Vererbbarkeit von Autismus - Heritability of autism

Die Erblichkeit von Autismus ist der Anteil der Unterschiede in der Ausprägung von Autismus , die durch genetische Variation erklärt werden können ; Wenn die Erblichkeit einer Erkrankung hoch ist, wird die Erkrankung als primär genetisch bedingt angesehen. Autismus hat eine starke genetische Grundlage, obwohl die Genetik von Autismus komplex ist und unklar ist, ob die Autismus-Spektrum-Störung ( ASS ) eher durch Multigen-Interaktionen oder durch seltene Mutationen mit großen Auswirkungen erklärt wird.

Frühe Studien an Zwillingen schätzten die Erblichkeit von Autismus auf über 90 %; mit anderen Worten, dass 90% der Unterschiede zwischen Autisten und Nicht-Autisten auf genetische Effekte zurückzuführen sind. Dies kann jedoch eine Überschätzung sein: Es werden neue Zwillingsdaten und Modelle mit struktureller genetischer Variation benötigt. Wenn nur ein eineiiger Zwilling autistisch ist, hat der andere oft Lern- oder soziale Behinderungen. Bei erwachsenen Geschwistern kann die Wahrscheinlichkeit, ein oder mehrere Merkmale des breiteren Autismus- Phänotyps zu haben, bis zu 30% betragen, viel höher als die Wahrscheinlichkeit bei Kontrollen.

Die genetische Kopplungsanalyse war nicht schlüssig; viele Assoziationsanalysen hatten eine unzureichende Aussagekraft. Bei jedem autistischen Individuum können Mutationen in mehr als einem Gen impliziert sein. Mutationen in verschiedenen Gensätzen können bei verschiedenen autistischen Individuen beteiligt sein. Es kann zu signifikanten Wechselwirkungen zwischen Mutationen in mehreren Genen oder zwischen der Umwelt und mutierten Genen kommen. Durch die Identifizierung genetischer Marker, die mit Autismus in Familienstudien vererbt wurden, wurden zahlreiche Kandidatengene lokalisiert, von denen die meisten Proteine ​​kodieren, die an der neuralen Entwicklung und Funktion beteiligt sind. Für die meisten Kandidatengene wurden jedoch die tatsächlichen Mutationen, die die Wahrscheinlichkeit für Autismus erhöhen, nicht identifiziert. Typischerweise kann Autismus nicht auf eine Mendelsche (Einzelgen-)Mutation oder einzelne Chromosomenanomalien wie das Fragile-X-Syndrom oder das 22q13-Deletionssyndrom zurückgeführt werden .

Deletion (1), Duplikation (2) und Inversion (3) sind alle Chromosomenanomalien , die mit Autismus in Verbindung gebracht werden.

Die große Zahl autistischer Individuen mit nicht betroffenen Familienmitgliedern kann aus Kopienzahlvariationen (CNVs) resultieren – spontanen Veränderungen im genetischen Material während der Meiose , die genetisches Material löschen oder duplizieren . Sporadische (nicht vererbte) Fälle wurden untersucht, um mögliche genetische Loci zu identifizieren, die an Autismus beteiligt sind. Ein erheblicher Anteil von Autismus kann stark vererbbar sein, aber nicht vererbt werden: Das heißt, die Mutation, die den Autismus verursacht, ist im elterlichen Genom nicht vorhanden.

Obwohl der Anteil des Autismus, der auf eine genetische Ursache zurückzuführen ist, mit zunehmender Auflösung des Array- CGH auf 30–40% ansteigen kann , wurden einige Ergebnisse in diesem Bereich unvorsichtig beschrieben, was die Öffentlichkeit möglicherweise zu der Annahme verleitet, dass ein großer Teil des Autismus durch . verursacht wird CNVs und über Array-CGH nachweisbar ist oder dass der Nachweis von CNVs einer genetischen Diagnose gleichkommt. Die Datenbank des Autism Genome Project enthält genetische Verknüpfungs- und CNV-Daten, die Autismus mit genetischen Loci verbinden und darauf hindeuten, dass jedes menschliche Chromosom beteiligt sein könnte. Es kann sein, dass die Verwendung von Autismus-bezogenen Subphänotypen anstelle der Diagnose von Autismus an sich nützlicher sein kann, um anfällige Loci zu identifizieren.

Zwillingsstudium

Zwillingsstudien sind ein hilfreiches Instrument, um die Erblichkeit von Störungen und menschlichen Merkmalen im Allgemeinen zu bestimmen . Sie beinhalten die Feststellung der Übereinstimmung von Merkmalen zwischen eineiigen ( eineiigen oder MZ) Zwillingen und zwischen zweieiigen ( dizygoten oder DZ) Zwillingen. Mögliche Probleme von Zwillingsstudien sind: (1) Fehler bei der Diagnose einer Monozygotie und (2) die Annahme, dass das soziale Umfeld von DZ-Zwillingen dem von MZ-Zwillingen gleichwertig ist.

Ein umweltbedingter Zustand ohne genetische Beteiligung würde eine Konkordanz für MZ-Zwillinge ergeben, die der Konkordanz für DZ-Zwillinge entspricht. Im Gegensatz dazu würde ein Zustand, der vollständig genetischen Ursprungs ist, theoretisch eine Übereinstimmung von 100% für MZ-Paare und normalerweise viel weniger für DZ-Paare ergeben, abhängig von Faktoren wie der Anzahl der beteiligten Gene und der assortativen Paarung .

Ein Beispiel für eine Erkrankung, die einen sehr geringen, wenn überhaupt, genetischen Einfluss zu haben scheint, ist das Reizdarmsyndrom (IBS) mit einer Übereinstimmung von 28% vs. 27% für MZ- bzw. DZ-Paare. Ein Beispiel für eine extrem vererbbare menschliche Eigenschaft ist die Augenfarbe , mit einer Übereinstimmung von 98% für MZ-Paare und 7–49% für DZ-Paare je nach Alter.

In Studien mit eineiigen Zwillingen liegt die Erblichkeit von Autismus in einem Bereich zwischen 36% und 95,7%, wobei die Konkordanz für einen breiteren Phänotyp normalerweise am oberen Ende des Bereichs zu finden ist. Die Autismuskonkordanz bei Geschwistern und zweieiigen Zwillingen liegt zwischen 0 und 23,5%. Dies sind eher 2–4% für klassischen Autismus und 10–20% für ein breiteres Spektrum. Bei einer Prävalenz von 0,1 % in der Allgemeinbevölkerung ist das Risiko für klassischen Autismus bei Geschwistern 20- bis 40-fach höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Bemerkenswerte Zwillingsstudien haben versucht, die Erblichkeit von Autismus zu beleuchten.

Eine kleine Studie im Jahr 1977 war die erste ihrer Art, die die Erblichkeit von Autismus untersuchte. Es umfasste 10 DZ- und 11 MZ-Paare, bei denen mindestens ein Zwilling in jedem Paar infantilen Autismus aufwies. Es ergab eine Übereinstimmung von 36% bei MZ-Zwillingen im Vergleich zu 0% bei DZ-Zwillingen. Die Übereinstimmung der "kognitiven Anomalien" betrug 82 % bei MZ-Paaren und 10 % bei DZ-Paaren. Bei 12 der 17 Paare, die für Autismus nicht übereinstimmen, wurde angenommen, dass eine biologische Gefahr mit der Erkrankung verbunden ist.

Ein Fallbericht aus dem Jahr 1979 behandelte ein Paar eineiiger Zwillinge, die für Autismus konkordant waren. Die Zwillinge entwickelten sich bis zum Alter von 4 Jahren ähnlich, als sich einer von ihnen spontan verbesserte. Der andere Zwilling, der seltene Anfälle erlitten hatte, blieb autistisch. Der Bericht stellte fest, dass genetische Faktoren bei der Entwicklung der Zwillinge nicht "alles wichtig" waren.

Im Jahr 1985 fand eine Studie mit Zwillingen, die beim UCLA-Register für genetische Studien eingeschrieben waren, eine Übereinstimmung von 95,7% für Autismus bei 23 MZ-Zwillingspaaren und 23,5% für 17 DZ-Zwillinge.

In einer Studie aus dem Jahr 1989 wurden nordische Länder auf Fälle von Autismus untersucht. Elf MZ-Zwillingspaare und 10 DZ-Zwillinge wurden untersucht. Die Übereinstimmung von Autismus betrug 91% in MZ- und 0% in DZ-Paaren. Die Konkordanzen für „kognitive Störung“ betrugen 91% bzw. 30%. Bei den meisten Paaren, die wegen Autismus nicht übereinstimmen, hatte der autistische Zwilling mehr perinatalen Stress.

Eine britische Zwillingsstichprobe wurde 1995 erneut untersucht und es wurde eine 60%ige Übereinstimmung für Autismus bei MZ-Zwillingen gegenüber 0% Übereinstimmung für DZ gefunden. Es fand auch eine Konkordanz von 92 % für ein breiteres Spektrum in MZ gegenüber 10 % für DZ. Die Studie kam zu dem Schluss, dass „geburtshilfliche Gefahren in der Regel eher Folgen einer genetisch beeinflussten abnormalen Entwicklung als unabhängige ätiologische Faktoren zu sein scheinen“.

Eine Studie aus dem Jahr 1999 untersuchte sozial-kognitive Fähigkeiten bei Kindern und Jugendlichen der Allgemeinbevölkerung. Es fand "schlechtere soziale Kognition bei Männern" und eine Erblichkeit von 0,68 mit höherem genetischen Einfluss bei jüngeren Zwillingen.

Im Jahr 2000 untersuchte eine Studie das reziproke Sozialverhalten bei eineiigen Zwillingen der Allgemeinbevölkerung. Sie fand eine Übereinstimmung von 73 % für MZ, also „hochvererbbar“, und 37 % für DZ-Paare.

Eine Studie aus dem Jahr 2004 untersuchte 16 MZ-Zwillinge und fand eine Übereinstimmung von 43,75% für "streng definierten Autismus". Es wurden neuroanatomische Unterschiede (disharmonisches Volumen der weißen und grauen Substanz des Kleinhirns) zwischen disharmonischen Zwillingen gefunden. Die Zusammenfassung stellt fest, dass in früheren Studien 75% der nicht-autistischen Zwillinge den breiteren Phänotyp aufwiesen .

Eine weitere Studie aus dem Jahr 2004 untersuchte, ob die charakteristischen Symptome von Autismus (beeinträchtigte soziale Interaktion, Kommunikationsdefizite und sich wiederholendes Verhalten) in einer Stichprobe von 16 Familien eine verringerte Varianz der Symptome bei eineiigen Zwillingen im Vergleich zu Geschwistern zeigen. Die Studie zeigte eine signifikante Anhäufung von Symptomen bei Zwillingen. Es kam auch zu dem Schluss, dass "das Ausmaß der bei Autismus beobachteten klinischen Merkmale ein Ergebnis hauptsächlich unabhängiger genetischer Merkmale sein kann".

Eine englische Zwillingsstudie aus dem Jahr 2006 fand in einer großen Gruppe von 3.400 Zwillingspaaren eine hohe Erblichkeit für autistische Merkmale.

Ein Kritiker der Zwillingsstudien aus der Zeit vor 2006 sagte, sie seien zu klein und ihre Ergebnisse seien mit nicht-genetischen Gründen plausibel zu erklären.

Geschwisterstudium

Eine Studie mit 99 autistischen Probanden, die eine Übereinstimmung von 2,9% für Autismus bei Geschwistern und zwischen 12,4% und 20,4% für eine "geringere Variante" von Autismus ergab.

Eine Studie mit 31 Geschwistern von autistischen Kindern, 32 Geschwistern von Kindern mit Entwicklungsverzögerung und 32 Kontrollen. Es stellte sich heraus, dass die Geschwister autistischer Kinder als Gruppe "eine überlegene räumliche und verbale Spannweite zeigten, aber eine größere Zahl als erwartet schnitten bei den Set-Shifting-, Planungs- und Sprachflussaufgaben schlecht ab."

Eine dänische Studie aus dem Jahr 2005 untersuchte „Daten aus dem dänischen psychiatrischen Zentralregister und dem dänischen Zivilregister, um einige Risikofaktoren für Autismus zu untersuchen, einschließlich Geburtsort, Geburtsort der Eltern, Alter der Eltern, Familienanamnese von psychiatrischen Störungen und Identität des Vaters“. ." Es ergab eine Gesamtprävalenz von etwa 0,08 %. Die Prävalenz von Autismus bei Geschwistern autistischer Kinder lag bei 1,76 %. Die Prävalenz von Autismus bei Geschwistern von Kindern mit Asperger-Syndrom oder PDD betrug 1,04%. Das Risiko war doppelt so hoch, wenn bei der Mutter eine psychiatrische Störung diagnostiziert worden war. Die Studie ergab auch, dass "das Autismusrisiko mit einem zunehmenden Urbanisierungsgrad des Geburtsortes des Kindes und mit zunehmendem väterlichen, aber nicht mütterlichen Alter verbunden ist."

Eine Studie aus dem Jahr 2007 untersuchte eine Datenbank mit Stammbäumen von 86 Familien mit zwei oder mehr autistischen Kindern und stellte fest, dass 42 der drittgeborenen männlichen Kinder autistische Symptome zeigten, was darauf hindeutet, dass die Eltern eine 50-prozentige Chance hatten, eine Mutation an ihre Nachkommen weiterzugeben . Die mathematischen Modelle legen nahe, dass etwa 50% der autistischen Fälle durch spontane Mutationen verursacht werden. Das einfachste Modell bestand darin, die Eltern in zwei Risikoklassen einzuteilen, je nachdem, ob die Eltern eine vorbestehende Mutation tragen, die Autismus verursacht; es deutete darauf hin, dass etwa ein Viertel der autistischen Kinder eine Kopienzahlvariation von ihren Eltern geerbt haben .

Andere Familienstudien

Eine Studie aus dem Jahr 1994 untersuchte die Persönlichkeiten von Eltern autistischer Kinder und verwendete Eltern von Kindern mit Down-Syndrom als Kontrollen. Anhand standardisierter Tests wurde festgestellt, dass Eltern autistischer Kinder im Vergleich zu Eltern, deren Kinder keinen Autismus hatten, „distanzierter, taktloser und reaktionsloser“ waren.

Eine Studie aus dem Jahr 1997 ergab höhere Raten von sozialen und kommunikativen Defiziten und stereotypen Verhaltensweisen in Familien mit mehrfach auftretendem Autismus.

Autismus trat häufiger in Familien von Physikern, Ingenieuren und Wissenschaftlern auf. 12,5% der Väter und 21,2% der Großväter (sowohl väterlicherseits als auch mütterlicherseits) von Kindern mit Autismus waren Ingenieure, verglichen mit 5% der Väter und 2,5% der Großväter von Kindern mit anderen Syndromen. Andere Studien haben ähnliche Ergebnisse geliefert. Erkenntnisse dieser Art haben zur Prägung des Begriffs „Geek-Syndrom“ geführt.

Eine 2001 durchgeführte Studie an Brüdern und Eltern autistischer Jungen untersuchte den Phänotyp im Hinblick auf eine aktuelle kognitive Theorie des Autismus. Die Studie hat die Möglichkeit aufgeworfen, dass der breitere Autismus-Phänotyp einen „kognitiven Stil“ (schwache zentrale Kohärenz) beinhalten könnte, der Vorteile bei der Informationsverarbeitung verleihen kann.

Eine Studie aus dem Jahr 2005 zeigte eine positive Korrelation zwischen sich wiederholenden Verhaltensweisen bei autistischen Personen und zwanghaften Verhaltensweisen bei Eltern. Eine weitere Studie aus dem Jahr 2005 konzentrierte sich auf unterschwellige autistische Merkmale in der Allgemeinbevölkerung. Es stellte sich heraus, dass die Korrelation für soziale Beeinträchtigung oder Kompetenz zwischen Eltern und ihren Kindern sowie zwischen Ehepartnern etwa 0,4 beträgt.

Ein Bericht aus dem Jahr 2005 untersuchte die familienpsychiatrische Vorgeschichte von 58 Patienten mit Asperger-Syndrom (AS), das nach den DSM-IV- Kriterien diagnostiziert wurde . Drei (5%) hatten Verwandte ersten Grades mit AS. Neun (19%) hatten eine Familienanamnese von Schizophrenie . Fünfunddreißig (60%) hatten eine Familienanamnese mit Depressionen . Von 64 Geschwistern wurde bei 4 (6,25%) AS diagnostiziert.

Partnerschaftsrisiko

Es wurde vermutet, dass der Zwillingsprozess selbst ein Risikofaktor für die Entwicklung von Autismus ist, vermutlich aufgrund von perinatalen Faktoren. Drei groß angelegte epidemiologische Studien haben diese Idee jedoch widerlegt.

Vorgeschlagene Modelle

Zwillings- und Familienstudien zeigen, dass Autismus eine stark vererbbare Erkrankung ist, aber sie haben den Forschern vor allem viele Fragen hinterlassen

  • Warum ist die Konkordanz zweieiiger Zwillinge so gering, wenn man bedenkt, dass die Konkordanz eineiiger Zwillinge hoch ist?
  • Warum sind Eltern autistischer Kinder typischerweise nicht autistisch?
  • Welche Faktoren könnten daran beteiligt sein, dass bei eineiigen Zwillingen keine 100%ige Übereinstimmung gefunden wurde?
  • Ist eine schwere geistige Behinderung ein Merkmal des Genotyps oder etwas völlig Unabhängiges?

Hinweise auf die ersten beiden Fragen stammen aus Studien, die gezeigt haben, dass mindestens 30% der Personen mit Autismus spontane de novo- Mutationen haben, die im Sperma des Vaters oder der Eizelle der Mutter aufgetreten sind und Gene stören, die für die Gehirnentwicklung wichtig sind. Diese spontanen Mutationen verursachen wahrscheinlich Autismus in Familien, in denen es keine Familiengeschichte gibt. Die Übereinstimmung zwischen eineiigen Zwillingen ist aus zwei Gründen nicht ganz 100%, weil diese Mutationen eine variable ' Expressivität ' haben und sich ihre Auswirkungen aufgrund von Zufallseffekten, epigenetischen und Umweltfaktoren unterschiedlich manifestieren. Auch spontane Mutationen können potentiell gezielt bei einem Zwilling auftreten und beim anderen nicht nach der Empfängnis. Die Wahrscheinlichkeit, eine geistige Behinderung zu entwickeln, hängt von der Bedeutung der Wirkung des Gens oder der Mutation auf die Gehirnentwicklung sowie vom genetischen und umweltbedingten Hintergrund ab, auf dem eine Mutation auftritt. Das Wiederauftreten derselben Mutationen bei mehreren von Autismus betroffenen Personen hat Brandler und Sebat zu der Annahme veranlasst, dass das Spektrum des Autismus in Quanten vieler verschiedener genetischer Störungen zerfällt.

Einzelne Gene

Die sparsamste Erklärung für Fälle von Autismus, bei denen ein einzelnes Kind betroffen ist und es keine Familienanamnese oder betroffene Geschwister gibt, ist, dass eine einzelne spontane Mutation, die ein oder mehrere Gene beeinflusst, ein wesentlicher Faktor ist. Dutzende einzelner Gene oder Mutationen wurden endgültig identifiziert und von der Simons Foundation Autism Research Initiative katalogisiert. Beispiele für Autismus, der aus einer seltenen oder de novo-Mutation in einem einzelnen Gen oder Locus entstanden ist, umfassen die neurologischen Entwicklungsstörungen Fragiles-X-Syndrom , 22q13-Deletionssyndrom und 16p11.2-Deletionssyndrom.

Diese Mutationen selbst sind durch eine beträchtliche Variabilität des klinischen Ergebnisses gekennzeichnet und typischerweise erfüllt nur eine Untergruppe von Mutationsträgern die Kriterien für Autismus. Zum Beispiel haben Träger der Deletion 16p11.2 einen durchschnittlichen IQ von 32 Punkten niedriger als ihre Verwandten ersten Grades, die die Deletion nicht tragen, jedoch liegen nur 20 % unter dem Schwellen-IQ von 70 für geistige Behinderung und nur 20 % haben Autismus. Etwa 85 % haben eine neurologische Verhaltensdiagnose, einschließlich Autismus, ADHS , Angststörungen, Stimmungsstörungen, grobmotorischer Verzögerung und Epilepsie , während 15 % keine Diagnose haben. Neben diesen neurobehavioralen Phänotypen wurden die 16p11.2-Deletionen / Duplikationen mit Makrozephalie / Mikrozephalie, Körpergewichtsregulation und insbesondere die Duplikation mit Schizophrenie in Verbindung gebracht. Kontrollen, die Mutationen tragen, die mit Autismus oder Schizophrenie in Verbindung stehen, weisen im Vergleich zu Fällen der Neuroentwicklung und Populationskontrollen typischerweise mittlere kognitive Phänotypen oder Fruchtbarkeit auf. Daher kann eine einzelne Mutation in Abhängigkeit von anderen genetischen und Umweltfaktoren mehrere unterschiedliche Auswirkungen haben.

Multigen-Interaktionen

In diesem Modell entsteht Autismus oft aus einer Kombination von gemeinsamen, funktionellen Varianten von Genen. Jedes Gen trägt zu einem relativ geringen Effekt zur Erhöhung des Autismusrisikos bei. In diesem Modell reguliert kein einzelnes Gen direkt ein Kernsymptom von Autismus wie etwa das Sozialverhalten. Stattdessen kodiert jedes Gen ein Protein, das einen zellulären Prozess stört, und die Kombination dieser Störungen, möglicherweise zusammen mit Umwelteinflüssen, beeinflusst wichtige Entwicklungsprozesse wie die Synapsenbildung . Ein Modell ist beispielsweise, dass viele Mutationen MET und andere Rezeptor-Tyrosin-Kinasen beeinflussen , die wiederum bei einer Unterbrechung der ERK- und PI3K- Signalgebung konvergieren .

Zwei Familientypen

In diesem Modell lassen sich die meisten Familien in zwei Typen einteilen: In der Mehrheit haben Söhne ein geringes Autismusrisiko, aber in einer kleinen Minderheit liegt ihr Risiko bei fast 50 %. In den Niedrigrisikofamilien wird sporadischer Autismus hauptsächlich durch spontane Mutationen mit schlechter Penetranz bei Töchtern und hoher Penetranz bei Söhnen verursacht. Die Hochrisikofamilien stammen von (meist weiblichen) Kindern, die eine neue ursächliche Mutation tragen, aber nicht betroffen sind und die dominante Mutation an Enkel weitergeben.

Epigenetisch

Hauptartikel: Epigenetik von Autismus

Mehrere epigenetische Modelle von Autismus wurden vorgeschlagen. Dies wird durch das Auftreten von Autismus bei Personen mit fragilem X-Syndrom, das aus epigenetischen Mutationen entsteht, und beim Rett-Syndrom, das epigenetische Regulationsfaktoren beinhaltet, nahegelegt. Ein epigenetisches Modell würde helfen zu erklären, warum standardmäßige genetische Screening-Strategien so große Schwierigkeiten mit Autismus haben.

Genomische Prägung

Genomische Prägemodelle wurden vorgeschlagen; Eine ihrer Stärken ist die Erklärung des hohen Männer-zu-Frauen-Verhältnisses bei ASS. Eine Hypothese ist, dass Autismus der Schizophrenie und anderen Erkrankungen des psychotischen Spektrums in gewisser Weise diametral entgegengesetzt ist, dass Veränderungen der genomischen Prägung dazu beitragen, die Entwicklung dieser beiden Arten von Erkrankungen zu vermitteln, und dass ASS verstärkte Effekte väterlich exprimierter Gene beinhaltet, die regulieren Überwucherung im Gehirn, während Schizophrenie mütterlicherseits exprimierte Gene und Unterholz umfasst.

Umweltinteraktionen

Obwohl die genetischen Faktoren des Autismus den größten Teil des Autismusrisikos erklären, erklären sie nicht alles. Eine verbreitete Hypothese ist, dass Autismus durch das Zusammenspiel einer genetischen Veranlagung und einer frühen Umweltbelastung verursacht wird. Mehrere Theorien, die auf Umweltfaktoren basieren, wurden vorgeschlagen, um das verbleibende Risiko anzugehen. Einige dieser Theorien konzentrieren sich auf pränatale Umweltfaktoren, wie zum Beispiel Erreger, die Geburtsfehler verursachen; andere konzentrieren sich auf die Umwelt nach der Geburt, beispielsweise die Ernährung von Kindern. Alle bekannten Teratogene (Erreger, die Geburtsfehler verursachen ) im Zusammenhang mit dem Autismusrisiko scheinen in den ersten acht Wochen nach der Empfängnis zu wirken , ein starker Beweis dafür, dass Autismus sehr früh in der Entwicklung auftritt . Obwohl Beweise für andere Umweltursachen anekdotisch sind und nicht durch zuverlässige Studien bestätigt wurden, werden umfangreiche Recherchen durchgeführt.

Genloci des Kandidaten

Bekannte genetische Syndrome, Mutationen und Stoffwechselerkrankungen machen bis zu 20 % der Autismusfälle aus. Für eine Reihe von Allelen wurde eine starke Verbindung zum Autismus- Phänotyp nachgewiesen . In vielen Fällen sind die Ergebnisse nicht schlüssig, einige Studien zeigen keinen Zusammenhang. Bisher verbundene Allele stützen nachdrücklich die Behauptung, dass es eine große Anzahl von Genotypen gibt , die sich als Autismus- Phänotyp manifestieren . Zumindest einige der mit Autismus assoziierten Allele sind in der Allgemeinbevölkerung ziemlich weit verbreitet, was darauf hindeutet, dass es sich nicht um seltene pathogene Mutationen handelt. Dies stellt auch einige Herausforderungen in allen seltenen Allels identifiziert Kombinationen in der Ätiologie von Autismus beteiligt.

Eine Studie aus dem Jahr 2008 verglich Gene, die mit Autismus in Verbindung stehen, mit denen anderer neurologischer Erkrankungen und ergab, dass mehr als die Hälfte der bekannten Autismus-Gene mit anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, was darauf hindeutet, dass die anderen Erkrankungen molekulare Mechanismen mit Autismus teilen können.

Primär

Gen OMIM /# Ort Beschreibung
CDH9 , CDH10 5p14.1 Ein paar genomweite Assoziationsstudien aus dem Jahr 2009 fanden einen Zusammenhang zwischen Autismus und sechs Einzelnukleotid-Polymorphismen in einer intergenischen Region zwischen CDH10 (Cadherin 10) und CDH9 (Cadherin 9). Diese Gene codieren neuronale Zelladhäsionsmoleküle, die diese Moleküle in den Mechanismus des Autismus einbeziehen.
CDH8 16q21 Eine familienbasierte Studie identifizierte eine Deletion von CDH8 , die auf drei von drei betroffenen Kindern und null von vier nicht betroffenen Geschwistern übertragen wurde. Ein weiterer Beweis für die Rolle von CDH8 kommt von einer spontanen 1,52 Megabasen- Inversion , die das Gen bei einem betroffenen Kind stört.
MAPK3 16p11.2 Eine Studie aus dem Jahr 2008 beobachtete eine de novo-Deletion von 593 kb auf diesem Chromosom bei etwa 1% der Personen mit Autismus und ähnlich für die gegenseitige Verdoppelung der Region. Eine weitere Studie aus dem Jahr 2008 fand auch Duplikationen und Deletionen im Zusammenhang mit ASD an diesem Locus. Dieses Gen kodiert für ERK1 , eine der extrazellulären signalregulierten Kinase-Unterfamilie von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, die zentrale Elemente eines intrazellulären Signalweges sind, der Signale von Zelloberflächen ins Innere überträgt. Bei 1% der autistischen Kinder wurde entweder ein Verlust oder eine Duplikation in einer Region des Chromosoms 16 festgestellt, die das Gen für ERK1 umfasst. Eine ähnliche Störung dieses Signalwegs findet sich auch bei neuro-kardio-fazialen-kutanen Syndromen (NCFC), die durch kranio-faziale Entwicklungsstörungen gekennzeichnet sind, die auch in einigen Fällen von Autismus zu finden sind.
SERT ( SLC6A4 ) 17q11.2 Dieser Genort wurde mit rigid-zwanghaftem Verhalten in Verbindung gebracht. Bemerkenswerterweise wurde es auch mit Depressionen in Verbindung gebracht, jedoch nur als Folge sozialer Widrigkeiten, obwohl andere Studien keinen Zusammenhang gefunden haben. Es wurde eine signifikante Kopplung in Familien mit nur betroffenen Männern gezeigt. Forscher haben auch vorgeschlagen, dass das Gen zur Hyperserotonämie beiträgt . Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2008 von familien- und bevölkerungsbasierten Studien fand jedoch keinen signifikanten Gesamtzusammenhang zwischen Autismus und entweder der Promotor-Insertion/ -Deletion ( 5-HTTLPR ) oder den Intron-2-VNTR (STin2 VNTR)-Polymorphismen.
CACNA1G 17q21.33 Marker innerhalb eines Intervalls, das dieses Gen enthält, sind mit ASS auf einem lokal signifikanten Niveau assoziiert. Die Region beherbergt wahrscheinlich eine Kombination mehrerer seltener und häufiger Allele, die zum genetischen Risiko für ASS beitragen.
GABRB3 , GABRA4 mehrere GABA ist der primäre hemmende Neurotransmitter des menschlichen Gehirns. Ma et al. (2005) kamen zu dem Schluss, dass GABRA4 an der Ätiologie von Autismus beteiligt ist und dass es durch Interaktion mit GABRB1 möglicherweise das Autismusrisiko erhöht. Das GABRB3- Gen wurde mit Savant- Fähigkeiten in Verbindung gebracht. Die GABRB3-Gen-defiziente Maus wurde als Modell für ASD vorgeschlagen.
DE2 7q36.2 Es wird angenommen, dass Engrailed 2 mit der Entwicklung des Kleinhirns in Verbindung steht . Benayedet al. . (2005) schätzen, dass dieses Gen zu bis zu 40% der ASS-Fälle beiträgt, etwa doppelt so viel wie in der Allgemeinbevölkerung. Aber mindestens eine Studie hat keinen Zusammenhang gefunden.
? 3q25-27 Eine Reihe von Studien hat eine signifikante Verbindung von Autismus und Asperger-Syndrom mit diesem Locus gezeigt. Die prominentesten Markierungen befinden sich in der Nähe von D3S3715 und D3S3037.
RELN 7q21-q36 Bei Erwachsenen wird angenommen, dass das Reelin- Glykoprotein an der Gedächtnisbildung, der Neurotransmission und der synaptischen Plastizität beteiligt ist. Eine Reihe von Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem REELIN-Gen und Autismus gezeigt, aber einige Studien konnten die Kopplungsergebnisse nicht duplizieren.
SLC25A12 2q31 Dieses Gen kodiert für den mitochondrialen Aspartat / Glutamat- Träger (AGC1). In einigen Studien wurde festgestellt, dass es eine signifikante Verbindung mit Autismus hat, aber in anderen wurde die Verbindung nicht repliziert, und eine Studie aus dem Jahr 2007 fand keine zwingenden Beweise für eine Assoziation einer mitochondrialen Haplogruppe bei Autismus.
HOXA1 und HOXB1 mehrere Es wurde ein Zusammenhang zwischen HOX-Genen und der Entwicklung des embryonalen Hirnstamms gefunden. Insbesondere zwei Gene, HOXA1 und HOXB1, in transgenen „Knockout“-Mäusen, die so verändert wurden, dass diese Gene im Genom der fraglichen Mäuse fehlten, zeigten sehr spezifische Entwicklungsunterschiede des Hirnstamms von der Norm, die direkt mit denen vergleichbar waren Hirnstammunterschiede, die in einem menschlichen Hirnstamm entdeckt wurden, der von einem diagnostizierten autistischen Patienten stammt.

Conciatori et al. . (2004) fanden eine Assoziation von HOXA1 mit einem erhöhten Kopfumfang. Eine Reihe von Studien hat keinen Zusammenhang mit Autismus gefunden. Es bleibt die Möglichkeit, dass einzelne allelische Varianten des HOXA1-Gens allein nicht ausreichen, um die Entwicklungsereignisse im Embryo auszulösen, die jetzt mit Autismus-Spektrum-Bedingungen verbunden sind. Tischfieldet al. . veröffentlichte eine Veröffentlichung, die darauf hindeutet, dass ein Modell, das mehrere allelische Varianten von HOXA1 umfasst, insbesondere nützliche Einblicke in die beteiligten Erblichkeitsmechanismen liefern kann, da HOXA1 an einer Vielzahl von Entwicklungsmechanismen beteiligt ist. Darüber hinaus haben Ingram et al. . auf zusätzliche Möglichkeiten in diesem Bereich aus. Studien an transgenen Mäusen weisen darauf hin, dass eine Redundanz über HOX-Gene verteilt ist, die das Problem verkompliziert, und dass komplexe Interaktionen zwischen diesen Genen eine Rolle bei der Bestimmung spielen könnten, ob eine Person, die die erforderlichen Kombinationen erbt, eine Autismus-Spektrum-Bedingung aufweist – transgene Mäuse mit Mutationen in Sowohl HOXA1 als auch HOXB1 weisen weitaus tiefgreifendere Entwicklungsanomalien auf als diejenigen, bei denen nur eines der Gene von der konservierten „Norm“ abweicht.

In Rodiers Originalarbeit wird davon ausgegangen, dass auch Teratogene eine Rolle spielen und dass die Möglichkeit offen bleibt, dass eine Reihe von Teratogenen ungünstig mit den von diesen Genen kontrollierten Mechanismen interagieren (dies wurde bereits mit Valproinsäure, einem bekannten Teratogen, im Mausmodell).

PRKCB1 16p11.2 Philippiet al. (2005) fanden einen starken Zusammenhang zwischen diesem Gen und Autismus. Dies ist eine aktuelle Erkenntnis, die repliziert werden muss.
TAOK2 16p11.2 Richteret al. (2018) fanden einen starken Zusammenhang zwischen diesem Gen und Autismus.
MECP2 300496 , AUTSX3 Mutationen in diesem Gen können zu Autismus-Spektrum-Störungen und verwandten postnatalen Störungen der neurologischen Entwicklung führen.
UBE3A 15q11.2-q13 Das mütterlicherseits exprimierte geprägte Gen UBE3A wurde mit dem Angelman-Syndrom in Verbindung gebracht . In einigen Studien führt ein MeCP2-Mangel zu einer reduzierten Expression von UBE3A.
SCHAFT3 (ProSAP2) 22q13 Das Gen SHANK3 (auch als ProSAP2 bezeichnet) reguliert die strukturelle Organisation von Neurotransmitter-Rezeptoren in postsynaptischen dendritischen Dornen und ist damit ein Schlüsselelement der chemischen Bindung, die für die Kommunikation von Nervenzellen entscheidend ist. SHANK3 ist auch ein Bindungspartner von Chromosom 22q13 (dh ein spezifischer Abschnitt von Chromosom 22) und Neuroligin- Proteinen; Bei einigen Menschen mit Autismus-Spektrum-Störungen wurden Deletionen und Mutationen von SHANK3, 22q13 (dh einem bestimmten Abschnitt von Chromosom 22) und Genen, die für Neuroligine kodieren, gefunden.

Mutationen im SHANK3-Gen wurden stark mit den Autismus-Spektrum-Störungen in Verbindung gebracht. Wenn das SHANK3-Gen von den Eltern nicht ausreichend an ein Kind weitergegeben wird ( Haploinsuffizienz ), kommt es möglicherweise zu signifikanten neurologischen Veränderungen, die mit einem weiteren Gen, 22q13, verbunden sind, das mit SHANK3 interagiert. Eine Änderung oder Löschung eines der beiden führt zu Änderungen des anderen.

Eine Deletion einer einzelnen Kopie eines Gens auf Chromosom 22q13 wurde mit einer globalen Entwicklungsverzögerung, stark verzögerten Sprach- oder sozialen Kommunikationsstörungen und einer mäßigen bis starken Verzögerung der kognitiven Fähigkeiten korreliert. Das Verhalten wird als „autistisch“ beschrieben und beinhaltet eine hohe Schmerztoleranz und gewohnheitsmäßiges Kauen oder Mundbewegungen (siehe auch 22q13-Deletionssyndrom ). Dies scheint damit zu tun zu haben, dass die Signalübertragung zwischen Nervenzellen durch das Fehlen von 22q13 verändert ist.

SHANK3-Proteine ​​interagieren auch mit Neuroliginen an den Synapsen des Gehirns, was die weitreichenden Auswirkungen von Veränderungen auf genetischer Ebene und darüber hinaus noch komplizierter macht.

NLGN3 300425 , AUTSX1 Xq13 Neuroligin ist ein Zelloberflächenprotein (homolog zu Acetylcholinesterase und andere Esterasen ) , dass bindet an synaptischen Membranen . Neuroligine organisieren postsynaptische Membranen, die dazu dienen, Nervenzellbotschaften zu übertragen (erregend) und diese Übertragungen zu stoppen (hemmend); Auf diese Weise helfen Neuroligine, Signalübergänge zwischen Nervenzellen sicherzustellen. Neuroligine regulieren auch die Reifung von Synapsen und sorgen für ausreichend Rezeptorproteine ​​auf der synaptischen Membran.

Mäuse mit einer Neuroligin-3-Mutation zeigen schlechte soziale Fähigkeiten, aber eine erhöhte Intelligenz. Obwohl nicht bei allen Personen mit Autismus vorhanden, haben diese Mutationen das Potenzial, einige der genetischen Komponenten von Spektrumstörungen zu veranschaulichen. Eine Studie aus dem Jahr 2008 fand jedoch keine Hinweise auf eine Beteiligung von Neuroligin-3 und Neuroligin-4x bei hochfunktioneller ASS.

GETROFFEN 7q31 Das MET-Gen (MET-Rezeptor- Tyrosin-Kinase- Gen ), das mit der Gehirnentwicklung , der Regulierung des Immunsystems und der Reparatur des Magen-Darm-Systems in Verbindung steht, wurde mit Autismus in Verbindung gebracht. Dieses MET-Gen kodiert für ein Protein , das Signale weiterleitet, die die innere Maschinerie einer Zelle aktivieren. Die Beeinträchtigung der Signalübertragung des Rezeptors stört die Neuronenmigration und stört das neuronale Wachstum in der Großhirnrinde und schrumpft in ähnlicher Weise das Kleinhirn – Anomalien, die auch bei Autismus beobachtet werden.

Es ist auch bekannt, dass es eine Schlüsselrolle sowohl bei der normalen als auch bei der abnormalen Entwicklung spielt, wie beispielsweise bei Krebsmetastasen . Es wurde festgestellt, dass eine Mutation des Gens, die es weniger aktiv macht, bei Kindern mit Autismus häufig vorkommt. Mutationen im MET-Gen erhöhen nachweislich das Autismus-Risiko um das 2,27-fache.

NRXN1 2q32 Im Februar 2007 berichteten Forscher des Autism Genome Project (ein internationales Forschungsteam bestehend aus 137 Wissenschaftlern in 50 Institutionen) über mögliche Auswirkungen auf Aberrationen eines Gehirnentwicklungsgens namens Neurexin 1 als Ursache für einige Fälle von Autismus. Die Kopplungsanalyse wurde an DNA von 1.181 Familien in dem damals größten Genomscan in der Autismusforschung durchgeführt.

Das Ziel der Studie war es , bestimmte Gehirnzellen zu lokalisieren , die an Autismus beteiligt sind , um Regionen im Genom zu finden , die mit Genen für die Anfälligkeit für Autismus verbunden sind . Der Fokus der Forschung lag auf Kopienzahlvariationen (CNVs), zusätzlichen oder fehlenden Teilen von Genen. Jede Person hat nicht nur eine exakte Kopie der Gene von jedem Elternteil. Jeder Mensch hat auch gelegentlich mehrere Kopien eines oder mehrerer Gene oder einige Gene fehlen ganz. Das Forschungsteam versuchte, CNVs zu lokalisieren, als sie die DNA scannten.

Neurexin 1 ist eines der Gene, die an der Kommunikation zwischen Nervenzellen ( Neuronen ) beteiligt sein können. Neurexin 1 und ähnliche Gene sind sehr wichtig, um zu bestimmen, wie das Gehirn von Zelle zu Zelle verbunden ist, und bei der chemischen Übertragung von Informationen zwischen Nervenzellen. Diese Gene sind besonders früh in der Gehirnentwicklung aktiv, entweder im Mutterleib oder in den ersten Monaten oder Jahren des Lebens. In einigen Familien hatte ihr autistisches Kind nur eine Kopie des Neurexin-1-Gens.

Neben dem Auffinden eines anderen möglichen genetischen Einflusses (die Ergebnisse waren statistisch unbedeutend), bekräftigte die Forschung auch die Theorie, dass Autismus viele Formen genetischer Variationen beinhaltet.

Eine Studie aus dem Jahr 2008 implizierte das Neurexin-1-Gen bei zwei unabhängigen Probanden mit ASS und schlug vor, dass subtile Veränderungen des Gens zur Anfälligkeit für ASS beitragen könnten.

Es wurde beobachtet, dass eine Neurexin-1-Deletion spontan bei einer nicht betroffenen Mutter auftrat und an ein betroffenes Kind weitergegeben wurde, was darauf hindeutet, dass die Mutation eine unvollständige Penetranz aufweist .

CNTNAP2 7q35-q36 Mehrere Studien aus dem Jahr 2008 haben eine Reihe funktioneller Varianten im CNTNAP2- Gen, einem Mitglied der Neurexin-Superfamilie, identifiziert, die darauf schließen lassen, dass es zu Autismus beiträgt.
FOXP2 7q31 Das FOXP2-Gen ist von Interesse, da bekannt ist, dass es mit Entwicklungssprach- und Sprachdefiziten in Verbindung steht. Eine Studie aus dem Jahr 2008 ergab, dass FOXP2 an CNTNAP2 bindet und es herunterreguliert und dass der FOXP2-CNTNAP2-Weg verschiedene Syndrome mit gestörter Sprache verbindet.
GSTP1 11q13 Eine Studie aus dem Jahr 2007 legte nahe, dass der GSTP1*A-Haplotyp des Glutathion- S- Transferase- P1-Gens ( GSTP1 ) während der Schwangerschaft bei der Mutter wirkt und die Wahrscheinlichkeit von Autismus beim Kind erhöht.
PRL , PRLR , OXTR mehrere Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2014 fand signifikante Assoziationen zwischen Autismus und mehreren Einzelnukleotid-Polymorphismen im OXTR-Gen.

Andere

Es gibt eine große Anzahl weiterer Kandidaten-Loci, die entweder untersucht werden sollten oder sich als vielversprechend erwiesen haben. Mehrere genomweite Scans wurden durchgeführt, um Marker auf vielen Chromosomen zu identifizieren .

Einige Beispiele für untersuchte Loci sind die 17q21-Region, der 3p24-26-Locus, PTEN, 15q11.2–q13 und die Deletion im 22q11.2- Bereich.

Die Kartierung der Homozygotie in Stammbäumen mit gemeinsamer Abstammung und Autismus-Inzidenz hat kürzlich die folgenden Kandidatengene impliziert: PCDH10 , DIA1 (früher bekannt als C3ORF58 ), NHE9 , CNTN3 , SCN7A und RNF8 . Mehrere dieser Gene schienen Ziele von MEF2 zu sein , einem der Transkriptionsfaktoren, von denen bekannt ist, dass sie durch neuronale Aktivität reguliert werden, und der selbst kürzlich auch als Kandidatengen für eine mit Autismus in Zusammenhang stehende Störung in Verbindung gebracht wurde.

Verweise

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