Herpes Simplex Virus - Herpes simplex virus

Herpes-simplex-Viren
TEM-Aufnahme von Virionen einer Herpes-simplex-Virusspezies
TEM- Aufnahme von Virionen einer Herpes-simplex-Virusspezies
Wissenschaftliche KlassifikationDiese Klassifizierung bearbeiten
(ohne Rang): Virus
Bereich : Duplodnaviria
Königreich: Heunggongvirae
Stamm: Peploviricota
Klasse: Herviviricetes
Befehl: Herpesvirales
Familie: Herpesviridae
Unterfamilie: Alphaherpesvirinae
Gattung: Simplexvirus
Gruppen enthalten
Cladistisch eingeschlossene, aber traditionell ausgeschlossene Taxa

Alle anderen Simplexvirus spp.:

Herpes-simplex-Virus 1 und 2 ( HSV-1 und HSV-2 ), auch bekannt unter ihren taxonomischen Namen Humanes alphaherpesvirus 1 und humanes alphaherpesvirus 2 , sind zwei Mitglieder der humanen Herpesviridae- Familie , einer Reihe neuer Viren, die virale Infektionen im Mehrheit der Menschen . Sowohl HSV-1 (das die meisten Lippenherpes produziert ) als auch HSV-2 (das die meisten Herpes genitalis produziert ) sind häufig und ansteckend . Sie können verbreitet werden, wenn eine infizierte Person beginnt , das Virus auszuscheiden .

Etwa 67 % der Weltbevölkerung unter 50 Jahren haben HSV-1. In den Vereinigten Staaten wird angenommen, dass etwa 47,8% und 11,9% HSV-1 bzw. HSV-2 haben. Da es durch jeden intimen Kontakt übertragen werden kann, ist es eine der häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen .

Symptome

Viele der Infizierten entwickeln nie Symptome. Symptome, wenn sie auftreten, können wässrige Blasen in der Haut oder den Schleimhäuten des Mundes, der Lippen, der Nase oder der Genitalien oder der Augen ( Okularherpes ) sein. Die Läsionen heilen mit einem Schorf ab , der für eine Herpeserkrankung charakteristisch ist. Manchmal verursachen die Viren bei Ausbrüchen leichte oder atypische Symptome. Sie können jedoch auch lästigere Formen von Herpes simplex verursachen . Als neurotrope und neuroinvasive Viren persistieren HSV-1 und -2 im Körper, indem sie sich in den Zellkörpern von Neuronen vor dem Immunsystem verstecken . Nach der Erst- oder Erstinfektion kommt es bei einigen Infizierten zu sporadischen Episoden viraler Reaktivierung oder Ausbrüchen. Bei einem Ausbruch wird das Virus in einer Nervenzelle aktiv und wird über das Axon des Neurons zur Haut transportiert, wo Virusreplikation und -ausscheidung stattfinden und neue Wunden verursachen.

Übertragung

HSV-1 und HSV-2 werden durch Kontakt mit einer infizierten Person übertragen, die Reaktivierungen des Virus aufweist. HSV-2 wird regelmäßig im menschlichen Genitaltrakt ausgeschieden, meistens asymptomatisch. Die meisten sexuellen Übertragungen erfolgen während der asymptomatischen Ausscheidung. Asymptomatische Reaktivierung bedeutet, dass das Virus atypische, subtile oder schwer wahrnehmbare Symptome verursacht, die nicht als aktive Herpesinfektion identifiziert werden, sodass eine Ansteckung mit dem Virus möglich ist, auch wenn keine aktiven HSV-Blasen oder Wunden vorhanden sind. In einer Studie fanden die täglichen Genitalabstrichproben HSV-2 im Median bei 12–28 % der Tage bei denjenigen, die einen Ausbruch hatten, und bei 10 % der Tage bei denen, die an einer asymptomatischen Infektion litten, wobei viele dieser Episoden ohne sichtbare Erscheinungen auftraten Ausbruch ("subklinische Ausscheidung").

In einer anderen Studie wurden 73 Patienten randomisiert und erhielten jeweils 60 Tage lang Valaciclovir 1 g täglich oder Placebo in einem Zweiwege- Crossover-Design . Ein täglicher Abstrich des Genitalbereichs wurde für den HSV-2-Nachweis durch Polymerase-Kettenreaktion selbst entnommen, um die Wirkung von Valaciclovir gegenüber Placebo auf die asymptomatische Virusausscheidung bei immunkompetenten, HSV-2-seropositiven Patienten ohne symptomatische Herpes genitalis-Infektion in der Vorgeschichte zu vergleichen. Die Studie ergab, dass Valaciclovir die Ausscheidung während subklinischer Tage im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte, was eine Reduzierung um 71 % ergab; 84 % der Studienteilnehmer hatten während der Behandlung mit Valaciclovir keine Ausscheidungen im Vergleich zu 54 % der Studienteilnehmer unter Placebo. Etwa 88 % der mit Valaciclovir behandelten Patienten hatten keine erkennbaren Anzeichen oder Symptome gegenüber 77 % der Patienten unter Placebo.

Bei HSV-2 kann die subklinische Ausscheidung für den größten Teil der Übertragung verantwortlich sein. Studien an nicht übereinstimmenden Partnern (einer mit HSV-2 infiziert, einer nicht) zeigen, dass die Übertragungsrate etwa 5 pro 10.000 Sexualkontakte beträgt. Atypische Symptome werden oft auf andere Ursachen zurückgeführt, wie zum Beispiel eine Hefepilzinfektion . HSV-1 wird häufig im Kindesalter oral erworben. Es kann auch sexuell übertragen werden, einschließlich Kontakt mit Speichel, wie Küssen und Mund-zu-Genital-Kontakt ( Oralsex ). HSV-2 ist in erster Linie eine sexuell übertragbare Infektion, aber die Häufigkeit von HSV-1-Infektionen im Genitalbereich nimmt zu.

Beide Viren können auch während der Geburt vertikal übertragen werden , auch als "Nongential Herpes Simplex Virus" bezeichnet. Das Risiko einer Infektionsübertragung ist jedoch minimal, wenn die Mutter während der Geburt keine Symptome oder freiliegende Blasen hat. Das Risiko ist beträchtlich, wenn die Mutter in der Spätschwangerschaft zum ersten Mal mit dem Virus infiziert wird. Entgegen landläufiger Mythen kann Herpes nicht von Oberflächen wie Toilettensitzen übertragen werden, da das Herpesvirus unmittelbar nach dem Verlassen des Körpers zu sterben beginnt.

Herpes-simplex-Viren können Hautbereiche befallen, die Kontakt mit einer infizierten Person hatten (obwohl das Händeschütteln mit einer infizierten Person diese Krankheit nicht überträgt). Ein Beispiel dafür ist Herpes Whitlow , eine Herpesinfektion an den Fingern. Dies war ein häufiges Leiden von Zahnchirurgen vor dem routinemäßigen Tragen von Handschuhen bei der Behandlung von Patienten.

Eine Infektion mit HSV-2 erhöht das Risiko einer HIV- Infektion .

Virologie

Virale Struktur

Eine dreidimensionale Rekonstruktion und Animation einer schwanzartigen Anordnung auf dem HSV-1-Kapsid
3D-Rekonstruktion des HSV-1-Kapsids
Herpes-Simplex-Virus 2

Tierische Herpesviren haben alle einige gemeinsame Eigenschaften. Die Struktur von Herpesviren besteht aus einem relativ großen, doppelsträngigen, linearen DNA- Genom , das in einem ikosaedrischen Proteinkäfig, dem Kapsid , eingeschlossen ist, das von einer Lipiddoppelschicht , der Hülle genannt, umhüllt ist . Die Hülle ist mit einem Tegument mit dem Kapsid verbunden . Dieses vollständige Teilchen wird als Virion bezeichnet . HSV-1 und HSV-2 enthalten jeweils mindestens 74 Gene (oder offene Leserahmen , ORFs) in ihren Genomen, obwohl Spekulationen über Gen-Crowing bis zu 84 einzigartige Protein-kodierende Gene durch 94 mutmaßliche ORFs erlauben. Diese Gene kodieren für eine Vielzahl von Proteinen, die an der Bildung des Kapsids, des Teguments und der Hülle des Virus beteiligt sind, sowie an der Kontrolle der Replikation und Infektiosität des Virus. Diese Gene und ihre Funktionen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Die Genome von HSV-1 und HSV-2 sind komplex und enthalten zwei einzigartige Regionen, die als die lange einzigartige Region ( UL ) und die kurze einzigartige Region (U S ) bezeichnet werden. Von den 74 bekannten ORFs enthält U L 56 virale Gene, während U S nur 12 enthält. Die Transkription von HSV-Genen wird durch die RNA-Polymerase II des infizierten Wirts katalysiert . Immediate Early Gene , die Proteine ​​kodieren, die die Expression von frühen und späten viralen Genen regulieren, werden als erste nach einer Infektion exprimiert. Early - Gen - Expression folgt, um die Synthese zu ermöglichen Enzyme beteiligt DNA - Replikation und die Herstellung bestimmter Hülle Glycoproteine . Die Expression von späten Genen erfolgt zuletzt; diese Gruppe von Genen kodiert überwiegend Proteine, die das Virion-Partikel bilden.

Fünf Proteine von (U L ) bilden , die die viralen Kapsid - UL6 , UL18, UL35, UL38 und das Major Capsid Protein UL19.

Mobilfunkzugang

Ein vereinfachtes Diagramm der HSV-Replikation

Der Eintritt von HSV in eine Wirtszelle beinhaltet mehrere Glykoproteine auf der Oberfläche des umhüllten Virus, die an ihre Transmembranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden . Viele dieser Rezeptoren werden dann von der Zelle nach innen gezogen, von der angenommen wird, dass sie einen Ring aus drei gHgL-Heterodimeren öffnet, der eine kompakte Konformation des gB-Glykoproteins stabilisiert, so dass es herausspringt und die Zellmembran durchsticht. Die Hülle, die das Viruspartikel bedeckt, verschmilzt dann mit der Zellmembran, wodurch eine Pore entsteht, durch die der Inhalt der Virushülle in die Wirtszelle eindringt.

Die sequentiellen Stadien des HSV-Eintrags sind denen anderer Viren analog . Zunächst bringen komplementäre Rezeptoren auf dem Virus und der Zelloberfläche das Virus und die Zellmembranen einander näher. Wechselwirkungen dieser Moleküle bilden dann eine stabile Eintrittspore, durch die der Inhalt der Virushülle in die Wirtszelle eingeführt wird. Das Virus kann auch nach der Bindung an die Rezeptoren endozytosiert werden , und die Fusion könnte am Endosom erfolgen . In elektronenmikroskopischen Aufnahmen sind die äußeren Segel der viralen und zellulären Lipiddoppelschichten verschmolzen; diese Hemifusion kann sich auf dem üblichen Weg zum Eintritt befinden oder es kann sich in der Regel um einen arretierten Zustand handeln, der eher erfasst wird als ein vorübergehender Eintrittsmechanismus.

Im Fall eines Herpesvirus treten anfängliche Wechselwirkungen auf, wenn zwei virale Hüllglykoproteine ​​namens Glykoprotein C (gC) und Glykoprotein B (gB) an ein Zelloberflächenpartikel namens Heparansulfat binden . Als nächstes bindet das Hauptrezeptor-bindende Protein, Glykoprotein D (gD), spezifisch an mindestens einen von drei bekannten Eintrittsrezeptoren. Diese Zellrezeptoren umfassen Herpesvirus Entry Mediator ( HVEM ), Nectin- 1 und 3-O-sulfatiertes Heparansulfat. Die Nektinrezeptoren erzeugen normalerweise eine Zell-Zell-Adhäsion, um dem Virus einen starken Bindungspunkt an die Wirtszelle bereitzustellen. Diese Wechselwirkungen bringen die Membranoberflächen in gegenseitige Nähe und ermöglichen anderen Glykoproteinen, die in die Virushülle eingebettet sind, mit anderen Zelloberflächenmolekülen zu interagieren. Einmal an das HVEM gebunden, ändert gD seine Konformation und interagiert mit den viralen Glykoproteinen H (gH) und L (gL), die einen Komplex bilden. Die Wechselwirkung dieser Membranproteine ​​kann zu einem Hemifusionszustand führen. Die gB-Interaktion mit dem gH/gL-Komplex erzeugt eine Eintrittspore für das virale Kapsid. gB interagiert mit Glykosaminoglykanen auf der Oberfläche der Wirtszelle.

Genetische Impfung

Nachdem das Viruskapsid in das zelluläre Zytoplasma gelangt ist , wird es in den Zellkern transportiert . Sobald das Kapsid an einer Kerneintrittspore mit dem Kern verbunden ist, stößt es seinen DNA-Inhalt über das Kapsidportal aus. Das Kapsidportal wird von 12 Kopien des Portalproteins UL6 gebildet, die als Ring angeordnet sind; die Proteine ​​enthalten eine Leucin-Zipper- Sequenz von Aminosäuren , die es ihnen ermöglichen, aneinander zu haften. Jedes ikosaedrische Kapsid enthält ein einzelnes Portal, das sich in einem Scheitel befindet . Die DNA verlässt das Kapsid in einem einzigen linearen Segment.

Immunumgehung

HSV entgeht dem Immunsystem durch Interferenz mit der MHC-Klasse-I- Antigenpräsentation auf der Zelloberfläche, indem es den Transporter blockiert, der mit der Antigenprozessierung (TAP) verbunden ist, die durch die Sekretion von ICP-47 durch HSV induziert wird . In der Wirtszelle transportiert TAP verdaute virale Antigen-Epitop-Peptide vom Zytosol zum endoplasmatischen Retikulum, wodurch diese Epitope mit MHC-Klasse-I-Molekülen kombiniert und auf der Zelloberfläche präsentiert werden können. Die Präsentation viraler Epitope mit MHC Klasse I ist eine Voraussetzung für die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs), den Haupteffektoren der zellvermittelten Immunantwort gegen viral infizierte Zellen. ICP-47 verhindert die Initiierung einer CTL-Antwort gegen HSV, wodurch das Virus über einen längeren Zeitraum im Wirt überleben kann.

Reproduzieren

Mikroskopische Aufnahme , welche die virale zytopathische Wirkung von HSV (Multinukleation, gemahlenem Glas Chromatin)

Nach der Infektion einer Zelle wird eine Kaskade von Herpesvirus-Proteinen produziert, die als unmittelbar-früh, früh und spät bezeichnet wird. Untersuchungen mit Durchflusszytometrie an einem anderen Mitglied der Herpesvirus-Familie, dem Kaposi-Sarkom-assoziierten Herpesvirus , weisen auf die Möglichkeit eines zusätzlichen lytischen Stadiums , verzögert-spät, hin. Diese Stadien der lytischen Infektion, insbesondere der spätlytischen, unterscheiden sich vom Latenzstadium. Im Fall von HSV-1 werden während der Latenz keine Proteinprodukte nachgewiesen, während sie während des lytischen Zyklus nachgewiesen werden.

Die transkribierten frühen Proteine ​​werden bei der Regulation der genetischen Replikation des Virus verwendet. Beim Eintritt in die Zelle verbindet sich ein α-TIF-Protein mit dem Viruspartikel und hilft bei der unmittelbar frühen Transkription . Das Virion-Wirts-Shutoff-Protein (VHS oder UL41) ist für die Virusreplikation sehr wichtig. Dieses Enzym schaltet die Proteinsynthese im Wirt ab, baut die mRNA des Wirts ab , hilft bei der viralen Replikation und reguliert die Genexpression viraler Proteine. Das virale Genom wandert sofort in den Zellkern, das VHS-Protein verbleibt jedoch im Zytoplasma.

Die späten Proteine ​​bilden das Kapsid und die Rezeptoren auf der Virusoberfläche. Die Verpackung der Viruspartikel – einschließlich des Genoms , des Kerns und des Kapsids – erfolgt im Zellkern. Hier werden Konkatemere des viralen Genoms durch Spaltung getrennt und in gebildete Kapside platziert. HSV-1 durchläuft einen Prozess der primären und sekundären Umhüllung. Die primäre Hülle wird durch Knospung in die innere Kernmembran der Zelle erworben. Diese verschmilzt dann mit der äußeren Kernmembran. Das Virus erhält seine endgültige Hülle, indem es sich in zytoplasmatische Vesikel einnistet .

Latente Infektion

HSVs können in einer ruhenden, aber persistenten Form persistieren, die als latente Infektion bekannt ist, insbesondere in neuralen Ganglien . HSV-1 neigt dazu, sich in den Trigeminusganglien zu befinden , während HSV-2 dazu neigt, sich in den Sakralganglien zu befinden , aber dies sind nur Tendenzen, kein festgelegtes Verhalten. Während einer latenten Infektion einer Zelle exprimieren HSVs Latenz-assoziierte Transkript (LAT) -RNA . LAT reguliert das Genom der Wirtszelle und greift in die natürlichen Mechanismen des Zelltods ein. Durch die Aufrechterhaltung der Wirtszellen bewahrt die LAT-Expression ein Reservoir des Virus, das nachfolgende, normalerweise symptomatische, periodische Rezidive oder "Ausbrüche" ermöglicht, die für Nicht-Latenz charakteristisch sind. Unabhängig davon, ob Rezidive symptomatisch sind oder nicht, tritt eine Virusausscheidung auf, um einen neuen Wirt zu infizieren.

Ein in Neuronen vorkommendes Protein kann an Herpesvirus-DNA binden und die Latenz regulieren . Die Herpesvirus-DNA enthält ein Gen für ein Protein namens ICP4, das ein wichtiger Transaktivator von Genen ist, die mit einer lytischen Infektion bei HSV-1 verbunden sind. Elemente, die das Gen für ICP4 umgeben, binden ein Protein, das als humaner neuronaler Protein neuronaler restriktiver Silencing-Faktor (NRSF) oder humaner Repressorelement-Silencing-Transkriptionsfaktor (REST) ​​bekannt ist . Wenn es an die viralen DNA-Elemente gebunden ist, tritt Histon-Deacetylierung oberhalb der ICP4- Gensequenz auf, um die Initiation der Transkription von diesem Gen zu verhindern, wodurch die Transkription anderer viraler Gene, die am lytischen Zyklus beteiligt sind, verhindert wird. Ein weiteres HSV-Protein kehrt die Hemmung der ICP4-Proteinsynthese um. ICP0 dissoziiert NRSF vom ICP4- Gen und verhindert so das Silencing der viralen DNA.

Genom

Das HSV-Genom besteht aus zwei einzigartigen Segmenten, die als Unique Long (UL) und Unique Short (US) bezeichnet werden, sowie aus terminalen invertierten Wiederholungen, die an den beiden Enden von ihnen als Repeat Long (RL) und Repeat Short (RS) gefunden werden. Es gibt auch kleinere "terminale Redundanz" (α)-Elemente, die an den weiteren Enden von RS gefunden werden. Die Gesamtanordnung ist RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α, wobei jedes Paar von Wiederholungen einander invertiert. Die gesamte Sequenz wird dann in eine terminale direkte Wiederholung eingekapselt. Die langen und kurzen Teile haben jeweils ihren eigenen Replikationsursprung , wobei sich OriL zwischen UL28 und UL30 und OriS in einem Paar nahe der RS ​​befindet. Da die L- und S-Segmente in jede Richtung zusammengebaut werden können, können sie relativ zueinander frei invertiert werden und bilden verschiedene lineare Isomere.

Die offenen Leserahmen (ORFs) von HSV
ORF Proteinalias HSV-1 HSV-2 Bedienungsanleitung
Lang wiederholen (R L )
ICP0 /RL2 ICP0; IE110; α0 P08393 P28284 E3- Ubiquitin- Ligase, die die virale Gentranskription aktiviert, indem sie der Chromatinisierung des viralen Genoms entgegenwirkt und intrinsischen und interferonbasierten antiviralen Antworten entgegenwirkt.
RL1 RL1; ICP34.5 O12396 Neurovirulenzfaktor. Antagonisiert PKR durch Dephosphorylierung von eIF4a. Bindet an BECN1 und inaktiviert die Autophagie .
LAT LRP1, LRP2 P17588
P17589
Latenz-assoziierte Transkript- und Proteinprodukte (latency-related protein)
Eindeutig lang (U L )
UL1 Glykoprotein L P10185 Oberfläche und Membran
UL2 UL2 P10186 Uracil-DNA-Glykosylase
UL3 UL3 P10187 Unbekannt
UL4 UL4 P10188 Unbekannt
UL5 UL5 Q2MGV2 DNA Replikation
UL6 Portalprotein U L -6 P10190 Zwölf dieser Proteine ​​bilden den Kapsid-Portalring, durch den die DNA in das Kapsid ein- und austritt.
UL7 UL7 P10191 Virion-Reifung
UL8 UL8 P10192 DNA-Virus- Helikase-Primase-Komplex -assoziiertes Protein
UL9 UL9 P10193 Replikationsstartpunkt -bindendes Protein
UL10 Glykoprotein M P04288 Oberfläche und Membran
UL11 UL11 P04289 Virion-Austritt und sekundäre Umhüllung
UL12 UL12 Q68978 Alkalische Exonuklease
UL13 UL13 Q9QNF2 Serin - Threonin- Proteinkinase
UL14 UL14 P04291 Spelzen Protein
UL15 Terminierung P04295 Verarbeitung und Verpackung von DNA
UL16 UL16 P10200 Tegumentprotein
UL17 UL17 P10201 Verarbeitung und Verpackung von DNA
UL18 VP23 P10202 Capsid - Protein
UL19 VP5; ICP5 P06491 Wichtiges Kapsidprotein
UL20 UL20 P10204 Membranprotein
UL21 UL21 P10205 Tegumentprotein
UL22 Glykoprotein H P06477 Oberfläche und Membran
UL23 Thymidinkinase O55259 Peripher zur DNA-Replikation
UL24 UL24 P10208 Unbekannt
UL25 UL25 P10209 Verarbeitung und Verpackung von DNA
UL26 P40; VP24; VP22A; UL26.5 (HHV2 kurze Isoform) P10210 P89449 Kapsidprotein
UL27 Glykoprotein B A1Z0P5 Oberfläche und Membran
UL28 ICP18.5 P10212 Verarbeitung und Verpackung von DNA
UL29 UL29; ICP8 Q2MGU6 Wichtiges DNA-bindendes Protein
UL30 DNA-Polymerase Q4ACM2 DNA Replikation
UL31 UL31 Q25BX0 Kernmatrixprotein
UL32 UL32 P10216 envelope - Glykoprotein
UL33 UL33 P10217 Verarbeitung und Verpackung von DNA
UL34 UL34 P10218 Inneres Kernmembranprotein
UL35 VP26 P10219 Kapsidprotein
UL36 UL36 P10220 Großes Tegumentprotein
UL37 UL37 P10216 Kapsid-Montage
UL38 UL38; VP19C P32888 Kapsidaufbau und DNA-Reifung
UL39 UL39; RR-1; ICP6 P08543 Ribonukleotidreduktase (große Untereinheit)
UL40 UL40; RR-2 P06474 Ribonukleotidreduktase (kleine Untereinheit)
UL41 UL41; VHS P10225 Tegument-Protein; virion host-abschaltung
UL42 UL42 Q4H1G9 Prozessivitätsfaktor der DNA-Polymerase
UL43 UL43 P10227 Membranprotein
UL44 Glykoprotein C P10228 Oberfläche und Membran
UL45 UL45 P10229 Membranprotein; C-Typ-Lectin
UL46 VP11/12 P08314 Tegumentproteine
UL47 UL47; VP13/14 P10231 Tegumentprotein
UL48 VP16 (Alpha-TIF) P04486 Virion-Reifung; aktivieren IE-Gene durch Interaktion mit den zellulären Transkriptionsfaktoren Oct-1 und HCF. Bindet an die Sequenz 5' TAATGARAT 3' .
UL49 UL49A O09800 Hüllenprotein
UL50 UL50 P10234 dUTP-Diphosphatase
UL51 UL51 P10234 Tegumentprotein
UL52 UL52 P10236 DNA-Helikase/Primase-Komplexprotein
UL53 Glykoprotein K P68333 Oberfläche und Membran
UL54 IE63; ICP27 P10238 Transkriptionelle Regulation und Hemmung des STING- Signalsoms
UL55 UL55 P10239 Unbekannt
UL56 UL56 P10240 Unbekannt
Invertierte Wiederholung lang (IR L )
Invertierte Wiederholung kurz (IR S )
Eindeutig kurz (U S )
US1 ICP22; IE68 P04485 Virale Replikation
US2 US2 P06485 Unbekannt
US3 US3 P04413 Serin/Threonin-Proteinkinase
US4 Glykoprotein G P06484 Oberfläche und Membran
US5 Glykoprotein J P06480 Oberfläche und Membran
US6 Glykoprotein D A1Z0Q5 Oberfläche und Membran
US7 Glykoprotein I P06487 Oberfläche und Membran
US8 Glykoprotein E Q703F0 Oberfläche und Membran
US9 US9 P06481 Tegumentprotein
US10 US10 P06486 Kapsid-/Tegumentprotein
US11 US11; Vmw21 P56958 Bindet DNA und RNA
US12 infiziertes Zellprotein 47|ICP47 ; IE12 P03170 Hemmt den MHC-Klasse-I- Signalweg, indem es die Bindung von Antigen an TAP . verhindert
Terminalwiederholung kurz (TR S )
RS1 ICP4 ; IE175 P08392 Wichtiger Transkriptionsaktivator. Wesentlich für das Fortschreiten über die unmittelbare Frühphase der Infektion hinaus. IEG- Transkriptionsrepressor.

Evolution

Die Genome von Herpes simplex 1 können in sechs Kladen eingeteilt werden . Vier davon kommen in Ostafrika vor , einer in Ostasien und einer in Europa und Nordamerika . Dies deutet darauf hin, dass das Virus möglicherweise aus Ostafrika stammt. Der jüngste gemeinsame Vorfahre der eurasischen Stämme scheint sich vor ~60.000 Jahren entwickelt zu haben. Die ostasiatischen HSV-1-Isolate weisen ein ungewöhnliches Muster auf, das derzeit am besten durch die beiden Migrationswellen erklärt wird, die für die Besiedlung Japans verantwortlich sind .

Herpes simplex 2 Genome lassen sich in zwei Gruppen einteilen: Eine ist global verbreitet und die andere ist hauptsächlich auf Subsahara-Afrika beschränkt . Der global verbreitete Genotyp hat vier alte Rekombinationen mit Herpes simplex 1 durchlaufen. Es wurde auch berichtet, dass HSV-1 und HSV-2 bei gleichzeitig mit beiden Pathogenen infizierten Wirten zeitgenössische und stabile Rekombinationsereignisse haben können. In allen Fällen erwirbt HSV-2 Teile des HSV-1-Genoms und verändert dabei manchmal Teile seines Antigen-Epitops.

Die Mutationsrate wurde auf ~1,38×10 –7 Substitutionen/Stelle/Jahr geschätzt . Im klinischen Umfeld haben die Mutationen entweder im Thymidinkinase-Gen oder im DNA-Polymerase-Gen zu einer Resistenz gegen Aciclovir geführt . Die meisten Mutationen treten jedoch eher im Thymidinkinase-Gen als im DNA-Polymerase-Gen auf.

Eine andere Analyse hat die Mutationsrate im Herpes-simplex-1-Genom auf 1,82 × 10 –8 Nukleotidsubstitution pro Stelle und Jahr geschätzt . Diese Analyse stellte den jüngsten gemeinsamen Vorfahren dieses Virus vor ~710.000 Jahren.

Herpes simplex 1 und 2 divergierten vor etwa 6  Millionen Jahren .

Behandlung

Die Herpesviren begründen lebenslängliche Infektionen (können also nicht vom Körper ausgerottet werden).

Die Behandlung umfasst normalerweise antivirale Allzweckmedikamente , die die Virusreplikation stören, die physische Schwere von ausbruchsbedingten Läsionen reduzieren und die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung auf andere verringern. Studien an gefährdeten Patientenpopulationen haben gezeigt, dass die tägliche Anwendung von antiviralen Arzneimitteln wie Aciclovir und Valaciclovir die Reaktivierungsraten verringern kann. Der umfangreiche Einsatz von Antiherpetika hat zur Entwicklung von Arzneimittelresistenzen geführt , die wiederum zum Versagen der Behandlung führen. Daher werden neue Arzneimittelquellen umfassend untersucht, um das Problem zu überwinden. Im Januar 2020 wurde ein umfassender Übersichtsartikel veröffentlicht, der die Wirksamkeit von Naturstoffen als vielversprechende Anti-HSV-Medikamente belegt.

Pyrithion , ein Zinkionophor , zeigt antivirale Aktivität gegen Herpes simplex-Virus.

Alzheimer-Krankheit

1979 wurde berichtet, dass bei Menschen mit dem epsilon4- Allel des Gens APOE ein möglicher Zusammenhang zwischen HSV-1 und der Alzheimer-Krankheit besteht . HSV-1 scheint das Nervensystem besonders zu schädigen und erhöht das Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Das Virus interagiert mit den Komponenten und Rezeptoren von Lipoproteinen , was zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit führen kann. Diese Forschung identifiziert HSVs als den Erreger, der am deutlichsten mit der Entstehung von Alzheimer in Verbindung gebracht wird. Laut einer 1997 durchgeführten Studie scheint HSV-1 ohne das Gen- Allel keine neurologischen Schäden zu verursachen oder das Alzheimer-Risiko zu erhöhen. Eine 2008 veröffentlichte neuere prospektive Studie mit einer Kohorte von 591 Personen zeigte jedoch einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit Antikörpern, die auf eine kürzliche Reaktivierung von HSV hinweisen, und Patienten ohne diese Antikörper bei der Inzidenz der Alzheimer-Krankheit, ohne direkte Korrelation mit dem APOE-epsilon4 Allel.

Die Studie umfasste eine kleine Stichprobe von Patienten, bei denen der Antikörper zu Studienbeginn nicht vorhanden war, sodass die Ergebnisse als höchst unsicher angesehen werden sollten . Im Jahr 2011 zeigten Wissenschaftler der Manchester University, dass die Behandlung von HSV1-infizierten Zellen mit antiviralen Wirkstoffen die Akkumulation von β-Amyloid und Tau-Protein verringert und auch die HSV-1-Replikation verringert.

Eine retrospektive Studie aus Taiwan aus dem Jahr 2018 mit 33.000 Patienten ergab, dass eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus das Demenzrisiko um das 2,56-fache (95%-KI: 2,3-2,8) bei Patienten erhöht, die keine anti-herpetischen Medikamente erhalten (2,6-fach bei HSV-1-Infektionen und 2,0-mal bei HSV-2-Infektionen). Allerdings zeigten HSV-infizierte Patienten, die antiherpetische Medikamente (Aciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Idoxuridin, Penciclovir, Tromantadin, Valaciclovir oder Valganciclovir) erhielten, kein erhöhtes Demenzrisiko im Vergleich zu Patienten ohne HSV-Infektion.

Multiplizitätsreaktivierung

Multiplizitätsreaktivierung (MR) ist der Prozess, bei dem virale Genome, die einen inaktivierenden Schaden enthalten, innerhalb einer infizierten Zelle interagieren, um ein lebensfähiges virales Genom zu bilden. MR wurde ursprünglich mit dem Bakterienvirus Bakteriophage T4 entdeckt, wurde aber später auch mit pathogenen Viren wie Influenzavirus, HIV-1, Adenovirus Simian Virus 40, Vacciniavirus, Reovirus, Poliovirus und Herpes Simplex Virus gefunden.

Wenn HSV-Partikel Dosen eines DNA-schädigenden Mittels ausgesetzt werden, das bei Einzelinfektionen tödlich wäre, aber dann einer Mehrfachinfektion (dh zwei oder mehr Viren pro Wirtszelle) ausgesetzt werden, wird MR beobachtet. Ein verbessertes Überleben von HSV-1 aufgrund von MR tritt bei Exposition gegenüber verschiedenen DNA-schädigenden Mitteln auf, einschließlich Methylmethansulfonat , Trimethylpsoralen (das DNA-Quervernetzungen zwischen den Strängen verursacht) und UV-Licht. Nach Behandlung von genetisch markiertem HSV mit Trimethylpsoralen nimmt die Rekombination zwischen den markierten Viren zu, was darauf hindeutet, dass eine Trimethylpsoralen-Schädigung die Rekombination stimuliert. Die MR von HSV scheint teilweise von der rekombinatorischen Reparaturmaschinerie der Wirtszelle abzuhängen, da Hautfibroblastenzellen, die in einer Komponente dieser Maschinerie defekt sind (dh Zellen von Patienten mit Bloom-Syndrom), einen Mangel an MR aufweisen.

Diese Beobachtungen legen nahe, dass MR bei HSV-Infektionen eine genetische Rekombination zwischen beschädigten viralen Genomen beinhaltet, was zur Produktion lebensfähiger Nachkommenviren führt. HSV-1 induziert nach der Infektion von Wirtszellen Entzündungen und oxidativen Stress. Somit scheint es, dass das HSV-Genom während der Infektion einem oxidativen DNA-Schaden ausgesetzt sein kann und dass MR das Überleben und die Virulenz des Virus unter diesen Bedingungen verbessern kann.

Verwendung als Anti-Krebs-Mittel

Das modifizierte Herpes-simplex-Virus gilt als potenzielle Krebstherapie und wurde umfassend klinisch getestet, um seine onkolytische (krebsabtötende) Fähigkeit zu beurteilen . Die vorläufigen Gesamtüberlebensdaten aus der Phase-3-Studie von Amgen mit einem genetisch abgeschwächten Herpesvirus deuten auf eine Wirksamkeit gegen Melanome hin .

Verwendung bei der Verfolgung von neuronalen Verbindungen

Das Herpes-simplex-Virus wird auch als transneuronaler Tracer verwendet, der Verbindungen zwischen Neuronen durch das Durchqueren von Synapsen definiert.

Andere verwandte Ergebnisse

Das Herpes-simplex-Virus ist wahrscheinlich die häufigste Ursache der Mollaret-Meningitis . Im schlimmsten Fall kann es zu einer potenziell tödlichen Herpes-simplex-Enzephalitis kommen . Das Herpes-simplex-Virus wurde auch bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Multipler Sklerose untersucht , aber die Forschung war widersprüchlich und nicht schlüssig.

Forschung

Es gibt allgemein verwendete Impfstoffe gegen einige Herpesviren, wie den Veterinärimpfstoff HVT/LT (Türkei-Herpesvirus-Vektor-Laryngotracheitis-Impfstoff). Es verhindert jedoch die Arteriosklerose (die histologisch die Arteriosklerose beim Menschen widerspiegelt) bei geimpften Zieltieren. Die einzige menschliche Impfstoffe für Herpes - Viren sind für Varicella - Zoster - Virus , da die Kinder um ihren ersten Geburtstag zu verhindern Windpocken (Varizellen) oder Erwachsene einen Ausbruch von zu verhindern , Schindeln (Herpes zoster). Es gibt jedoch keinen humanen Impfstoff gegen Herpes-simplex-Viren.

Verweise

Externe Links