GSK-3 - GSK-3

Glykogen-Synthase-Kinase 3, katalytische Domäne
Bezeichner
Symbol STKc_GSK3
InterPro IPR039192
CDD cd14137
Glykogen-Synthase-Kinase 3 alpha
Bezeichner
Symbol GSK3A
NCBI-Gen 2931
HGNC 4616
OMIM 606784
RefSeq NM_019884
UniProt P49840
Andere Daten
EG-Nummer 2.7.11.26
Ort Chr. 19 q13,2
Glykogensynthasekinase 3 beta
1J1B.png
Kristallographische Struktur von humanem GSK-3β (regenbogenfarben, N-Terminus = blau, C-Terminus = rot) gebunden an Phosphoaminophosphonsäure-Adenylatester (Kugeln).
Bezeichner
Symbol GSK3B
NCBI-Gen 2932
HGNC 4617
OMIM 605004
PDB 1Q3W Mehr Strukturen
RefSeq NM_002093
UniProt P49841
Andere Daten
EG-Nummer 2.7.11.26
Ort Chr. 3 q13,33

Glykogen-Synthase-Kinase 3 ( GSK-3 ) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase , die die Addition von Phosphatmolekülen an Serin- und Threonin- Aminosäurereste vermittelt. GSK-3 wurde erstmals 1980 als regulatorische Kinase für ihren Namensgeber, die Glykogen-Synthase (GS), entdeckt und seitdem als Proteinkinase für über 100 verschiedene Proteine ​​in einer Vielzahl unterschiedlicher Wege identifiziert . In Säugern, einschließlich Menschen, existiert GSK-3 in zwei Isoformen , die von zwei paralogen Genen GSK-3α ( GSK3A ) und GSK-3β ( GSK3B ) kodiert werden . GSK-3 war Gegenstand vieler Forschungen, da es mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht wurde, darunter Typ-2-Diabetes , Alzheimer-Krankheit , Entzündungen , Krebs und bipolare Störungen .

GSK-3 ist eine Serin / Threonin - Proteinkinase, die phosphorylieren entweder Threonin oder Serin , und diese Phosphorylierung steuert eine Vielzahl von biologischen Aktivitäten, wie Glykogen - Metabolismus, Zellsignalisierung , zellulären Transport und andere. Die GS-Hemmung durch GSK-3β führt zu einer Abnahme der Glykogensynthese in Leber und Muskeln, zusammen mit erhöhtem Blutzucker oder Hyperglykämie. Aus diesem Grund wird GSK-3β mit der Pathogenese und dem Fortschreiten vieler Krankheiten wie Diabetes , Fettleibigkeit , Krebs und Alzheimer in Verbindung gebracht. Es ist in ruhenden Zellen aktiv und wird durch verschiedene Hormone wie Insulin , Endothel-Wachstumsfaktor und Thrombozyten-Wachstumsfaktor gehemmt . Insulin inaktiviert es durch Phosphorylierung der spezifischen Serinreste Ser21 und Ser9 in den GSK-3-Isoformen α bzw. β. Phosphatidylinositol-3-kinase-abhängig.

Ab 2019 ist GSK-3 die einzige Art von Glykogen-Synthase-Kinase, die benannt und anerkannt wird. Die Gensymbole für GSK1 und GSK2 wurden vom HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) zurückgezogen, und es wurden weder neue Namen für diese "Gene" noch ihre Lage angegeben.

Mechanismus

Aktive Seite von GSK-3
Das aktive Zentrum von GSK-3. Die drei blauen Reste binden das Priming-Phosphat auf dem Substrat, wie der Ligand zeigt. Rückstände D181, D200, K85 und E97.

GSK-3 funktioniert durch Phosphorylierung eines Serin- oder Threoninrestes auf seinem Zielsubstrat. Eine positiv geladene Tasche neben dem aktiven Zentrum bindet eine "primende" Phosphatgruppe, die an ein Serin oder Threonin mit vier Resten C-terminal der Ziel-Phosphorylierungsstelle gebunden ist. Das aktive Zentrum an den Resten 181, 200, 97 und 85 bindet das terminale Phosphat von ATP und überträgt es an die Zielstelle auf dem Substrat (siehe Abbildung 1).

Glykogensynthase

Glykogensynthase ist ein Enzym , das für die Glykogensynthese verantwortlich ist. Es wird durch Glucose-6-Phosphat (G6P)aktiviertund durch Glykogen-Synthase-Kinasen ( GSK3 )gehemmt. Diese beiden Mechanismen spielen eine wichtige Rolle im Glykogenstoffwechsel.

Funktion

Die Phosphorylierung eines Proteins durch GSK-3 hemmt normalerweise die Aktivität seines stromabwärts gelegenen Ziels. GSK-3 ist in einer Reihe von zentralen intrazellulären Signalwegen aktiv, einschließlich Zellproliferation, Migration, Glukoseregulierung und Apoptose.

GSK-3 wurde ursprünglich im Zusammenhang mit seiner Beteiligung an der Regulierung der Glykogensynthase entdeckt . Nach dem Primen durch Caseinkinase 2 (CK2) wird die Glykogensynthase an einem Cluster von drei C-terminalen Serinresten phosphoryliert, wodurch ihre Aktivität reduziert wird. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Regulierung der Glykogensynthase wurde GSK-3 mit anderen Aspekten der Glukosehomöostase in Verbindung gebracht, einschließlich der Phosphorylierung des Insulinrezeptors IRS1 und der glukoneogenen Enzyme Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und Glukose-6-Phosphatase . Diese Wechselwirkungen wurden jedoch nicht bestätigt, da diese Wege ohne die Hochregulierung von GSK-3 gehemmt werden können.

Es wurde auch gezeigt, dass GSK-3 Immun- und Migrationsprozesse reguliert. GSK-3 ist an einer Reihe von Signalwegen der angeborenen Immunantwort beteiligt, einschließlich der proinflammatorischen Zytokin- und Interleukin-Produktion. Die Inaktivierung von GSK3B durch verschiedene Proteinkinasen beeinflusst auch die adaptive Immunantwort, indem sie die Zytokinproduktion und -proliferation in naiven und Gedächtnis-CD4+-T-Zellen induziert. Bei der zellulären Migration, einem integralen Aspekt von Entzündungsreaktionen, wurde berichtet, dass die Hemmung von GSK-3 widersprüchliche Rollen spielt, da eine lokale Hemmung an Wachstumszapfen die Motilität fördert, während eine globale Hemmung von zellulärem GSK-3 nachweislich hemmt Zellausbreitung und -migration.

GSK-3 ist auch integral mit den Wegen der Zellproliferation und Apoptose verbunden. Es hat sich gezeigt, dass GSK-3 Beta-Catenin phosphoryliert und somit gezielt abgebaut wird. GSK-3 ist daher Teil des kanonischen Beta-Catenin / Wnt- Wegs, der der Zelle signalisiert, sich zu teilen und zu vermehren. GSK-3 ist auch an einer Reihe von apoptotischen Signalwegen beteiligt, indem es Transkriptionsfaktoren phosphoryliert, die die Apoptose regulieren . GSK-3 kann die Apoptose fördern, indem es sowohl pro-apoptotische Faktoren wie p53 aktiviert als auch überlebensfördernde Faktoren durch Phosphorylierung inaktiviert. Die Rolle von GSK-3 bei der Regulierung der Apoptose ist jedoch umstritten, da einige Studien gezeigt haben, dass GSK-3β-Knockout-Mäuse übermäßig sensibilisiert für Apoptose sind und im Embryonalstadium sterben, während andere gezeigt haben, dass eine Überexpression von GSK-3 Apoptose induzieren kann . Insgesamt scheint GSK-3 die Apoptose sowohl zu fördern als auch zu hemmen, und diese Regulation variiert in Abhängigkeit vom spezifischen molekularen und zellulären Kontext.

Verordnung

Aufgrund ihrer Bedeutung für zahlreiche zelluläre Funktionen unterliegt die GSK-3-Aktivität einer strengen Regulierung.

Die Geschwindigkeit und Wirksamkeit der GSK-3-Phosphorylierung wird durch eine Reihe von Faktoren reguliert. Die Phosphorylierung bestimmter GSK-3-Reste kann seine Fähigkeit, Substrat zu binden, erhöhen oder verringern. Die Phosphorylierung von Tyrosin-216 in GSK-3β oder Tyrosin-279 in GSK-3α erhöht die enzymatische Aktivität von GSK-3, während die Phosphorylierung von Serin-9 in GSK-3β oder Serin-21 in GSK-3α die Verfügbarkeit des aktiven Zentrums signifikant verringert ( siehe Abbildung 1). Weiterhin ist GSK-3 unter Kinasen insofern ungewöhnlich, als es gewöhnlich eine "Priming-Kinase" erfordert, um zuerst ein Substrat zu phosphorylieren. Ein phosphorylierter Serin- oder Threoninrest, der sich vier Aminosäuren C-terminal zum Zielort der Phosphorylierung befindet, ermöglicht es dem Substrat, eine Tasche mit positiver Ladung zu binden, die von Arginin- und Lysinresten gebildet wird.

Abhängig von dem Weg, in dem es verwendet wird, kann GSK-3 durch zelluläre Lokalisierung oder die Bildung von Proteinkomplexen weiter reguliert werden. Die Aktivität von GSK-3 ist im Zellkern und in den Mitochondrien weitaus größer als im Zytosol in kortikalen Neuronen, während die Phosphorylierung von Beta-Catenin durch GSK-3 durch die Bindung beider Proteine ​​an Axin , ein Gerüstprotein, vermittelt wird , wodurch Beta -Catenin, um auf das aktive Zentrum von GSK-3 zuzugreifen.

Krankheitsrelevanz

Aufgrund seiner Beteiligung an einer Vielzahl von Signalwegen wurde GSK-3 mit einer Vielzahl von hochkarätigen Krankheiten in Verbindung gebracht. GSK-3-Inhibitoren werden derzeit auf ihre therapeutische Wirkung bei Alzheimer-Krankheit , Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), einigen Krebsarten und bipolaren Störungen getestet .

Es wurde nun gezeigt, dass Lithium , das zur Behandlung von bipolaren Störungen verwendet wird , als Stimmungsstabilisator wirkt, indem es GSK-3 selektiv hemmt. Der Mechanismus, durch den die GSK-3-Hemmung die Stimmung stabilisiert, ist nicht bekannt, obwohl vermutet wird, dass die Hemmung der entzündungsfördernden Fähigkeit von GSK-3 zur therapeutischen Wirkung beiträgt. Die Hemmung von GSK-3 destabilisiert auch den transkriptionalen Repressor Rev-ErbA alpha, der eine bedeutende Rolle in der zirkadianen Uhr spielt. Elemente der zirkadianen Uhr können mit einer Prädisposition für bipolare Stimmungsstörungen verbunden sein.

Die GSK-3-Aktivität wurde mit beiden pathologischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht, nämlich dem Aufbau von Amyloid-β (Aβ)-Ablagerungen und der Bildung von neurofibrillären Knäueln . Es wird angenommen, dass GSK-3 die Aβ-Produktion direkt fördert und mit dem Prozess der Hyperphosphorylierung von Tau-Proteinen verbunden ist , der zu den Tangles führt. Aufgrund dieser Rolle von GSK-3 bei der Förderung der Alzheimer-Krankheit können GSK-3-Inhibitoren positive therapeutische Wirkungen auf Alzheimer-Patienten haben und befinden sich derzeit in einem frühen Stadium der Erprobung.

In ähnlicher Weise kann eine gezielte Hemmung von GSK-3 therapeutische Wirkungen bei bestimmten Krebsarten haben. Obwohl gezeigt wurde, dass GSK-3 in einigen Fällen die Apoptose fördert , wurde auch berichtet, dass es ein Schlüsselfaktor bei der Tumorentstehung bei einigen Krebsarten ist. Um diese Behauptung zu untermauern, wurde gezeigt, dass GSK-3-Inhibitoren Apoptose in Gliom- und Bauchspeicheldrüsenkrebszellen induzieren.

GSK-3-Inhibitoren haben sich auch bei der Behandlung von T2DM als vielversprechend erwiesen. Obwohl die GSK-3-Aktivität unter diabetischen Bedingungen bei verschiedenen Gewebetypen radikal unterschiedlich sein kann, haben Studien gezeigt, dass die Einführung kompetitiver Inhibitoren von GSK-3 die Glukosetoleranz bei diabetischen Mäusen erhöhen kann. GSK-3-Inhibitoren können auch therapeutische Wirkungen auf die hämorrhagische Transformation nach einem akuten ischämischen Schlaganfall haben. GSK-3 kann den Insulin-Signalweg negativ regulieren, indem es IRS1 über die Phosphorylierung von Serin-332 hemmt, wodurch der Insulinrezeptor unfähig wird, IRS1 zu aktivieren und den kanonischen PI3K/Akt-Weg weiter zu initiieren. Die Rolle, die die Hemmung von GSK-3 bei seinen anderen Signalfunktionen spielen könnte, ist noch nicht vollständig verstanden.

Die GSK-3-Hemmung vermittelt auch eine Erhöhung der Transkription des Transkriptionsfaktors Tbet (Tbx21) und eine Hemmung der Transkription des inhibitorischen Co-Rezeptor-programmierten Zelltods-1 (PD-1) auf T-Zellen. GSK-3-Inhibitoren erhöhten in vivo die CD8(+)-OT-I-CTL-Funktion und die Clearance viraler Infektionen durch das murine Gamma-Herpesvirus 68 und den lymphozytären Choriomeningitis-Klon 13 sowie Anti-PD-1 in der Immuntherapie.

Inhibitoren

Glykogensynthase-Kinase-Inhibitoren sind verschiedene Chemotypen und haben unterschiedliche Wirkmechanismen; sie können Kationen aus natürlichen Quellen, synthetische ATP- und Nicht-ATP-kompetitive Inhibitoren und substratkompetitive Inhibitoren sein. GSK3 ist eine bi-lobäre Architektur mit N-terminal und C-terminal , der N-terminal ist für die ATP-Bindung verantwortlich und der C-terminal, der als Aktivierungsschleife bezeichnet wird, vermittelt die Kinaseaktivität, Tyrosin befindet sich am C-terminal und ist essentiell für volle GSK3-Aktivität.

Vorteile von GSK-3β-Inhibitoren

Bei Diabetes erhöhen GSK-3β-Inhibitoren die Insulinsensitivität, die Glykogensynthese und den Glukosestoffwechsel in der Skelettmuskulatur und reduzieren die Fettleibigkeit, indem sie den Adipogeneseprozess beeinflussen . GSK-3β wird auch bei verschiedenen Krebsarten wie Darm- , Eierstock- und Prostatakrebs überexprimiert . GSK-3β-Inhibitoren helfen auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit , Schlaganfall und Stimmungsstörungen , einschließlich bipolarer Störungen .

Spezifische Agenten

Zu den Inhibitoren von GSK-3 gehören:

Metallkationen

ATP-kompetitiv

Von Meeresorganismen abgeleitet

Aminopyrimidine

Arylindolmaleimid

Thiazole

Paullones

IC 50 = 4-80nM:

Aloisinen

IC 50 = 0,5-1,5 μM:

Nicht-ATP-kompetitiv

Von Meeresorganismen abgeleitet

Thiazolidindione

Halogenmethylketone

Peptide

Unbekannter Mechanismus (kleinmolekulare Inhibitoren)

Lithium

Lithium, das bei der Behandlung von bipolaren Störungen verwendet wird, war der erste natürliche GSK-3-Inhibitor, der entdeckt wurde. Es hemmt GSK-3 direkt durch Konkurrenz mit Magnesiumionen und indirekt durch Phosphorylierung und Autoregulation von Serin. Es wurde festgestellt, dass Lithium insulinähnliche Wirkungen auf den Glukosestoffwechsel hat, einschließlich der Stimulation der Glykogensynthese in Fettzellen, der Haut und der Muskeln, der Erhöhung der Glukoseaufnahme und der Aktivierung der GS-Aktivität. Neben der Hemmung von GSK-3 hemmt es auch andere Enzyme, die an der Regulierung des Glukosestoffwechsels beteiligt sind, wie Myo-Inositol-1-Monophosphatase und 1,6-Bisphosphatase. Es hat auch einen therapeutischen Nutzen bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der epileptischen Neurodegeneration gezeigt.

Naproxen und Cromolyn

Naproxen ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament, während Cromolyn ein antiallergisches Mittel ist, das als Mastzellstabilisator wirkt . Beide Medikamente haben neben der hypoglykämischen Wirkung aufgrund der Hemmung der Glykogen-Synthase-Kinase-3β (GSK-3β) eine Antikrebswirkung gezeigt.

Um die Anti-GSK-3β-Hypothese von Naproxen und Cromolyn zu validieren, wurde neben der Messung von Serumglukose, Seruminsulin, Serum-C-Peptid, Gewichtsvariation und hepatische Glykogenspiegel für normale und diabetische Nüchterntiermodelle zur Bewertung ihrer hypoglykämischen in vitro-Wirkungen.

Naproxen und Cromolyn wurden erfolgreich an die Bindungsstelle von GSK-3β angedockt (beide wurden in seine Bindungstasche eingepasst). Sie zeigten elektrostatische, hydrophobe und Wasserstoffbrückenbindungen mit Schlüsselaminosäuren innerhalb der Bindungstasche mit Bindungswechselwirkungsprofilen ähnlich denen von AR-A014418 (dem bekannten Inhibitor). Die negativen Ladungen der Carbonsäuregruppen in beiden Wirkstoffen interagieren elektrostatisch mit der positiv geladenen Guanidingruppe von Arg141. Darüber hinaus die Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen zwischen Carbonsäureeinheiten von Cromolyn und den Ammoniumgruppen von Lys183 und Lys60, zusätzlich zur π-Stapelung des Naproxen-Naphthalinringsystems mit dem Phenolring von Tyr134.

Antidiabetische Wirkung von Naproxen und Cromolyn: In normalen Tiermodellen zeigten beide Medikamente eine dosisabhängige Senkung des Blutzuckerspiegels und einen Anstieg des Glykogenspiegels. Im Modell des chronischen Typ-II-Diabetikers waren auch die Glukosespiegel erniedrigt, und der Glykogenspiegel und der Insulinspiegel waren dosisabhängig mit einer Verringerung der Plasmaglucose erhöht.

Anti-Adipositas-Effekte von Naproxen und Cromolyn: Beide Medikamente zeigten signifikante Anti-Adipositas-Effekte, da sie das Körpergewicht, den Resistin- und den Glukosespiegel in einer dosisabhängigen Weise reduzieren. Es wurde auch festgestellt, dass sie die Adiponektin- , Insulin- und C-Peptidspiegel in einer dosisabhängigen Weise erhöhen.

Famotidin

Famotidin ist ein spezifischer, lang wirkender H2-Antagonist , der die Magensäuresekretion verringert. Es wird zur Behandlung von Magengeschwüren, GERD und pathologischen hypersekretorischen Zuständen wie dem Zollinger-Ellison-Syndrom verwendet. (14,15) H2-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen den Hormonstoffwechsel, aber ihre Wirkung auf den Glukosestoffwechsel ist nicht gut belegt. (16) Eine Studie hat eine glukosesenkende Wirkung von Famotidin gezeigt. Vor kurzem wurde ein molekulares Docking als vorläufiger In-silico-Screening-Test durchgeführt, um die Bindung von Famotidin an das aktive Zentrum von GSK-3β zu untersuchen.

Die Untersuchung der Bindung von Famotidin an das Enzym hat gezeigt, dass Famotidin innerhalb der Bindungstasche von GSK-3β andocken kann und signifikante Interaktionen mit Schlüsselpunkten innerhalb der GSK-3β-Bindungstasche eingeht. Starke Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen mit den Schlüsselaminosäuren PRO-136 und VAL-135 und potenzielle hydrophobe Wechselwirkung mit LEU-188 waren ähnlich denen, die bei der Ligandenbindung an das Enzym (AR-A014418) gefunden wurden.

Darüber hinaus zeigte Famotidin eine hohe GSK-3β-Bindungsaffinität und inhibitorische Aktivität aufgrund von Wechselwirkungen, die den Komplex stabilisieren, nämlich Wasserstoffbrückenbindung der Guanidingruppe in Famotidin mit der Sulfahydrylgruppe in CYS-199; und elektrostatische Wechselwirkungen zwischen derselben Guanidingruppe mit der Carboxylgruppe in ASP-200, der Wasserstoffbrücke zwischen der terminalen NH2-Gruppe, dem OH des TYR-143 und der hydrophoben Wechselwirkung des Schwefelatoms im Thioether mit ILE-62. In-vitro-Studien zeigten, dass Famotidin die GSK-3β-Aktivität hemmt und die Glykogenreserven der Leber dosisabhängig erhöht. Bei Anwendung der höchsten Dosis von Famotidin (4,4 mg/kg) wurde ein vierfacher Anstieg des Leberglykogenspiegels beobachtet. Es wurde auch gezeigt, dass Famotidin den Serumglukosespiegel 30 und 60 Minuten nach der oralen Glukosebelastung bei gesunden Personen senkt.

Curcumin

Curcumin, das ein Bestandteil von Kurkuma- Gewürzen ist, hat geschmackliche und färbende Eigenschaften. Es hat zwei symmetrische Formen: Enol (die häufigsten Formen) und Keton.

Curcumin hat breite pharmakologische Wirkungen: entzündungshemmende, antimikrobielle, hypoglykämische, antioxidative und wundheilende Wirkungen. In Tiermodellen mit Alzheimer-Krankheit hat es eine antidestruktive Wirkung von Beta-Amyloid im Gehirn und zeigt kürzlich eine Anti-Malaria-Aktivität.

Curcumin hat auch chemopräventive und krebshemmende Wirkungen und es hat sich gezeigt, dass es oxidativen Stress und Nierenfunktionsstörungen bei diabetischen Tieren mit chronischer Anwendung abschwächt.

Der Wirkmechanismus von Curcumin ist entzündungshemmend; es hemmt den nuklearen Transkriptionsaktivator Kappa B ( NF-KB ), der bei jeder Entzündungsreaktion aktiviert wird.

NF-kB hat zwei regulatorische Faktoren, IkB und GSK-3, was darauf hindeutet, dass Curcumin direkt an GSK-3B bindet und es hemmt. Eine In-vitro-Studie bestätigte die GSK-3B-Hemmung durch die Simulation des molekularen Dockings mit einer Silico-Docking-Technik. Die Konzentration, bei der 50 % von GK-3B durch Curcumin gehemmt würden, beträgt 66,3 nM.

Unter den beiden Formen zeigen experimentelle und theoretische Studien, dass die Enolform aufgrund ihrer intramolekularen Wasserstoffbrückenbindung die bevorzugte Form ist, und ein NMR-Experiment zeigt, dass die Enolform in einer Vielzahl von Lösungsmitteln existiert.

Olanzapin

Antipsychotische Medikamente werden für immer mehr verwendet , Schizophrenie , bipolare Störung, Angst und andere psychiatrische Erkrankungen Atypische Antipsychotika werden häufiger verwendet als erste Generation Antipsychotika , weil sie das Risiko von extrapyramidalen Symptomen, wie verringern Spätdyskinesien und eine bessere Wirksamkeit aufweisen.

Olanzapin und atypische Antipsychotika bewirken eine Gewichtszunahme durch Erhöhung des Körperfetts. Es beeinflusst auch den Glukosestoffwechsel und mehrere Studien zeigen, dass es Diabetes verschlimmern kann.

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt, dass Olanzapin die GSK3-Aktivität hemmt, was darauf hindeutet, dass Olanzapin die Glykogensynthese ermöglicht. Eine Studie zur Wirkung von Olanzapin auf den Blutzucker- und Glykogenspiegel bei Mäusen zeigte eine signifikante Abnahme des Blutzuckerspiegels und eine Erhöhung des Glykogenspiegels bei Mäusen, und die IC50% von Olanzapin betrugen 91,0 nm, was als potenter Inhibitor gilt. Die Studie zeigt auch, dass die subchronische Anwendung von Olanzapin zu einer starken Hemmung von GSK3 führt.

Pyrimidin-Derivate

Pyrimidin-Analoga sind Antimetaboliten, die die Nukleinsäuresynthese stören. Einige von ihnen passen nachweislich in die ATP-bindende Tasche von GSK-3β, um den Blutzuckerspiegel zu senken und einige neuronale Erkrankungen zu verbessern.

Siehe auch

Verweise

Externe Links