark exprimiert, wo es seine Hauptrolle spielt. Im unreifen Gehirn sind GABAA-Rezeptoren an der exzitatorischen Übertragung beteiligt, die für die Synaptogenese, Neurogenese und die Bildung des glutamatergen Systems wichtig ist. Im reifen Gehirn erfüllen GABAA-Rezeptoren ihre konventionelle hemmende Rolle, wobei die β2-Untereinheiten an einigen der schnellsten hemmenden Übertragungen beteiligt sind, die eine Übererregbarkeit verhindern, die Stressreaktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse regulieren sowie Schmerzsignale, die durch die Thalamus. Darüber hinaus ist GABRB2 mit kognitiver Funktion, Energieregulation, Zeitwahrnehmung und der Aufrechterhaltung efferenter synaptischer Terminals im reifen Ohr verbunden.
Klinische Bedeutung
GABRB2 wird mit einem Spektrum neuropsychiatrischer Störungen in Verbindung gebracht und zeigt eine unterschiedliche Genexpression zwischen Tumor- und Nicht-Tumorgeweben.
Psychische Störungen
Schizophrenie
Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in GABRB2 wurden zuerst bei Han-Chinesen mit Schizophrenie (SCZ) in Verbindung gebracht und später bei deutschen, portugiesischen und japanischen SCZ-Patienten bestätigt. Darüber hinaus wurden ihre signifikanten Assoziationen auf kognitive Funktionen, Psychosen und Neuroleptika-induzierte Spätdyskinesie bei Schizophrenen ausgedehnt. Rezidivierende Kopienzahlvariationen (CNVs) in GABRB2 wurden ebenfalls mit Schizophrenie in Verbindung gebracht. Die GABRB2-Expression war genotyp- und altersabhängig verringert, wobei reduzierte β2L/β2S-Verhältnisse bei Schizophrenen als Schlüsseldeterminante für die Reaktion der Rezeptorfunktion auf den Energiestatus dienten. Die Regulation seiner Expression durch Methylierung und Imprinting sowie seine N-Glycosylierung der β2-Untereinheit waren in SCZ verändert. Dass GABRB2 sowohl ein Rekombinations-Hotspot ist als auch einer positiven Selektion unterliegt, könnte ein wichtiger Faktor für das weit verbreitete Auftreten von SCZ sein. Gabrb2-Knockout-Mäuse zeigten schizophrenieähnliches Verhalten, einschließlich Präpulshemmungsdefizit und antisoziales Verhalten, das durch das Antipsychotikum Risperidon verbessert wurde, was den Vorschlag, der auf postmortalen SCZ-Gehirnen basiert, stark unterstützt, dass GABRB2 den genetischen Schlüsselfaktor in der SCZ-Ätiologie darstellt.
Andere psychische Störungen
GABRB2 war signifikant mit einer bipolaren Störung assoziiert, mit einer genotypabhängigen Abnahme der GABRB2-mRNA-Spiegel, die schwächer war als die bei SCZ beobachtete. Bei einer Major Depression war die Expression der GABAA-Untereinheitsgene verändert, und die Expression von GABRB2 war im anterioren cingulären Kortex in den postmortalen Gehirnen der Patienten signifikant verringert. Die Expression von GABRB2 war in der Gruppe mit Internet-Spielstörungen signifikant erhöht, und GABRB2 war das nachgelagerte Ziel für zwei zirkulierende microRNA, d.h. hsa-miR-26b-5p und hsa-miR-652-3p, die bei diesen Probanden signifikant herunterreguliert waren. Es wurde vermutet, dass das GABAerge System ein Faktor in der Physiopathologie der prämenstruellen dysphorischen Störung (PMDD) ist. GABA-Spiegel waren im Gehirn von PMDD-Patienten verändert. Zwei stark rezidivierende Kopienzahlvariationen in GABRB2 wurden bei chinesischen und deutschen Patienten mit PMDD in Verbindung gebracht, was eine mögliche Erklärung für einen Teil der komplexen psychologischen Symptome von PMDD darstellt.
Drogenabhängigkeit
SNPs in GABRB2 wurden signifikant mit Alkoholabhängigkeit und Alkoholkonsum in der südwestlichen amerikanischen, finnischen, schottischen und sidneyischen Bevölkerung in Verbindung gebracht. Chronische Alkoholgabe induzierte in einem Rattenmodell eine Erhöhung der Gabrb2-Expression. und die Schlafzeit wurde bei Gabrb2-Knockout-Mäusen verringert. SNPs in GABRB2 waren bei afroamerikanischen Probanden signifikant mit Heroinsucht verbunden. Haplotypen in GABRB2 ergaben eine signifikante Assoziation mit Heroinabhängigkeit in der chinesischen Bevölkerung.
Neurologische Störungen
Epilepsie
Zahlreiche de novo-Mutationen in GABRB2 wurden mit infantiler und frühkindlicher epileptischer Enzephalopathie (IECEE) in Verbindung gebracht. Außerdem wurden SNPs in GABRB2 signifikant mit Epilepsie in der nordindischen Bevölkerung in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wiesen Gabrb2-Knockout-Mäuse eine audiogene Epilepsie auf, was den Beitrag von GABRB2 zur Ätiologie der Epilepsie weiter bestätigte.
Autismus-Spektrum-Störung
Die Dichte der GABAA-Rezeptoren zeigte eine signifikante Reduktion in autistischen Gehirnen. und SNPs in GABRB2 waren signifikant mit Autismus verbunden. De novo pathogene Mutationen im GABRB2-Gen tragen zur Physiopathologie des Rett-Syndroms bei. Das Expressionsniveau der β2-Untereinheit der mRNA wurde in einem Mausmodell des Rett-Syndroms einer signifikanten Hochregulierung unterzogen
Neurodegenerative Erkrankungen
Bei der Alzheimer-Krankheit (AD) wurden Defizite im GABergischen System und verringerte GABA-Spiegel berichtet. Ein SNP in der Nähe von GABRB2 wurde mit AD assoziiert. Zwei SNPs in GABRB2 waren signifikant mit dem Risiko für frontotemporale Demenz (FTD) verbunden, und GABRB2 wurde in einem zellulären System von FTD und einem Mausmodell der Tauopathie herunterreguliert.
Krebs
Genomische Klassifikatoren einschließlich GABRB2 konnten korrekt zwischen malignen und benignen Knoten unterscheiden. und GABRB2 allein oder in Kombination mit anderen Genen richtig zwischen malignen und benignen Tumoren unterschieden. GABRB2 war beim papillären Schilddrüsenkarzinom hochreguliert und hypomethyliert. Die Herunterregulierung von GABRB2 verstärkte den apoptotischen Zelltod und verringerte die Proliferation, Migration und Invasivität von Schilddrüsenkrebszellen. GABRB2 war bei Nebennierenrindenkarzinom und Speicheldrüsenkrebs hochreguliert, bei Patienten mit Dickdarmkrebs, Hirntumoren, klarzelligem Nierenkarzinom und Lungenkrebs jedoch herunterreguliert
Therapeutische Implikationen
Die β2-Untereinheit enthaltenden GABAA-Rezeptoren sind empfindlicher gegenüber GABA. Tyrosin- und Prolinreste in der Cys-Schleife dieser Untereinheit waren wichtige Elemente bei der Bindung und Reaktion auf GABA, und die Untereinheit vermittelte auch die Rezeptorbindung von Alkohol und Anästhetika, die antikonvulsive Aktivität von Loreclezol, die hypothermische Reaktion auf Etomidat sowie die beruhigende Wirkung von Etomidat und Loreclezol. Es wurde als Angriffsziel für das Endocannabinoid 2-Arachidonylglycerol identifiziert und die Gabrb2-Expression wurde durch das Antiepileptikum Qingyangshenylycosides hochreguliert und durch das Opioid Oxycodon herunterreguliert Rolle bei der inhibitorischen Signalübertragung im Gehirn.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- GABRB2+protein,+human in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Übersicht über alle in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P47870 (Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor-Untereinheit beta-2) bei der PDBe-KB .
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .