Immunnetzwerktheorie - Immune network theory

Die Immunnetzwerktheorie ist eine Theorie über die Funktionsweise des adaptiven Immunsystems , die seit 1974 hauptsächlich von Niels Jerne und Geoffrey W. Hoffmann entwickelt wurde . Die Theorie besagt, dass das Immunsystem ein interagierendes Netzwerk von Lymphozyten und Molekülen mit variablen (V) Regionen ist. Diese V-Regionen binden nicht nur an Dinge, die dem Wirbeltier fremd sind, sondern auch an andere V-Regionen innerhalb des Systems. Das Immunsystem wird daher als Netzwerk betrachtet, dessen Komponenten durch VV-Interaktionen miteinander verbunden sind.

Es wurde vorgeschlagen , dass die Phänomene , die die Theorie in Form von Netzwerken beschreibt , auch durch die Theorie der klonalen Selektion erklärt werden .

Der Anwendungsbereich der von Hoffmann entwickelten symmetrischen Netzwerktheorie umfasst die Phänomene der Niedrigdosis- und Hochdosistoleranz, die zuerst von Avrion Mitchison für ein einzelnes Antigen beschrieben und von Geoffrey Shellam und Sir Gustav Nossal bestätigt wurden , die Helfer- und Suppressorrollen von T-Zellen, die Rolle unspezifischer akzessorischer Zellen bei Immunantworten und das sehr wichtige Phänomen namens IJ. Jerne erhielt 1984 den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie zum Teil für seine Arbeiten zur Theorie der klonalen Selektion sowie für seinen Vorschlag des Immunnetzwerkkonzepts.

Die Immunnetzwerktheorie hat auch ein Teilgebiet von Optimierungsalgorithmen inspiriert , die den künstlichen neuronalen Netzwerken ähnlich sind .

Die Theorie des symmetrischen Immunnetzwerks

Heinz Kohler war an der frühen idiotypischen Netzwerkforschung beteiligt und schlug als erster vor, dass idiotypische Netzwerkinteraktionen symmetrisch sind. Er entwickelte eine detaillierte Immunnetzwerktheorie, die auf symmetrischen stimulierenden, hemmenden und abtötenden Interaktionen basiert. Es bietet einen Rahmen für das Verständnis einer Vielzahl immunologischer Phänomene auf der Grundlage einer kleinen Anzahl von Postulaten. Die Theorie beinhaltet Rollen für B-Zellen, die Antikörper produzieren, T-Zellen, die die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen regulieren, und unspezifische akzessorische Zellen (A-Zellen).

Antikörper namens IgG haben zwei V-Regionen und ein Molekulargewicht von 150.000. Eine zentrale Rolle in der Theorie spielen spezifische T-Zell-Faktoren, die ein Molekulargewicht von ca. 50.000 haben und in der Theorie nur eine V-Region postuliert werden. Hoffmann hat vorgeschlagen, dass spezifische T-Zell-Faktoren der Kürze halber als Tabs bezeichnet werden sollten. Tabs können die Produktion von IgG-Antikörpern als Reaktion auf Fremdstoffe (Antigene) stark unterdrücken, wie Takemori und Tada rigoros gezeigt haben. Hoffmann und Gorczynski haben das Experiment von Takemori und Tada reproduziert und die Existenz spezifischer T-Zell-Faktoren bestätigt. In der Theorie des symmetrischen Netzwerks sind Tabs in der Lage, V-Regionen zu blockieren und auch eine stimulierende Rolle zu spielen, wenn sie an einen Tab-Rezeptor auf A-Zellen gebunden sind. Symmetrische stimulatorische Interaktionen folgen aus dem Postulat, dass die Aktivierung von B-Zellen, T-Zellen und A-Zellen eine Vernetzung von Rezeptoren beinhaltet.

Die symmetrische Netzwerktheorie wurde mit Hilfe mathematischer Modellierung entwickelt. Um ein Immungedächtnis gegen eine beliebige Kombination einer Vielzahl unterschiedlicher Krankheitserreger zu zeigen, weist das System eine Vielzahl stabiler Steady-States auf. Das System ist auch in der Lage, zwischen stationären Zuständen zu wechseln, wie experimentell beobachtet wurde. Beispielsweise können niedrige oder hohe Dosen eines Antigens bewirken, dass das System in einen unterdrückten Zustand für das Antigen übergeht, während mittlere Dosen die Induktion einer Immunität bewirken können.

IJ, das IJ-Paradoxon und eine Auflösung des IJ-Paradoxons

Die Theorie erklärt die Fähigkeit von T-Zellen, eine regulatorische Rolle sowohl bei der Unterstützung als auch bei der Unterdrückung von Immunantworten zu spielen. 1976 Murphy et al. und Tadaet al. berichteten unabhängig voneinander über ein Phänomen bei Mäusen namens IJ. Aus der Perspektive der symmetrischen Netzwerktheorie ist IJ eines der wichtigsten Phänomene in der Immunologie, während für viele Immunologen, die mit den Details der Theorie nicht vertraut sind, IJ "nicht existiert". In der Praxis wird IJ durch Anti-IJ-Antikörper definiert, die produziert werden, wenn Mäuse bestimmter Stämme mit Gewebe bestimmter anderer Stämme immunisiert werden; siehe Murphy et al. und Tada et al., aaO. Diese Autoren fanden heraus, dass IJ innerhalb des Major Histocompatibility Complex kartiert wurde, aber kein Gen konnte an der Stelle gefunden werden, an der IJ in zahlreichen Experimenten kartiert worden war. Das Fehlen von IJ-Gen(en) innerhalb des MHC an der Stelle, an der IJ kartiert wurde, wurde als "IJ-Paradoxon" bekannt. Dieses Paradoxon führte dazu, dass regulatorische T-Zellen und Tabs, die beide IJ-Determinanten exprimieren, zusammen mit der symmetrischen Netzwerktheorie, die auf der Existenz von Tabs beruht, in Ungnade fielen. Inzwischen hat sich jedoch gezeigt, dass das IJ-Paradoxon im Rahmen der symmetrischen Netztheorie aufgelöst werden kann.

Die Auflösung des IJ-Paradoxons beinhaltet einen Prozess der gegenseitigen Selektion (oder "Co-Selektion") von regulatorischen T-Zellen und Helfer-T-Zellen, was bedeutet, dass (a) diejenigen regulatorischen T-Zellen ausgewählt werden, die V-Regionen mit Komplementarität zu so vielen Helfern T-Zellen wie möglich, und (b) Helfer-T-Zellen werden nicht nur auf der Grundlage ihrer V-Regionen mit einer gewissen Affinität für MHC-Klasse II, sondern auch auf der Grundlage der V-Regionen mit einer gewissen Affinität für die ausgewählte regulatorische T-Zelle V . selektiert Regionen. Die gemeinsam selektierten T-Helferzellen und regulatorischen T-Zellen sind dann ein sich gegenseitig stabilisierendes Konstrukt, und für ein gegebenes Mausgenom kann mehr als ein solcher sich gegenseitig stabilisierender Satz existieren. Diese Auflösung des IJ-Paradoxons führt zu einigen überprüfbaren Vorhersagen.

Angesichts der Bedeutung des (unbegründeten) IJ-Determinats für die Theorie wird die IJ-Paradoxlösung jedoch immer noch stark kritisiert, zB Falsifizierbarkeit .

Relevanz für das Verständnis der HIV-Pathogenese

Ein Immunnetzwerkmodell für die HIV- Pathogenese wurde 1994 veröffentlicht, das postuliert, dass HIV-spezifische T-Zellen bevorzugt infiziert werden (Hoffmann, 1994, aaO). Der Veröffentlichung dieses Artikels folgte 2002 die Veröffentlichung eines Artikels mit dem Titel "HIV infiziert vorzugsweise HIV-spezifische CD4+ T-Zellen".

Nach der Theorie des Immunnetzwerks ist die Hauptursache für das Fortschreiten zu AIDS nach einer HIV-Infektion nicht die direkte Abtötung infizierter T-Helferzellen durch das Virus. Nach einer sich etablierenden HIV-Infektion kommt es zu einer komplexen Interaktion zwischen dem HIV-Virus, den von ihm infizierten T-Helferzellen und regulatorischen T-Zellen . Diese drei Quasispezies üben selektiven Druck aufeinander aus und entwickeln sich so gemeinsam, dass die viralen Epitope schließlich die V-Regionen der Hauptpopulation von T-regulatorischen Zellen nachahmen. Sobald dies geschieht, können Anti-HIV-Antikörper an den größten Teil der T-regulatorischen Zellpopulation des Wirts binden und diese abtöten. Dies führt zu einer Fehlregulation des Immunsystems und schließlich zu weiteren weiteren Anti-Selbst-Reaktionen, auch gegen die T-Helferzellpopulation. An diesem Punkt ist das adaptive Immunsystem vollständig geschwächt und es kommt zu AIDS. Daher ist das Einsetzen von AIDS in diesem Modell in erster Linie eine Autoimmunreaktion, die durch die Kreuzreaktion von Anti-HIV-Antikörpern mit T-regulatorischen Zellen ausgelöst wird. Sobald diese induzierte Autoimmunität einsetzt, würde die Entfernung des HIV-Virus selbst (zum Beispiel über HAART ) nicht ausreichen, um die richtige Immunfunktion wiederherzustellen. Die Koevolution der oben genannten Quasispezies wird je nach den Anfangsbedingungen zum Zeitpunkt der Infektion (dh den Epitopen der ersten Infektion und dem stationären Zustand der Immunzellpopulation des Wirts) eine variable Zeit in Anspruch nehmen, was erklären würde, warum es ein variabler Zeitraum, der zwischen einzelnen Patienten stark unterschiedlich ist, zwischen HIV-Infektion und Ausbruch von AIDS. Es deutet auch darauf hin, dass konventionelle Impfstoffe wahrscheinlich nicht erfolgreich sind, da sie die Autoimmunreaktion nicht verhindern würden. Tatsächlich können solche Impfstoffe in bestimmten Fällen mehr Schaden anrichten, denn wenn die ursprüngliche Infektion von einer Quelle mit einer "reifen" Infektion stammt, haben diese Virionen eine hohe Affinität zu Anti-HIV-T-Helferzellen (siehe oben) und nehmen daher zu die Anti-HIV-Population durch Impfung dient nur dazu, dem Virus leichtere Angriffspunkte zu bieten.

Ein HIV-Impfstoffkonzept basierend auf der Theorie des Immunnetzwerks

Ein hypothetisches HIV-Impfstoffkonzept basierend auf der Immunnetzwerktheorie wurde beschrieben. Das Impfstoffkonzept basierte auf einer netzwerktheoretischen Auflösung des Oudin-Cazenave-Paradoxons. Dies ist ein Phänomen, das im Kontext der klonalen Selektion ohne Berücksichtigung idiotypischer Netzwerkinteraktionen keinen Sinn macht. Das Impfstoffkonzept umfasste Komplexe aus einem Anti-Anti-HIV-Antikörper und einem HIV-Antigen und sollte die Produktion breit neutralisierender Anti-HIV-Antikörper induzieren. Ein geeigneter Anti-Anti-HIV-Antikörper, der für die Verwendung in diesem Impfstoff vorgesehen ist, ist der monoklonale Antikörper 1F7, der von Sybille Muller und Heinz Kohler und ihren Kollegen entdeckt wurde. Dieser monoklonale Antikörper bindet an alle sechs gut charakterisierten breit neutralisierenden Anti-HIV-Antikörper.

Ein allgemeinerer Impfstoff basierend auf der Theorie des Immunnetzwerks

Ein Impfstoffkonzept, das auf einer neueren Erweiterung der Immunnetzwerktheorie basiert und auch auf viel mehr Daten basiert, wurde von Reginald Gorczynski und Geoffrey Hoffmann beschrieben. Der Impfstoff umfasst typischerweise drei Immunsysteme, A, B und C, die kombiniert werden können, um in einem behandelten Wirbeltier C ein außergewöhnlich starkes Immunsystem zu bilden. die Verhinderung des Tumorwachstums und die Verhinderung von Metastasen bei einem transplantierbaren Brustkrebs; und bei der Behandlung einer Allergie. Das Immunsystem von C wird durch eine Kombination von A anti-B (antigenspezifisch) und B anti-anti-B (antiidiotypisch) stimuliert. Erstere stimulieren Anti-Anti-B-T-Zellen und Letztere stimulieren Anti-B-T-Zellen innerhalb von C. Die gegenseitige Selektion ("Co-Selektion") der Anti-B- und Anti-Anti-B-T-Zellen bringt das System auf eine neue Ebene stabiler Steady-State, in dem erhöhte Spiegel dieser beiden Populationen von T-Zellen vorliegen. Es wird angenommen, dass ein unbehandeltes Wirbeltier C mit mit C bezeichneten Selbstantigenen eine eindimensionale Lymphozytenachse hat, die durch Co-Selektion von Anti-C- und Anti-Anti-C-Lymphozyten definiert ist. Das behandelte Wirbeltier C weist ein zweidimensionales Lymphozytensystem auf, das durch Co-Selektion sowohl von Anti-C- als auch Anti-Anti-C-Lymphozyten und Co-Selektion von Anti-B- und Anti-Anti-B-Lymphozyten definiert ist. Experimente zeigen, dass das zweidimensionale System stabiler ist als das eindimensionale System.

Verweise

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