Grignard-Reagenz - Grignard reagent

Normalerweise werden Grignard-Reagentien als RMgX geschrieben, aber tatsächlich ist das Magnesium(II)-Zentrum tetraedrisch, wenn es in Lewis-basischen Lösungsmitteln gelöst wird, wie hier für das Bis-Addukt von Methylmagnesiumchlorid und THF gezeigt.

Ein Grignard-Reagens oder eine Grignard-Verbindung ist eine chemische Verbindung mit der generischen Formel R – Mg – X , wobei X ein Halogen ist und R eine organische Gruppe ist , normalerweise ein Alkyl oder Aryl . Zwei typische Beispiele sind Methylmagnesiumchlorid Cl−Mg−CH
3
und Phenylmagnesiumbromid (C
6
h
5
)−Mg−Br
. Sie sind eine Unterklasse der Organomagnesiumverbindungen .

Grignard-Verbindungen sind beliebte Reagenzien in der organischen Synthese zur Bildung neuer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Wenn sie beispielsweise mit einer anderen halogenierten Verbindung R'-X' in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt werden , ergeben sie typischerweise R-R' und das Magnesiumhalogenid MgXX' als Nebenprodukt; und letztere ist in den üblicherweise verwendeten Lösungsmitteln unlöslich. In dieser Hinsicht ähneln sie den Organolithiumreagenzien .

Reine Grignard-Reagenzien sind extrem reaktive Feststoffe. Sie werden normalerweise als Lösungen in Lösungsmitteln wie Diethylether oder Tetrahydrofuran gehandhabt ; die relativ stabil sind, solange Wasser ausgeschlossen ist. In einem solchen Medium liegt ein Grignard-Reagens unweigerlich als Komplex vor, wobei das Magnesiumatom durch Koordinationsbindungen mit den beiden Ether-Sauerstoffatomen verbunden ist .

Die Entdeckung der Grignard-Reaktion im Jahr 1900 wurde 1912 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Für weitere Details zur Geschichte siehe Victor Grignard .

Synthese

Aus Mg-Metall

Herkömmlicherweise werden Grignard-Reagenzien durch Behandeln eines organischen Halogenids (normalerweise Organobrom) mit Magnesiummetall hergestellt. Zur Stabilisierung der Organomagnesiumverbindung werden Ether benötigt . Wasser und Luft, die das Reagenz durch Protonolyse oder Oxidation schnell zerstören , werden durch luftfreie Techniken ausgeschlossen . Obwohl die Reagenzien noch trocken sein müssen, kann Ultraschall die Bildung von Grignard-Reagenzien in nassen Lösungsmitteln ermöglichen, indem das Magnesium so aktiviert wird, dass es das Wasser verbraucht.

Wie bei Feststoff- und Lösungsreaktionen üblich, unterliegt die Bildung von Grignard-Reagenzien häufig einer Induktionsperiode . Während dieser Stufe wird das passivierende Oxid auf dem Magnesium entfernt. Nach dieser Induktionsperiode können die Reaktionen stark exotherm sein . Diese Exothermie muss berücksichtigt werden, wenn eine Reaktion vom Labor auf eine Produktionsanlage hochskaliert wird. Die meisten Organohalogenide funktionieren, aber Kohlenstoff-Fluor-Bindungen sind im Allgemeinen nicht reaktiv, außer bei speziell aktiviertem Magnesium (durch Rieke-Metalle ).

Magnesium

Typischerweise beinhaltet die Reaktion zur Bildung von Grignard-Reagenzien die Verwendung von Magnesiumbändern. Alles Magnesium ist mit einer beschichteten passivierende Schicht aus Magnesiumoxid , den Reaktionen mit dem organischen Halogenid hemmt. Es wurden viele Verfahren entwickelt, um diese Passivierungsschicht zu schwächen , wodurch hochreaktives Magnesium dem organischen Halogenid ausgesetzt wird. Mechanische Verfahren umfassen das Zerkleinern der Mg-Stücke in situ, schnelles Rühren und Beschallung . Jod , Methyljodid und 1,2-Dibromethan sind übliche Aktivierungsmittel. Die Verwendung von 1,2-Dibromethan ist vorteilhaft, da seine Wirkung durch die Beobachtung von Ethylenblasen überwacht werden kann . Außerdem sind die Nebenprodukte harmlos:

Mg + BrC 2 H 4 Br → C 2 H 4 + MgBr 2

Die von diesen Aktivierungsmitteln verbrauchte Mg-Menge ist normalerweise unbedeutend. Eine kleine Menge Quecksilberchlorid wird die Oberfläche des Metalls amalgamieren und seine Reaktivität erhöhen. Als Initiator wird häufig die Zugabe von vorgeformtem Grignard-Reagens verwendet.

Speziell aktiviertes Magnesium, wie Rieke Magnesium , umgeht dieses Problem. Die Oxidschicht kann auch mit Ultraschall, mit einem Rührstab zum Abkratzen der Oxidschicht oder durch Zugabe einiger Tropfen Jod oder 1,2-Dijodethan aufgebrochen werden . Eine andere Möglichkeit ist die Verwendung von sublimiertem Magnesium oder Magnesiumanthracen .

Mechanismus

Vom Mechanismus her verläuft die Reaktion über einen Einzelelektronentransfer :

R−X + Mg → R−X •− + Mg •+
R−X •− → R + X
R + mg •+ → RMg +
RMg + + X → RMgX

Mg-Transferreaktion (Halogen-Mg-Austausch)

Eine alternative Herstellung von Grignard-Reagenzien beinhaltet die Übertragung von Mg von einem vorgeformten Grignard-Reagenz auf ein organisches Halogenid. Andere Organomagnesium-Reagenzien werden ebenfalls verwendet. Diese Methode bietet den Vorteil, dass der Mg-Transfer viele funktionelle Gruppen toleriert. Eine veranschaulichende Reaktion umfasst Isopropylmagnesiumchlorid und Arylbromid oder -jodide:

i -PrMgCl + ArCl → i -PrCl + ArMgCl

Aus Alkylzinkverbindungen (reduktive Transmetallierung )

Ein weiteres Verfahren zur Synthese von Grignard-Reagenzien beinhaltet die Reaktion von Mg mit einer Organozinkverbindung . Dieses Verfahren wurde verwendet, um auf Adamantan basierende Grignard-Reagenzien herzustellen , die aufgrund von CC-Kupplungs-Nebenreaktionen durch das herkömmliche Verfahren aus dem Alkylhalogenid und Mg schwierig herzustellen sind. Die reduktive Transmetallierung erreicht:

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

Testen von Grignard-Reagenzien

Da Grignard-Reagenzien so empfindlich gegenüber Feuchtigkeit und Sauerstoff sind, wurden viele Methoden entwickelt, um die Qualität einer Charge zu prüfen. Typische Tests beinhalten Titrationen mit wägbaren, wasserfreien protischen Reagenzien, zB Menthol in Gegenwart eines Farbindikators. Die Wechselwirkung des Grignard-Reagenzes mit Phenanthrolin oder 2,2'-Bipyridin verursacht einen Farbumschlag.

Reaktionen von Grignard-Reagenzien

Mit Carbonylverbindungen

Grignard-Reagenzien reagieren mit einer Vielzahl von Carbonylderivaten .

Reaktionen von Grignard-Reagenzien mit Carbonylen

Die häufigste Anwendung von Grignard-Reagenzien ist die Alkylierung von Aldehyden und Ketonen, dh die Grignard-Reaktion :

Reaktion von CH3C(=O)CH(OCH3)2 mit H2C=CHMgBr

Beachten Sie, dass die Acetalfunktion (ein geschütztes Carbonyl) nicht reagiert.

Solche Reaktionen beinhalten normalerweise eine wässrige saure Aufarbeitung, obwohl dieser Schritt in Reaktionsschemata selten gezeigt wird. In Fällen, in denen das Grignard-Reagens an einen Aldehyd oder ein prochirales Keton addiert , kann das Felkin-Anh-Modell oder die Cram-Regel normalerweise vorhersagen, welches Stereoisomer gebildet wird. Bei leicht deprotonierenden 1,3- Diketonen und verwandten sauren Substraten fungiert das Grignard-Reagens RMgX lediglich als Base, die das Enolat- Anion und das Alkan RH freisetzt.

Grignard-Reagenzien sind Nukleophile bei nukleophilen aliphatischen Substitutionen, beispielsweise mit Alkylhalogeniden in einem Schlüsselschritt in der industriellen Naproxen- Produktion:

Naproxen-Synthese
Reaktionen von Grignard-Reagenzien mit verschiedenen Elektrophilen

Reaktionen als Base

Grignard-Reagenzien dienen als Basis für protische Substrate (dieses Schema zeigt keine Aufarbeitungsbedingungen, die typischerweise Wasser einschließen). Grignard-Reagenzien sind basisch und reagieren mit Alkoholen, Phenolen usw. zu Alkoxiden (ROMgBr). Das Phenoxid-Derivat ist anfällig für die Formylierung durch Paraformaldehyd , um Salicylaldehyd zu ergeben .

Alkylierung von Metallen und Halbmetallen

Wie Organolithiumverbindungen eignen sich Grignard-Reagentien zur Bildung von Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen.

Grignard-Reagenzien reagieren mit vielen metallbasierten Elektrophilen. Zum Beispiel gehen sie mit Cadmiumchlorid (CdCl 2 ) eine Transmetallierung ein , um Dialkylcadmium zu ergeben :

2 RMgX + CdCl 2 → R 2 Cd + 2 Mg(X)Cl

Schlenk-Gleichgewicht

Die meisten Grignard-Reaktionen werden in ätherischen Lösungsmitteln durchgeführt, insbesondere in Diethylether und THF . Mit dem chelatbildenden Diether Dioxan gehen einige Grignard-Reagenzien eine Umverteilungsreaktion ein , um Diorganomagnesiumverbindungen zu ergeben (R = organische Gruppe, X = Halogenid):

2 RMgX + Dioxan ⇌ R 2 Mg + MgX 2 (Dioxan)

Diese Reaktion ist als Schlenk-Gleichgewicht bekannt .

Vorläufer von Magnesiaten

Grignard-Reagenzien reagieren mit Organolithiumverbindungen zu At-Komplexen (Bu = Butyl):

BuMgBr + 3  BuLi → LiMgBu 3 + BuBr

Kupplung mit organischen Halogeniden

Grignard-Reagenzien reagieren typischerweise nicht mit organischen Halogeniden, im Gegensatz zu ihrer hohen Reaktivität mit anderen Hauptgruppenhalogeniden. In Gegenwart von Metallkatalysatoren nehmen Grignard-Reagentien jedoch an CC- Kupplungsreaktionen teil . Zum Beispiel reagiert Nonylmagnesiumbromid mit Methyl- p- chlorbenzoat zu p- Nonylbenzoesäure in Gegenwart von Tris(acetylacetonato)eisen(III) (Fe(acac) 3 ), nach Aufarbeitung mit NaOH, um den Ester zu hydrolysieren , gezeigt wie folgt . Ohne die Fe (acac) 3 , würde das Grignard - Reagens der Angriff Estergruppe über das Arylhalogenid .

4-Nonylbenzoesäure-Synthese mit einem Grignard-Reagenz

Für die Kupplung von Arylhalogeniden mit Aryl-Grignard-Reagenzien ist Nickelchlorid in Tetrahydrofuran (THF) ebenfalls ein guter Katalysator. Ein wirksamer Katalysator für die Kupplung von Alkylhalogeniden ist außerdem Dilithiumtetrachlorocuprat (Li 2 CuCl 4 ), hergestellt durch Mischen von Lithiumchlorid (LiCl) und Kupfer(II)-chlorid (CuCl 2 ) in THF. Die Kumada-Corriu-Kupplung ermöglicht den Zugang zu [substituierten] Styrolen .

Oxidation

Die Behandlung eines Grignard-Reagens mit Sauerstoff ergibt das Magnesiumorganoperoxid. Hydrolyse dieses Materials ergibt Hydroperoxide oder Alkohol. Diese Reaktionen beinhalten radikalische Zwischenstufen.

Die einfache Oxidation von Grignard-Reagentien zu Alkoholen ist praktisch von geringer Bedeutung, da die Ausbeuten im Allgemeinen gering sind. Im Gegensatz dazu ist eine zweistufige Sequenz über ein Boran ( siehe oben ), das anschließend mit Wasserstoffperoxid zum Alkohol oxidiert wird, von synthetischem Nutzen.

Der synthetische Nutzen von Grignard-Oxidationen kann durch die Reaktion von Grignard-Reagentien mit Sauerstoff in Gegenwart eines Alkens zu einem ethylenverlängerten Alkohol gesteigert werden . Diese Modifikation erfordert Aryl- oder Vinyl- Grignards. Die Zugabe nur des Grignard und des Alkens führt nicht zu einer Reaktion, die zeigt, dass die Anwesenheit von Sauerstoff wesentlich ist. Der einzige Nachteil ist das Erfordernis von mindestens zwei Äquivalenten Grignard, obwohl dies teilweise durch die Verwendung eines dualen Grignard-Systems mit einem billigen reduzierenden Grignard wie n-Butylmagnesiumbromid umgangen werden kann.

Beispiel für eine Grignard-Sauerstoffoxidation

Beseitigung

Bei der Boord -Olefinsynthese führt die Addition von Magnesium an bestimmte β-Halogenether zu einer Eliminierungsreaktion zum Alken. Diese Reaktion kann den Nutzen von Grignard-Reaktionen einschränken.

Borolefinsynthese, X = Br, I, M = Mg, Zn

Industrielle Nutzung

Ein Beispiel für die Grignard-Reaktion ist ein wichtiger Schritt in der (nicht-stereoselektiven) industriellen Herstellung von Tamoxifen (derzeit zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs bei Frauen eingesetzt):

Tamoxifen-Produktion

Siehe auch

Galerie

Verweise

  1. ^ Goebel, MT; Marvel, CS (1933). „Die Oxidation von Grignard-Reagenzien“. Zeitschrift der American Chemical Society . 55 (4): 1693–1696. doi : 10.1021/ja01331a065 .
  2. ^ Smith, David H. (1999). „Grignard-Reaktionen in „nassem“ Äther“. Zeitschrift für chemische Bildung . 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S . doi : 10.1021/ed076p1427 .
  3. ^ Philip E. Rakita (1996). "5. Sichere Handhabung von Grignard Ragents im industriellen Maßstab" ( Google Books- Auszug) . In Gary S. Silverman; Philip E. Rakita (Hrsg.). Handbuch der Grignard-Reagenzien . CRC-Presse . S. 79–88. ISBN 0-8247-9545-8.
  4. ^ Smith, David H. (1999). „Grignard-Reaktionen in „nassem“ Äther“. Zeitschrift für chemische Bildung . 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S . doi : 10.1021/ed076p1427 .
  5. ^ Lai Yee Hing (1981). „Grignard-Reagenzien aus chemisch aktiviertem Magnesium“. Synthese . 1981 (9): 585–604. doi : 10.1055/s-1981-29537 .
  6. ^ Clayden, Jonathan; Greeves, Nick (2005). Organische Chemie . Oxford: Oxford Univ. Drücken Sie. S.  212 . ISBN 978-0-19-850346-0.
  7. ^ Wakefield, Basil J. (1995). Organomagnesium-Methoden in der organischen Chemie . Akademische Presse. S. 21–25. ISBN 0080538177.
  8. ^ Garst, JF; Ungvary, F. "Mechanism of Grignard Reagenz Bildung". In Grignard-Reagenzien ; Richey, RS, Hrsg.; John Wiley & Söhne: New York, 2000; S. 185–275. ISBN  0-471-99908-3 .
  9. ^ Fortgeschrittene organische Chemie Teil B: Reaktionen und Synthese FA Carey, RJ Sundberg 2. Aufl. 1983. Seite 435
  10. ^ Garst, JF; Soriaga, MP "Grignard-Reagens-Formation", Coord. Chem.-Nr. Rev. 2004 , 248, 623 - 652. doi:10.1016/j.ccr.2004.02.018.
  11. ^ Arredondo, Juan D.; Li, Hongmei; Balsells, Jaume (2012). "Herstellung von t-Butyl-3-Brom-5-Formylbenzoat durch selektive Metall-Halogen-Austauschreaktionen" . Organische Synthesen . 89 : 460. doi : 10.15227/orgsyn.089.0460 .
  12. ^ Knochel, S.; Dohle, W.; Gommermann, N.; Kneisel, FF; Kopp, F.; Korn, T.; Sapountzis, I.; Vu, VA (2003). „Hoch funktionalisierte Organomagnesium-Reagenzien durch Halogen-Metall-Austausch hergestellt“. Angewandte Chemie Internationale Ausgabe . 42 (36): 4302–4320. doi : 10.1002/ange.200300579 . PMID  14502700 .
  13. ^ Armstrong, D.; Taullaj, F.; Singh, K.; Mirabi, B.; Lough, AJ; Fekl, U. (2017). „Adamantyl-Metallkomplexe: Neue Wege zu Adamantyl-Anionen und neue Transmetallierungen“. Dalton-Transaktionen . 46 (19): 6212–6217. doi : 10.1039/C7DT00428A .
  14. ^ Krasovskiy, Arkady; Knochel, Paul (2006). „Bequeme Titrationsmethode für metallorganisches Zink, Harshal ady Magnesium und Lanthanoid-Reagenzien“. Synthese . 2006 (5): 890–891. doi : 10.1055/s-2006-926345 .
  15. ^ Henry Gilman und RH Kirby (1941). "Buttersäure, α-Methyl-" . Organische Synthesen .; Sammelband , 1 , p. 361
  16. ^ Haugan, Jarle André; Songe, Pal; Römming, Christian; Erhebe dich, Frode; Hartshorn, Michael P.; Merchan, Manuela; Robinson, Ward T.; Roos, Björn O.; Vallance, Claire; Wood, Bryan R. (1997). "Totalsynthese von C31-Methylketon-Apokarotinoiden 2: Die erste Totalsynthese von (3R)-Triophaxanthin" (PDF) . Acta Chemica Scandinavica . 51 : 1096–1103. doi : 10.3891/acta.chem.scand.51-1096 . Abgerufen 2009-11-26 .
  17. ^ Peters, GD; Ji, C. (2006). „Eine mehrstufige Synthese für ein Advanced Undergraduate Organic Chemistry Laboratory“. Zeitschrift für chemische Bildung . 83 (2): 290. doi : 10.1021/ed083p290 .
  18. ^ "Einheit 12 Aldehyde, Ketone und Carbonsäuren" (PDF) . Chemie Teil II Lehrbuch für Klasse XII . 2 . Indien: Nationaler Rat für Bildungsforschung und Ausbildung. 2010. s. 355. ISBN 978-81-7450-716-7.
  19. ^ Arredondo, Juan D.; Li, Hongmei; Balsells, Jaume (2012). "Herstellung von t-Butyl-3-Brom-5-Formylbenzoat durch selektive Metall-Halogen-Austauschreaktionen" . Organische Synthesen . 89 : 460. doi : 10.15227/orgsyn.089.0460 .
  20. ^ A. Fürstner, A. Leitner, G. Seidel (2004). "4-Nonylbenzoesäure" . Organische Synthesen . 81 : 33–42.CS1-Wartung: mehrere Namen: Autorenliste ( Link )
  21. ^ Youhei Nobe; Kyohei Arayama; Hirokazu Urabe (2005). „Luftunterstützte Zugabe von Grignard-Reagenzien zu Olefinen. Ein einfaches Protokoll für einen Drei-Komponenten-Kupplungsprozess, der Alkohole liefert“. Marmelade. Chem.-Nr. Soz. 127 (51): 18006-18007. doi : 10.1021/ja055732b . PMID  16366543 .
  22. ^ Richey, Herman Glenn (2000). Grignard-Reagenzien: Neue Entwicklungen . Wiley. ISBN 0471999083.
  23. ^ Jordan VC (1993). "Fourteenth Gaddum Memorial Lecture. Eine aktuelle Sichtweise von Tamoxifen zur Behandlung und Prävention von Brustkrebs" . Br. J. Pharmacol . 110 (2): 507–17. doi : 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x . PMC  2175926 . PMID  8242225 .

Weiterlesen

  • Hrsg. von Gary S. Silverman .... (1996). Rakita, Philip E.; Silverman, Gary (Hrsg.). Handbuch der Grignard-Reagenzien . New York, NY: Marcel Dekker. ISBN 0-8247-9545-8.CS1-Pflege: Zusatztext: Autorenliste ( Link )
  • Mary McHale, "Grignard Reaction", Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/ . 2007.
  • Grignard-Wissen: Alkylkupplungschemie mit preiswerten Übergangsmetallen von Larry J. Westrum, Fine Chemistry November/Dezember 2002, S. 10–13 [1]

Fachliteratur

  • Rogers, HR; Hügel, CL; Fujiwara, Y.; Rogers, RJ; Mitchell, HL; Whitesides, GM (1980). „Mechanismus der Bildung von Grignard-Reagenzien. Kinetik der Reaktion von Alkylhalogeniden in Diethylether mit Magnesium“. Zeitschrift der American Chemical Society . 102 (1): 217. doi : 10.1021/ja00521a034 .
  • De Boer, HJR; Akkerman, OS; Bickelhaupt, F. (1988). „Carbanionen als Zwischenprodukte in der Synthese von Grignard Reagents“. Angew. Chem.-Nr. Int. Ed . 27 (5): 687–89. doi : 10.1002/ange.198806871 .
  • Van Klink, GPM; de Boer, HJR; Schat, G.; Akkerman, OS; Bickelhaupt, F.; Spek, A. (2002). „Carbanionen als Zwischenprodukte bei der Bildung von Grignard-Reagenzien“. Organometallische . 21 (10): 2119–35. doi : 10.1021/om011083a . hdl : 1874/14334 .
  • Shao, Y.; Liu, Z.; Huang, P.; Liu, B. (2018). „Ein einheitliches Modell der Grignard-Reagens-Bildung“. Physikalische Chemie Chemische Physik . 20 (16): 11100–08. doi : 10.1039/c8cp01031e . PMID  29620768 .