Glia-Narbe - Glial scar
| Glia-Narbe | |
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| Mikroskopische Aufnahme der oberflächlichen Großhirnrinde, die den Verlust von Neuronen und reaktive Astrozyten bei einer Person zeigt, die einen Schlaganfall erlitten hat . H & E-LFB-Färbung . | |
| Spezialität | Pathologie |
| Ursachen | Trauma |
Die Bildung von Glia- Narben ( Gliose ) ist ein reaktiver zellulärer Prozess mit Astrogliose , der nach einer Verletzung des Zentralnervensystems auftritt . Wie bei Narben in anderen Organen und Geweben ist die Glia-Narbe der Mechanismus des Körpers, um den Heilungsprozess im Nervensystem zu schützen und zu beginnen.
Im Zusammenhang mit der Neurodegeneration wurde gezeigt, dass die Bildung der Glia-Narbe sowohl vorteilhafte als auch nachteilige Auswirkungen hat. Insbesondere werden viele neuroentwicklungsbedingte Inhibitormoleküle von den Zellen in der Narbe sekretiert, die eine vollständige physische und funktionelle Wiederherstellung des Zentralnervensystems nach einer Verletzung oder Krankheit verhindern. Andererseits wurde das Fehlen der Glia-Narbe mit Beeinträchtigungen bei der Reparatur der Blut-Hirn-Schranke in Verbindung gebracht .
Narbenbestandteile
Die Glia-Narbe besteht aus mehreren Komponenten, die nachstehend kurz erörtert werden.
Reaktive Astrozyten
Reaktive Astrozyten sind der zelluläre Hauptbestandteil der Glia-Narbe. Nach einer Verletzung unterliegen Astrozyten morphologischen Veränderungen, verlängern ihre Prozesse und erhöhen die Synthese des sauren Glia-Fibrillen-Proteins (GFAP). GFAP ist ein wichtiges intermediäres Filamentprotein , das es den Astrozyten ermöglicht, mehr zytoskelettale unterstützende Strukturen zu synthetisieren und Pseudopodien zu verlängern . Letztendlich bilden die Astrozyten ein dichtes Netz ihrer Plasmamembranverlängerungen, das den leeren Raum ausfüllt, der von den toten oder sterbenden neuronalen Zellen erzeugt wird (ein Prozess, der als Astrogliose bezeichnet wird). Die starke Proliferation von Astrozyten verändert auch die extrazelluläre Matrix, die die geschädigte Region umgibt, indem viele Moleküle, einschließlich Laminin , Fibronektin , Tenascin C und Proteoglycane , sekretiert werden . Diese Moleküle sind wichtige Modulatoren des neuronalen Wachstums. Dementsprechend trägt ihr Vorhandensein nach einer Verletzung zur Hemmung der Regeneration bei.
Eine weitere wichtige Einschränkung der Astrozytenreaktion auf ZNS-Verletzungen ist ihre Heterogenität. Insbesondere die Reaktion der Astrozyten auf die Verletzung variiert in Abhängigkeit von Faktoren wie der Art der Verletzung und der Mikroumgebung am Verletzungsort. Ferner erhöhen die reaktiven Astrozyten in unmittelbarer Nähe der Verletzung die Genexpression, wodurch die Reaktion anderer Astrozyten verstärkt und zur Heterogenität beigetragen wird. Insbesondere Astrozyten, die der Läsion am nächsten liegen, sezernieren im Allgemeinen hemmendere Moleküle in die extrazelluläre Matrix.
Mikroglia
Mikroglia sind der zweithäufigste Zelltyp in der Glia-Narbe. Sie sind das Nervensystem-Analogon von Makrophagen des Immunsystems . Mikroglia werden in der Nähe der Verletzung schnell aktiviert und scheiden mehrere Zytokine , bioaktive Lipide, Gerinnungsfaktoren, reaktive Sauerstoffzwischenprodukte und neurotrophe Faktoren aus . Die Expression dieser Moleküle hängt von der Position der Mikrogliazellen relativ zur Verletzung ab, wobei die Zellen, die der Verletzung am nächsten liegen, die größte Menge solcher biologisch aktiver Moleküle absondern.
Endothelzellen und Fibroblasten
Die verschiedenen biologisch aktiven Moleküle, die von Mikroglia sekretiert werden, stimulieren und rekrutieren Endothelzellen und Fibroblasten . Diese Zellen stimulieren die Angiogenese und die Kollagensekretion in den verletzten Bereich. Letztendlich ist die Anzahl der Kapillaren, die sich in den verletzten Bereich erstrecken, doppelt so groß wie die der unverletzten Regionen des Zentralnervensystems.
Basalmembran
Die Basalmembran ist ein histopathologisches extrazelluläres Matrixmerkmal , das sich im Zentrum der Verletzung bildet und die Astrozytenprozesse teilweise abdeckt. Es besteht aus drei Schichten mit der Basallamina als hervorstechender Schicht. Molekular wird die Basalmembran durch Glykoprotein- und Proteoglycan-Protomere erzeugt. Ferner werden zwei unabhängige Netzwerke innerhalb der Basalmembran durch Kollagen IV und Laminin zur strukturellen Unterstützung gebildet. Andere molekulare Komponenten der Basalmembran umfassen Fibulin- 1, Fibronektin , Entactin und Heparinsulfat-Proteoglycan-Perlecan. Letztendlich heften sich die Astrozyten an die Basalmembran und der Komplex umgibt die Blutgefäße und das Nervengewebe, um die anfängliche Wundabdeckung zu bilden.
Vorteilhafte Wirkungen der Narbe
Die ultimative Funktion der Glia-Narbe besteht darin, die physikalische und chemische Integrität des ZNS wiederherzustellen. Dies erfolgt durch Erzeugen einer Barriere über den verletzten Bereich, die die Grenze zwischen nervösem und nicht-nervösem Gewebe abdichtet. Dies ermöglicht auch die Regeneration der selektiven Barriere, um weitere mikrobielle Infektionen und die Ausbreitung von Zellschäden zu verhindern. Darüber hinaus stimuliert die Glia-Narbe die Revaskularisierung der Blutkapillaren, um die ernährungsphysiologische, trophische und metabolische Unterstützung des Nervengewebes zu erhöhen.
Schädliche Auswirkungen der Narbe
Die Glia-Narbe verhindert auch das Nachwachsen von Neuronen. Nach einem Trauma des ZNS beginnen Axone zu sprießen und versuchen, sich über die Verletzungsstelle zu erstrecken, um die beschädigten Regionen zu reparieren. Die Narbe verhindert jedoch axonale Extensionen auf physikalischem und chemischem Wege. Astrozyten bilden ein dichtes Netzwerk von Gap Junctions , das eine physikalische Barriere für das axonale Nachwachsen bildet. Ferner sezernieren die Astrozyten mehrere wachstumshemmende Moleküle, die axonale Extensionen chemisch verhindern. Darüber hinaus wird erwartet, dass die Basalmembrankomponente eine zusätzliche physikalische und chemische Barriere für axonale Extensionen erzeugt.
Primäre molekulare Narbeninduktoren
Die Bildung der Glia-Narbe ist ein komplexer Prozess. Mehrere Hauptklassen molekularer Mediatoren der Gliose wurden identifiziert und werden nachstehend kurz diskutiert.
Transformierender Wachstumsfaktor β
Zwei neuronal wichtige Unterklassen der transformierenden Wachstumsfaktorfamilie von Molekülen sind TGFβ-1 und TGFβ-2, die Astrozyten, Endothelzellen und Makrophagen direkt stimulieren. Es wurde beobachtet, dass TGFβ-1 unmittelbar nach einer Verletzung des Zentralnervensystems zunimmt, während die TGFβ-2-Expression in der Nähe der Verletzungsstelle langsamer erfolgt. Ferner wurde gezeigt, dass TGF & bgr; -2 wachstumshemmende Proteoglycane durch Astrozyten stimuliert . Es wurde gezeigt, dass die experimentelle Reduktion von TGFβ-1 und TGFβ-2 die Narbenbildung der Glia teilweise reduziert.
Interleukine
Interleukine sind eine weitere potenzielle Familie narbeninduzierender zellulärer Botenstoffe. Insbesondere Interleukin-1, ein Protein, das von mononukleären Phagozyten produziert wird , hilft, die Entzündungsreaktion in Astrozyten auszulösen, was zu reaktiver Astrogliose und zur Bildung der Glia-Narbe führt.
Zytokine
Die Cytokinfamilie der Glia-Narben-Induktoren umfasst Interferon-γ (IFNγ) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF2). Es wurde gezeigt, dass IFN & ggr; die Proliferation von Astrozyten induziert und das Ausmaß der Glia-Narbenbildung in verletzten Gehirnmodellen erhöht. Ferner steigt die FGF2-Produktion nach einer Verletzung des Gehirns und des Rückenmarks an. Es wurde auch gezeigt, dass FGF2 die Astrozytenproliferation in vitro erhöht .
Ziliärer neurotropher Faktor
Der ziliäre neurotrophe Faktor (CNTF) ist ein nicht sekretiertes cytosolisches Protein. Es wurde gezeigt, dass CNTF das Überleben neuronaler Kulturen in vitro fördert und auch als Differenzierungs- und trophischer Faktor für Gliazellen wirken kann. Ferner wurde zuvor gezeigt, dass CNTF die Differenzierung von Glia-Vorläuferzellen in vitro beeinflusst ; Der Einfluss von CNTF in der In-vivo- Umgebung wurde jedoch erst kürzlich bestimmt. Winter et al. verwendete CNTF-überexprimierende transgene Mäuse sowie Wildtyp-Kontrollen, deren CNTF-Spiegel durch Injektion künstlich erhöht wurden, wurden unter Verwendung von ZnSO 4 (einem bekannten neuronalen degenerativen Faktor), der intranasal in das olfaktorische Epithel injiziert wurde , einer neuronalen Schädigung ausgesetzt . Der Riechkolben wurde dann auf die Expression von GFAP- mRNA untersucht - einem gemeinsamen Marker für die Glia-Narbe. Es wurde festgestellt, dass Mäuse mit erhöhten CNTF-Spiegeln ihre GFAP-mRNA-Expression um das Zweifache erhöhten. Diese Daten legen nahe, dass CNTF die Bildung von Glia-Narben nach einer ZNS-Schädigung vermitteln kann.
Hochregulation des Nestin-Intermediärfilamentproteins
Nestin ist ein Intermediärfilament (IF) -Protein, das die IF-Polymerisation und die Stabilität von Makromolekülen unterstützt. Zwischenfilamente sind ein wesentlicher Bestandteil der Zellmotilität, eine Voraussetzung für jede große Migration oder Zellreaktion. Nestin ist normalerweise während der (ZNS) -Entwicklung vorhanden und reaktiviert sich nach geringfügigen Belastungen des Nervensystems. Frisen et al. festgestellt , dass Nestin wird ebenfalls nach oben reguliert bei starken Belastungen , wie beispielsweise Läsionen , die die Bildung der glialen Narbe beinhalten. Läsionen des mittleren Rückenmarks, Sehnervenläsionen , jedoch keine Läsionen des Ischiasnervs , zeigten innerhalb der ersten 48 Stunden nach dem Trauma einen deutlichen Anstieg der Nestinexpression. Ferner wurde gezeigt, dass die Nestin-Hochregulation bis zu 13 Monate nach der Verletzung anhält. Diese Daten legen nahe, dass eine Nestin-Hochregulation mit einer ZNS-Glia-Narbenbildung verbunden sein kann.
Unterdrückung der Bildung von Glia-Narben
Es wurden verschiedene Techniken entwickelt, um die Narbenbildung zu behindern. Solche Techniken können mit anderen Neuroregenerationstechniken kombiniert werden , um die funktionelle Wiederherstellung zu unterstützen.
Olomoucin
Olomoucin, ein Purinderivat, ist ein Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) -Inhibitor. CDK ist ein zellzyklusförderndes Protein, das zusammen mit anderen wachstumsfördernden Proteinen während der Bildung von Glia-Narben abnormal aktiviert wird. Solche Proteine können die Astrozytenproliferation erhöhen und auch zum Zelltod führen , wodurch die Zellschädigung an der Läsionsstelle verschlimmert wird. Es wurde gezeigt, dass die peritoneale Verabreichung von Olomoucin die CDK-Funktion unterdrückt. Ferner wurde gezeigt, dass Olomoucin den neuronalen Zelltod verringert, die Astroglia-Proliferation verringert (und daher die Astrogliose verringert) und die GAP-43-Expression erhöht, einen nützlichen Proteinmarker für das Neuritenwachstum. Darüber hinaus verringert eine verringerte Astrozytenproliferation die Expression von Chondroitinsulfat-Proteoglykanen (CSPGs), wichtigen extrazellulären Matrixmolekülen, die mit einer Hemmung der Neuroregneration nach einem Trauma des ZNS verbunden sind.
Neuere Arbeiten haben auch gezeigt, dass Olomoucin die Proliferation von Mikroglia innerhalb der Glia-Narbe unterdrückt . Dies ist besonders wichtig, da Mikroglia während der Zeit der Narbenbildung eine wichtige Rolle bei der Sekundärschädigung nach einer Läsion des ZNS spielen. Mikrogliazellen werden über verschiedene proinflammatorische Zytokine aktiviert (einige oben diskutiert). Modelle für Rückenmarksverletzungen bei Ratten haben nach der Verabreichung von Olomoucin bemerkenswerte Verbesserungen gezeigt. Eine Stunde nach der Verabreichung, Olomoucin unterdrückt Mikroglia - Proliferation, sowie reduzierte das Gewebe Ödem normalerweise während der frühen Stadien von Glia - Narbenbildung. Ferner wurde 24 Stunden nach der Verabreichung eine Verringerung der Konzentration von Interleukin-1 & bgr ; beobachtet. Zusätzlich wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Olomoucin den neuronalen Zelltod verringert .
Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4)
Phosphodiesterase 4 ist ein Mitglied der Phosphodiesterase- Familie von Proteinen, die Phosphodiester- Bindungen spalten . Dies ist ein wichtiger Schritt beim Abbau von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP), einem wichtigen intrazellulären Signalmolekül. Umgekehrt erhöht das Blockieren von PDE4 cAMP. Es wurde zuvor gezeigt, dass erhöhte intrazelluläre cAMP-Spiegel in Neuronen das axonale Wachstum induzieren. Im Jahr 2004 haben Nikulina et al. zeigten, dass die Verabreichung von Rolipram , einem PDE4-Inhibitor, die cAMP-Spiegel in Neuronen nach einer Rückenmarksverletzung erhöhen kann . Dies ist teilweise möglich, da Rolipram ausreichend klein ist, um die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und sofort Reaktionen in Neuronen zu katalysieren. Die 10-tägige Verabreichung von Rolipram bei Nagetieren mit Rückenmarksverletzung führte zu einem beträchtlichen axonalen Wachstum, das mit einer Verringerung der Glia-Narben 2 Wochen nach der Verletzung verbunden war. Der Mechanismus für diese Verringerung der Glia-Narbenbildung ist derzeit nicht bekannt. Mögliche Mechanismen umfassen jedoch axonale Verlängerungen, die die Proliferation reaktiver Astrozyten physikalisch verhindern, sowie chemische Signalereignisse zur Verringerung der reaktiven Astrogliose.
Ribavirin
Ribavirin ist ein Purinnukleosidanalogon, das im Allgemeinen als antivirales Medikament verwendet wird. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass es die Menge an reaktiven Astrozyten verringert. Es wurde gezeigt, dass die tägliche Verabreichung für mindestens fünf Tage nach einem Hirntrauma die Anzahl der reaktiven Astrozyten signifikant verringert.
Antisense GFAP Retrovirus
Ein Antisense-GFAP-Retrovirus (PLBskG) zur Verringerung der GFAP- mRNA- Expression wurde implementiert, um das Wachstum zu unterdrücken und Astrozyten in der G1-Phase des Zellzyklus anzuhalten. Eine Haupteinschränkung für die klinische Anwendung der retroviralen Anwendung sind jedoch die nichtdiskriminierenden Wirkungen von PLBskG auf normale sowie verletzte Astrozyten. Weitere In-vivo- Studien sind erforderlich, um die systemischen Auswirkungen der PLBskG-Verabreichung zu bestimmen.
Rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen den transformierenden Wachstumsfaktor β2
Wie im obigen Abschnitt erwähnt, ist die Transformation des Wachstumsfaktors β2 (TGFβ2) ein wichtiges Stimulans für die Glia-Narbe, das die Proliferation der Astrozyten direkt beeinflusst. Logan et al. entwickelten monoklonale Antikörper gegen TGF & bgr; 2, Gehirnwunden wurden in Rattengehirnen erzeugt und die Antikörper wurden über die Ventrikel täglich für 10 Tage verabreicht. Die anschließende Analyse zeigte eine deutliche Verringerung der Glia-Narben. Insbesondere war die Ablagerung von extrazellulärem Matrixprotein ( Laminin , Fibronektin und Chondroitinsulfat-Proteoglycane ) näher an der Grundlinie (Niveaus der Proteinexpression bei einem unverletzten Tier). Ferner wurde eine Verringerung der Astrozyten und Mikroglia sowie eine Verringerung der Entzündung und Angiogenese beobachtet.
Rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-6-Rezeptor
Es wird angenommen, dass Interleukin-6 (IL-6) ein molekularer Mediator der Bildung von Glia-Narben ist. Es wurde gezeigt, dass es die Differenzierung neuronaler Stammzellen in Astrozyten fördert . Ein monoklonaler Antikörper, MR16-1, wurde verwendet, um die IL-6-Rezeptoren in Ratten-Rückenmarksverletzungsmodellen anzuvisieren und zu blockieren. In einer Studie von Okada et al. Den Mäusen wurde unmittelbar nach der Erzeugung einer Rückenmarksverletzung intraperitoneal eine Einzeldosis MR16-1 injiziert. Die Blockade von IL-6-Rezeptoren verringerte die Anzahl der an der Rückenmarksläsion vorhandenen Astrozyten, und diese Abnahme war mit einer Verringerung der Glia-Narben verbunden.
Behandlung oder Entfernung von Glia-Narben
Es wurde gezeigt, dass Chondroitinase ABC Glia-Narben abbaut. Die Glianarbe mit Chondroitinase abbau wurde die Erholung von Verletzungen des Rückenmarks gezeigt zu fördern, vor allem wenn sie mit anderen Techniken kombiniert, wie Nervenführungskanäle , Schwann Zelltransplantaten und peripheren Nerventransplantaten.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
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