Kunitz-Domäne - Kunitz domain
Kunitz/Bovine Pankreas-Trypsin-Inhibitor-Domäne | |||||||||||
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Bezeichner | |||||||||||
Symbol | Kunitz_BPTI | ||||||||||
Pfam | PF00014 | ||||||||||
InterPro | IPR002223 | ||||||||||
PROSITE | PDOC00252 | ||||||||||
SCOP2 | 5pti / Scope / SUPFAM | ||||||||||
CDD | cd00109 | ||||||||||
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Kunitz-Domänen sind die aktiven Domänen von Proteinen , die die Funktion von proteinabbauenden Enzymen hemmen, oder genauer gesagt, Domänen vom Kunitz-Typ sind Protease-Inhibitoren . Sie sind mit einer Länge von etwa 50 bis 60 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 6 kDa relativ klein . Beispiele für Protease-Inhibitoren vom Kunitz-Typ sind Aprotinin (Rinderpankreastrypsin-Inhibitor, BPTI), Alzheimer- Amyloid-Vorläuferprotein (APP) und Gewebefaktor-Weg-Inhibitor (TFPI). Kunitz STI-Protease-Inhibitor , der ursprünglich von Moses Kunitz untersuchte Trypsin-Inhibitor , wurde aus Sojabohnen extrahiert .
Eigenständige Kunitz-Domänen werden als Rahmen für die Entwicklung neuer Arzneimittel verwendet .
Struktur
Die Struktur ist eine disulfidreiche Alpha+Beta-Falte. Der Rinderpankreastrypsin-Inhibitor ist eine umfassend untersuchte Modellstruktur. Bestimmte Familienmitglieder ähneln dem Zecken- Antikoagulans-Peptid (TAP, P17726 ). Dies ist ein hochselektiver Inhibitor von Faktor Xa in den Blutgerinnungswegen. TAP-Moleküle sind stark dipolar und bilden ein verdrilltes zweisträngiges antiparalleles Beta-Faltblatt gefolgt von einer Alpha-Helix .
Die Mehrzahl der Sequenzen mit dieser Domäne gehört zur MEROPS- Inhibitorfamilie I2, Clan IB; der Kunitz/bovinen Pankreastrypsin-Inhibitor-Familie hemmen sie Proteasen der S1-Familie und sind mit einer einzigen Ausnahme auf die Metazoen beschränkt : Amsacta moorei Entomopoxvirus , eine Art von Pockenvirus . Sie sind kurze (ca. 50 bis 60 Aminosäurereste) Alpha/Beta-Proteine mit wenigen Sekundärstrukturen. Die Faltung wird durch drei Disulfidbindungen eingeschränkt. Das Typenbeispiel für diese Familie ist BPTI (oder basischer Protease-Inhibitor), aber die Familie umfasst zahlreiche andere Mitglieder, wie beispielsweise die basische Schlangengift-Protease; Säuger- Inter-alpha-Trypsin-Inhibitoren ; Trypstatin , ein Rattenmastzellinhibitor von Trypsin; eine Domäne, die in einer alternativ gespleißten Form des Alzheimer-Amyloid-Beta-Proteins gefunden wird; Domänen an den C-Termini der Alpha-1- und Alpha-3-Ketten von Typ-VI- und Typ-VII- Kollagenen ; Vorläufer des Gewebefaktor-Weg-Inhibitors; und Kunitz STI-Protease-Inhibitor , der in Hülsenfruchtsamen enthalten ist .
Medikamentenentwicklung
Kunitz-Domänen sind als eigenständige Peptide stabil , können spezifische Proteinstrukturen erkennen und wirken in ihrer freien Form auch als kompetitive Protease-Inhibitoren. Diese Eigenschaften haben zu Versuchen geführt, biopharmazeutische Medikamente aus Kunitz-Domänen zu entwickeln. Kandidatendomänen werden mit Hilfe von Display-Techniken wie Phagen-Display aus molekularen Bibliotheken mit über 10 Millionen Varianten ausgewählt und können in großem Maßstab durch gentechnisch veränderte Organismen hergestellt werden.
Das erste dieser Medikamente, das auf den Markt kam , war der Kallikrein- Inhibitor Ecallantid , der zur Behandlung des hereditären Angioödems eingesetzt wird . Es wurde 2009 in den USA zugelassen. Ein weiteres Beispiel ist Depelestat , ein Inhibitor der neutrophilen Elastase , der 2006/2007 klinische Phase-II- Studien zur Behandlung des akuten Atemnotsyndroms durchlaufen hat und auch als potenziell inhalierbare Mukoviszidose beschrieben wurde Behandlung.
Beispiele
Humane Proteine, die diese Domäne enthalten, umfassen:
- AMBP , APLP2 , APP
- COL6A3 , COL7A1 , COL28A1
- PAPLN ,
- SPINTW1 , SPINT1 , SPINT2 , SPINT3 , SPINT4
- TFPI , TFPI2
- WFDC6 , WFDC8 , WFIKKN1 , WFIKKN2
Mehrere Pflanzenprotease-Inhibitoren der Kunitz-Familie, der Kunitz-STI-Proteinfamilie , umfassen eine Beta-Kleeblattfalte .