Jean-Pierre Changeux- Jean-Pierre Changeux

Jean-Pierre Changeux
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Geboren ( 1936-04-06 )6. April 1936 (85 Jahre)
Domont , Frankreich
Staatsangehörigkeit Frankreich
Alma Mater Institut École Normale Supérieure
Pasteur
Bekannt für MWC-Modell , Isolierung von nAChR
Ehepartner Annie Dupont (m. 1962)
Kinder 1 Sohn
Auszeichnungen Wolf-Preis für Medizin (1982)
Louis-Jeantet-Preis für Medizin (1993)
Sir Hans-Krebs-Medaille (1994)
Balzan-Preis (2001)
Albert Einstein World Award of Science (2018)
Wissenschaftlicher Werdegang
Felder Neurowissenschaften
Institutionen Collège de France
Institut Pasteur
Doktoratsberater Jacques Monod , Francois Jacob

Jean-Pierre Changeux ( Französisch:  [ʃɑʒø] ; geboren 6. April 1936) ist ein Französisch Neurowissenschaftler bekannt für seine Forschung in verschiedenen Bereichen der Biologie , von der Struktur und Funktion von Proteinen (mit einem Fokus auf die allosterische Proteine) aus dem frühen Entwicklung des Nervensystems bis hin zu kognitiven Funktionen. Obwohl das MWC-Modell in den biologischen Wissenschaften berühmt ist , sind die Identifizierung und Reinigung des nikotinischen Acetylcholinrezeptors und die Theorie der Epigenese durch Synapsenselektion ebenfalls bemerkenswerte wissenschaftliche Errungenschaften. Changeux ist in der nichtwissenschaftlichen Öffentlichkeit für seine Ideen zur Verbindung von Geist und physischem Gehirn bekannt. Wie in seinem Buch Conversations on Mind, Matter and Mathematics dargelegt , unterstützt Changeux nachdrücklich die Ansicht, dass das Nervensystem eher projektiv als reaktiv funktioniert und dass die Interaktion mit der Umwelt, anstatt instruktiv zu sein, zur Auswahl unter a . führt Vielfalt der bereits bestehenden internen Vertretungen.

Biografie

Changeux wurde in Domont , Frankreich, als Sohn von Marcel Changeux und Jeanne Benoît geboren. 1955 trat er in die École Normale Supérieure ein, wo er 1957 den Bachelor ( Licence ) und 1958 den Master ( Diplome d'Études Supérieure ) erwarb. Im selben Jahr erhielt er auch seine agrégation in Naturwissenschaften. Er begann seine wissenschaftliche Karriere während seiner ENS-Jahre während eines Sommerpraktikums in Banyuls-sur-Mer, wo er eine neue Gattung parasitärer Copepoden identifizierte . Er promovierte am Pasteur Institute unter der Leitung von Jacques Monod und Francois Jacob und promovierte 1964. Anschließend verließ Changeux Frankreich für ein Postdoc-Studium zuerst an der University of California Berkeley (1965–1966) und dann am Columbia University College of Ärzte und Chirurgen , New York (1967). Er kehrte als Attaché an den Lehrstuhl für Molekularbiologie von Jacques Monod nach Frankreich zurück . 1972 wurde er Direktor der Abteilung für Molekulare Neurobiologie am Institut Pasteur , wo er 1975 eine Professur erhielt. 1975 wurde Changeux zum Professor am Collège de France gewählt , Lehrstuhl für Zellkommunikation, die er bis 2006 innehatte. Changeux ist Autor von mehr als 600 wissenschaftlichen Artikeln und mehreren Fachbüchern oder Fachbüchern.

Wissenschaftliche Errungenschaften

Während seiner gesamten wissenschaftlichen Karriere ist Changeux einer Handvoll wissenschaftlicher Fragen auf molekularer, zellulärer und Gehirnebene treu geblieben. Wenn man für alle ein vereinendes Thema suchen muss, dann ist es die Überzeugung, dass die Auswahl die Grundlage der Lebensprozesse ist und nicht die Belehrung. Obwohl als separate Untersuchungslinien begonnen, wurden in den letzten Jahrzehnten alle Forschungsstränge mit der Erforschung allosterischer Mechanismen als Grundlage für die Beteiligung von Nikotinrezeptoren an kognitiven Funktionen verknüpft .

Allosterie

Diagramm, das einen allosterischen Übergang eines Proteins zwischen R- und T-Zuständen darstellt, stabilisiert durch einen Agonisten und einen Inhibitor und ein Substrat. Angepasst von Changeux und Edelstein (2004) Nicotinic Acetylcholin Receptors: From Molecular Biology to Cognition.

Während seiner Doktorarbeit im Labor von Jacques Monod und Francois Jacob untersuchte Changeux die allosterische Regulation von Enzymen , dh die Modulation ihrer Aktivität durch Verbindungen, die sich von ihren Substraten unterscheiden . Diese Arbeit führte zur Entwicklung des Modells konzertierter Übergänge für allosterische Proteine. Die Hauptideen hinter dieser Theorie sind: 1) Proteine können in Abwesenheit von Regulatoren unter verschiedenen Konformationen im thermischen Gleichgewicht existieren . Die allosterischen Regulatoren verschieben lediglich das Gleichgewicht zwischen den Konformationen und stabilisieren diejenigen, für die sie die höchste Affinität aufweisen, und 2) alle Untereinheiten eines symmetrischen multimeren Proteins liegen in derselben Konformation vor, wobei der Übergang konzertiert erfolgt . Das resultierende Modell erklärt die beobachtete Kooperativität ohne eine fortschreitende Änderung biophysikalischer Parameter. Dieser konzeptionelle Rahmen ist immer noch das Hauptmodell, das verwendet wird, um die Funktion kooperativer Proteine ​​wie Hämoglobin zu erklären .

In seiner Doktorarbeit schlug Changeux vor, dass die Erkennung und Übertragung von Signalen durch Membranen und insbesondere durch Synapsen die gleichen Mechanismen nutzen könnte wie die allosterische Regulation von Enzymen. Es folgten mehr als vierzig Jahre Forschung, die sich hauptsächlich auf nikotinische Acetylcholinrezeptoren konzentrierte (siehe unten). 1967 erweiterte Changeux das MWC-Modell auf ein zweidimensionales Rezeptorgitter (eine Idee, die auch drei Jahrzehnte später von Dennis Bray entwickelt wurde ). Diese Idee übertrug er dann auf die postsynaptische Membran elektrischer Organe (analog zum quergestreiften Muskel ). Sein Team zeigte die Existenz mehrerer ineinander umwandelbarer Zustände für den Nikotinrezeptor, ruhend, offen und desensibilisiert, die unterschiedliche Affinitäten für die Liganden wie den endogenen Agonisten Acetylcholin aufweisen . Die Übergänge zwischen den Zuständen folgten unterschiedlichen Kinetiken, und diese Kinetik plus die unterschiedlichen Affinitäten reichten aus, um die Form des postsynaptischen Potentials zu erklären. Ein vollständiges mechanistisches Modell des Nikotinrezeptors aus quergestreiften Muskeln (oder elektrischen Organen) sollte viel später bereitgestellt werden, als Changeux mit Stuart Edelstein zusammenarbeitete, einem anderen Spezialisten für Allosterie, der jahrzehntelang an Hämoglobin arbeitete . Neben der allosterischen Modulation des Kanal-Gatings durch die Agonisten wurden seitdem viele andere Regulationen der Liganden-gesteuerten Ionenkanalaktivität entdeckt. Die Modulatoren binden an eine Vielzahl von allosterischen Stellen, sei es an den Agonisten-Bindungsstellen, anderen Bindungsstellen an den Untereinheiten-Grenzflächen, am zytoplasmatischen Teil des Proteins oder in der Transmembrandomäne.

Im Laufe der Jahre wurde das Konzept einer allosterischen Pharmakologie für Ionenkanäle entwickelt. Neben den bekannten GABAA-Rezeptor-positiven allosterischen Modulatoren (wie Benzodiazepine und Barbiturat- Medikamente) findet man antiparasitäre Medikamente wie Ivermectin und Glutamat-Rezeptor-Modulatoren, die gegen die Alzheimer-Krankheit wie Aniracetam verwendet werden .

Nikotinrezeptorstruktur

Neurotransmitter Acetylcholin, gebunden an den nikotinergen Acetylcholinrezeptor . Angepasst von

1970 isolierte Changeux den nikotinischen Acetylcholinrezeptor des elektrischen Organs des Aals , den ersten isolierten membranpharmakologischen Rezeptor, den er dank der Eigenschaften eines Schlangengifts identifizieren konnte, das von den taiwanesischen Forschern CY Lee und CC Chang gereinigt wurde. Die Isolierung des Rezeptors wurde später auch von Ricardo Miledi berichtet . Die in der Gruppe entwickelten Verbesserungen der Reinigungsmethoden ließen die Annahme zu, dass es sich bei dem Rezeptor um ein pentameres Protein handelt , ein Befund, der vom Team um Arthur Karlin schnell bestätigt wurde. Die Gruppe von Changeux gehörte zu den ersten, die die Primärstruktur der Untereinheiten des Rezeptors aufklärten , parallel zu der Gruppe von Shosaku Numa und Stephen Heinemann.

Während der 1980er und 1990er Jahre wurden Techniken der Molekularbiologie verwendet, um die Tertiär- und Quartärstrukturen des Rezeptors zu entschlüsseln. Der Ort der ionischen Pore, bestehend aus dem zweiten Transmembransegment, wurde identifiziert, wie auch später von den Gruppen von Shosaku Numa und Ferdinand Hucho gezeigt. Die molekulare Grundlage der Ionenselektivität wurde auch in der Transmembrandomäne identifiziert. Die Struktur der Bindungsstelle für Acetylcholin und Nikotin befand sich an der Grenzfläche zwischen benachbarten Untereinheiten.

Die Suche von Changeux nach der Struktur des nikotinergen Rezeptors gipfelte in der Veröffentlichung der Struktur eines bakteriellen Homologs mit atomarer Auflösung in der offenen und ruhenden Konformation, die das Konzept einer symmetrischen konzertierten Öffnung für die Kanalsteuerung in Übereinstimmung mit der Moleküldynamik unterstützt Simulationen.

Stabilisierung von Synapsen durch neuronale Aktivität

1973 schlug Changeux zusammen mit Philippe Courrège und Antoine Danchin ein Modell vor, das beschreibt, wie die Aktivität eines Netzwerks während der Entwicklung des Nervensystems die Stabilisierung oder Regression der beteiligten Synapsen bewirken könnte, und veranschaulichte dies an der neuromuskulären Verbindung. Dieses Modell ist effektiv der Vorläufer der Theorie des "neuralen Darwinismus", die von Gerald Edelman weiter vorangetrieben wurde . Changeux hat diese Idee später erweitert und weiter veranschaulicht. In den 1970er Jahren versuchte er, dieses Phänomen zu dokumentieren, entweder durch das Studium mutierter Tiere oder durch experimentelle Denervierung.

Nikotinrezeptorfunktion

Foto von Erling Mandelmann

Während die Gruppe von Changeux bis in die 1990er Jahre die Struktur des Nikotinrezeptors in elektrischen Organen von Zitteraal und Torpedo untersuchte, konzentrierten sich die Untersuchungen der physiologischen Rolle dieser Rezeptoren hauptsächlich auf zwei Modellsysteme: die Nikotinrezeptoren der neuromuskulären Verbindung , die Synapse, die das Motoneuron mit dem Skelettmuskel verbindet , und den Nikotinrezeptoren des Gehirns, insbesondere im Zusammenhang mit der Nikotinsucht.

Ab Mitte der 1980er Jahre untersuchte die Gruppe die Kompartimentalisierung der Muskelzelle bei der Entwicklung, als Modell der Synaptogenese und im Zusammenhang mit den theoretischen Arbeiten zur Epigenese. Insbesondere konzentrierte sich die Gruppe auf die Akkumulation von Nikotinrezeptoren in der postsynaptischen Region während der Entwicklung, die mit einem Wechsel der Rezeptoridentität einhergeht. Sie konnten die verschiedenen Signalwege entschlüsseln, die an der Reaktion auf die synaptische Aktivität beteiligt sind, und zeigten, dass die Akkumulation aus einer Hemmung der Gentranskription außerhalb der synaptischen Region aufgrund einer elektrischen Aktivität resultierte, die eine Aufnahme von Kalzium und eine Aktivierung von PKC auslöste, und eine Stimulation von Gentranskription an der Synapse durch das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) aktivierende PKA und die ARIA (Heregulin) aktivierende Tyrosinkinase-Kaskaden.

In den 1990er Jahren verlagerte sich das Interesse von Changeux von der neuromuskulären Verbindung zu den im Gehirn exprimierten Nikotinrezeptoren. Zu den bemerkenswerten Errungenschaften der Gruppe gehört die Entdeckung, dass neuronale Nikotinrezeptoren eine hohe Calciumdurchlässigkeit aufweisen – was die positive Wirkung von Nikotinrezeptoren auf die Ausschüttung vieler Neurotransmitter im Gehirn erklärt.

Die Gruppe entdeckte auch, dass der Nikotinrezeptor durch eine Vielzahl von "allosterischen Modulatoren" reguliert wird, wie zum Beispiel: 1. Calciumionen (Dies wurde auch unabhängig von der Gruppe von John Dani entdeckt), deren Bindungsstellen später identifiziert und in den extrazellulären Domäne, an der Schnittstelle zwischen Untereinheiten (Le Novère et al. 2002); 2. Ivermectin, das sich wie ein potenter positiver allosterischer Modulator verhält, der an eine Stelle bindet, die in der Transmembrandomäne vorhanden ist (wo auch Allgemeinanästhetika binden); 3. Phosphorylierung der zytoplasmatischen Domäne, die die Desensibilisierung reguliert.

Mitte der 1990er Jahre konzentrierte sich Changeux vor allem auf die Funktion von Nikotinrezeptoren in den Basalganglien und insbesondere auf das mesencephale dopaminerge System. Unter Verwendung von Mäusen, bei denen nikotinerge Rezeptorgene deletiert wurden, charakterisierte die Gruppe die Arten von Rezeptoruntereinheiten, die in den dopaminergen Zellen vorhanden sind, und identifizierte die Rezeptoren, die hauptsächlich für die Abhängigkeit von Nikotin verantwortlich sind und von den Untereinheiten α4, α6 und β2 gebildet werden.

Kognition modellieren

Ab Mitte der 1990er Jahre entwickelte Changeux eine Aktivität der Computermodellierung, um die neuronalen Grundlagen kognitiver Funktionen zu untersuchen. Diese Forschung wurde hauptsächlich in Zusammenarbeit mit Stanislas Dehaene durchgeführt , der jetzt die INSERM-CEA Cognitive Neuroimaging Unit leitet . Sie modellierten insbesondere den Erwerb der Gesangserkennung bei Vögeln und die Entwicklung numerischer Fähigkeiten. In jüngerer Zeit entwickelten Dehaene und Changeux ein neuronales Modell für den Zugang zum Bewusstsein, das auf einer gehirnweiten Rekrutierung von Neuronennetzwerken mit weitreichenden Axonen basiert, die als globaler neuronaler Arbeitsbereich bezeichnet wird. Das Modell könnte klinische Anwendungen haben, beispielsweise um den Mechanismus des Komas, die Wirkung von Vollnarkose oder Drogensucht zu verstehen

Berufliche und nichtwissenschaftliche Tätigkeiten

Die Veröffentlichung seines Buches Neuronal Man: The Biology of The Mind im Jahr 1985 brachte Changeux den Status einer Berühmtheit in die breitere Öffentlichkeit. Seitdem ist er Autor oder Co-Autor mehrerer anderer Bücher, die von seiner Lehre am College de France inspiriert wurden: insbesondere Conversations on Mind Matter and Mathematics with the Mathematiker Alain Connes (1998), What Makes Us Think with the Philosopher Paul Ricoeur (2002 ) und die Physiologie der Wahrheit (2002), die anerkanntermaßen einen lehrreichen Dialog zwischen den beiden oft verfeindeten Disziplinen Neurowissenschaften und Philosophie initiiert haben. Die Beziehungen zwischen ästhetischer Erfahrung und dem Gehirn beschäftigten ihn auch in Raison & Plaisir (1994), The true the good the beautiful: a neurobiological approach (2012) und kürzlich in Les neurones enchantés . (2014), wo er mit den Musikkomponisten Pierre Boulez und Philippe Manoury über das Thema künstlerisches Schaffen diskutiert. Changeux erhielt 2005 den Lewis Thomas Prize for Writing about Science, Rockefeller University, New York.

Changeux war auch Kurator von drei großen Ausstellungen zu Kunst und Wissenschaft: De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550-1650 Musée Bossuet Meaux 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793-1993 (mit Gérard Régnier) Galeries nationales du Grand Palais Paris 1993-1994 und La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Art et science : de la biologie de la vision à une nouvelle concept du monde Galeries Poirel Nancy im Jahr 2005. Changeux ist außerdem seit 1989 Vorsitzender der interministeriellen Kommission für die Erhaltung des französischen künstlerischen Erbes und ist Mitglied des wissenschaftlichen Rates der Internationalen Museumsagentur seit 2007.

Schließlich war Changeux während seiner gesamten Karriere besorgt über die ethischen Konsequenzen der jüngsten Fortschritte in den Neurowissenschaften für die Stadt und die Gesellschaft im Allgemeinen. Changeux war von 1992 bis 1998 Vorsitzender des Nationalen Beratungsausschusses für Bioethik in Frankreich. Er organisierte eine wissenschaftliche Konferenz zu diesem Thema, die zu einem von ihm herausgegebenen Buch, fondements naturel de l'ethique, führte . Derzeit ist er Co-Vorsitzender der Abteilung Ethik und Gesellschaft des European Human Brain Program (seit 2013).

Er ist auch im Board of Scientific Governors des Scripps Research Institute , einem unabhängigen gemeinnützigen Institut mit Schwerpunkt auf biomedizinischer Forschung.

Öffentliche Anerkennung

Wissenschaftliche Hauptpreise und Auszeichnungen

Akademische Mitgliedschaften und Ehrendoktorwürde

Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (Pharmakologie), 1974 ; Académie de Médecine de Turin, 1976; Nationale Akademie der Wissenschaften , Washington (USA) (ausländischer Mitarbeiter), 1983; Königliche Akademie der Wissenschaften, Stockholm, (Schweden) (ausländisches Mitglied), 1985; Académie des Sciences, Paris, 1988; Académie Royale de Médecine de Belgique (Bruxelles) (ausländisches Ehrenmitglied), 1988; Academia Europaea (Gründungsmitglied), 1988 ; American Academy of Arts and Sciences , Boston, (USA) (ausländisches Mitglied), 1994; Rumänische Akademie der Medizinischen Wissenschaften, Bukarest (ausländisches Mitglied), 1996 ; Institut für Medizin der National Academies, Washington, (USA) (ausländischer Mitarbeiter), 2000 ; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venezia (Italien), 2001 ; Ungarische Akademie der Wissenschaften, Budapest (ausländisches Mitglied), 2004 ; Europäische Akademie der Wissenschaften, Brüssel (Mitglied), 2004 ; Internationale Akademie für Humanismus; Académie Royale des Sciences, des Lettres & des Beaux-Arts de Belgique (ausländisches Mitglied), 2010; Accademia Nazionale dei Lincei, Rom, (Italien) (ausländisches Mitglied), 2010.

Ehrendoktor: Universitäten Turin, Italien, 1989; Dundee, Schottland, 1992; Genf, Schweiz, 1994; Stockholm, Schweden, 1994; Lüttich, Belgien, 1996; Ecole Polytechnique Fédérale, Lausanne, Schweiz, 1996; Universität von Südkalifornien, Los Angeles, USA, 1997; Bath, Großbritannien, 1997; Universität Montréal, Kanada, 2000; Die Hebräische Universität Jerusalem, Israel, 2004; Ohio State University, Columbus, USA, 2007; Universität Buenos Aires, Argentinien, 2010.

Ehrenmitglied des Neurosciences Research Program, MIT und Rockefeller University (USA), seit 1984; Ehrenmitglied der Japanese Biochemical Society, Sendai, Japan, 1985; Ehrenmitglied der American Neurology Association, 1988; Ehrenmitglied des University College London, 1990; Ehrenmitglied à titre étranger de la Société Belge de Neurologie, Bruxelles, 1991; Mitglied der Europäischen Organisation für Molekularbiologie.

Nichtwissenschaftliche Ehrungen

Grand Croix dans l'Ordre de la Légion d'Honneur, 2010; Grand-Croix dans l'Ordre National du Mérite 1995 ; Commandeur dans l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994.

Wissenschaftliche Publikationen von historischer Bedeutung

  • Monod, J.; Wyman, J.; Changeux, JP (1965). „Über die Natur der allosterischen Übergänge: Ein plausibles Modell“. Zeitschrift für Molekularbiologie . 12 : 88–118. doi : 10.1016/S0022-2836(65)80285-6 . PMID  14343300 .(in dem Jacques Monod, Jeffries Wyman und Jean-Pierre Changeux das konzertierte Modell allosterischer Übergänge präsentierten , das die Kooperativität vieler allosterischer Proteine ​​wie Hämoglobin erklärte)

Bücher von Jean-Pierre Changeux

  • Changeux, Jean-Pierre. (2008) Du vrai, du beau, du bien: Une nouvelle approche neuronale
  • Changeux, Jean-Pierre; Stuart Edelstein. (2004) Nikotinische Acetylcholinrezeptoren: Von der Molekularbiologie zur Kognition
  • Changeux, Jean-Pierre. (2002) L'homme de verite (2004 Die Physiologie der Wahrheit )
  • Changeux, Jean-Pierre; Paul Ricoeur . (1998) Ce qui nous fait penser (2002 Was uns zum Nachdenken bringt. Ein Neurowissenschaftler und ein Philosoph streiten über Ethik, die menschliche Natur und das Gehirn )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1994) Raison et plaisir
  • Changeux, Jean-Pierre; Alain Connes . (1989) Matière à pensée (1995 Gespräche über Geist, Materie und Mathematik )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1983) L'homme neuronal (1985 Neuronal Man: The Biology of Mind )

Verweise

Externe Links