Carnitin - Carnitine

Carnitin
Carnitine.svg
Carnitin-3D-Struktur.png
Klinische Daten
AHFS / Drugs.com Ausführliche Micromedex-Verbraucherinformationen
Wege
Verwaltung
Oral , intravenös
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit <10%
Proteinbindung Keiner
Stoffwechsel leicht
Ausscheidung Urin (>95 %)
Bezeichner
  • 3-Hydroxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoat
CAS-Nummer
PubChem- CID
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-InfoCard 100.006.343 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 7 H 15 N O 3
Molmasse 161,201  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • C[N+](C)(C)CC(CC(=O)[O-])O
  • InChI=1S/C7H15NO3/c1-8(2,3)5-6(9)4-7(10)11/h6,9H,4-5H2,1-3H3 prüfenJa
  • Schlüssel:PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N prüfenJa
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Carnitin ist eine quartäre Ammoniumverbindung, die bei den meisten Säugetieren, Pflanzen und einigen Bakterien am Stoffwechsel beteiligt ist . Zur Unterstützung des Energiestoffwechsels transportiert Carnitin langkettige Fettsäuren in die Mitochondrien , um dort zur Energiegewinnung oxidiert zu werden, und beteiligt sich auch an der Entfernung von Stoffwechselprodukten aus den Zellen. Aufgrund seiner Schlüsselrolle im Stoffwechsel ist Carnitin in Geweben wie dem Skelett- und Herzmuskel konzentriert , die Fettsäuren als Energiequelle verstoffwechseln. Gesunde Personen, einschließlich strenger Vegetarier , synthetisieren in vivo genug L-Carnitin, um keine Supplementierung zu benötigen .

Carnitin existiert als eines von zwei Stereoisomeren (die beiden Enantiomere d- Carnitin ( S -(+)-) und l- Carnitin ( R -(-)-)). Beide sind biologisch aktiv, aber nur L- Carnitin kommt natürlich in Tieren vor, und d- Carnitin ist toxisch, da es die Aktivität der L- Form hemmt . Bei Raumtemperatur ist reines Carnitin ein weißes Pulver und ein wasserlösliches Zwitterion mit geringer Toxizität. Aus Aminosäuren abgeleitet, wurde Carnitin erstmals 1905 aus Fleischextrakten gewonnen , was zu seinem Namen aus dem Lateinischen „ caro/carnis “ oder Fleisch führte.

Einige Personen mit genetischen oder medizinischen Störungen (wie Frühgeborene) können nicht genug Carnitin bilden und benötigen eine Nahrungsergänzung. Trotz des häufigen Konsums von Carnitin-Ergänzungsmitteln bei Sportlern zur Verbesserung der Trainingsleistung oder Erholung gibt es keine ausreichenden qualitativ hochwertigen klinischen Beweise , die darauf hindeuten, dass es einen Nutzen bietet.

Biosynthese und Stoffwechsel

Carnitin-Biosynthese

Viele Eukaryoten haben die Fähigkeit, Carnitin zu synthetisieren, einschließlich des Menschen. Der Mensch synthetisiert Carnitin aus dem Substrat TML (6- N- Trimethyllysin), das wiederum aus der Methylierung der Aminosäure Lysin stammt . TML wird dann durch Trimethyllysin-Dioxygenase (TMLD) zu Hydroxytrimethyllysin (HTML) hydroxyliert , was die Anwesenheit von Ascorbinsäure und Eisen erfordert . HTML wird dann durch HTML-Aldolase (ein Pyridoxalphosphat- erforderndes Enzym) gespalten , was 4-Trimethylaminobutyraldehyd (TMABA) und Glycin ergibt . TMABA wird dann dehydriert , in gamma-Butyrobetain in einer NAD + -abhängigen Reaktion durch katalysierte TMABA Dehydrogenase. Gamma-Butyrobetain wird dann durch hydroxylierte gamma Butyrobetain - Hydroxylase (a Zink bindendes Enzym) in l -Carnitin, erfordern Eisen in Form von Fe 2+ .

Carnitin ist am Transport von Fettsäuren durch die Mitochondrienmembran beteiligt, indem es einen langkettigen Acetylcarnitinester bildet und von Carnitinpalmitoyltransferase I und Carnitinpalmitoyltransferase II transportiert wird . Carnitin spielt auch eine Rolle bei der Stabilisierung des Acetyl-CoA- und Coenzym-A- Spiegels durch die Fähigkeit, eine Acetylgruppe zu erhalten oder zu geben.

Gewebeverteilung von Carnitin-biosynthetischen Enzymen

Die Gewebeverteilung von Carnitin-biosynthetischen Enzymen beim Menschen weist darauf hin, dass TMLD in Leber, Herz, Muskel, Gehirn und am höchsten in den Nieren aktiv ist. HTMLA-Aktivität wird hauptsächlich in der Leber gefunden. Die TMABA-Oxidationsrate ist in der Leber am größten, mit beträchtlicher Aktivität auch in der Niere.

Carnitin-Shuttle-System

Die frei schwebenden Fettsäuren , die vom Fettgewebe an das Blut abgegeben werden, binden an das als Serumalbumin bekannte Trägerproteinmolekül , das die Fettsäuren in das Zytoplasma von Zielzellen wie Herz, Skelettmuskel und anderen Gewebezellen transportiert, wo sie werden als Brennstoff verwendet. Doch bevor die Zielzellen die Fettsäuren zur ATP-Produktion und β-Oxidation nutzen können , müssen die Fettsäuren mit Kettenlängen von 14 oder mehr Kohlenstoffatomen aktiviert und anschließend in drei enzymatischen Reaktionen des Carnitin-Shuttles in die mitochondriale Matrix der Zellen transportiert werden .

Die erste Reaktion des Carnitin-Shuttles ist ein zweistufiger Prozess, der von einer Familie von Isozymen der Acyl-CoA-Synthetase katalysiert wird, die sich in der äußeren Mitochondrienmembran befinden , wo sie die Aktivierung von Fettsäuren durch Bildung einer Thioesterbindung zwischen den Fettsäuren fördern Carboxylgruppe und Thiolgruppe von Coenzym A, um ein Fettacyl-CoA zu ergeben.

Im ersten Schritt der Reaktion katalysiert die Acyl-CoA-Synthetase die Übertragung einer Adenosinmonophosphatgruppe (AMP) von einem ATP-Molekül auf die Fettsäure, wodurch ein Fettacyl-Adenylat-Intermediat und eine Pyrophosphatgruppe (PP i ) erzeugt werden. Das aus der Hydrolyse der beiden hochenergetischen Bindungen in ATP gebildete Pyrophosphat wird sofort durch anorganische Pyrophosphatase zu zwei Molekülen P i hydrolysiert . Diese Reaktion ist stark exergonisch, was die Aktivierungsreaktion vorantreibt und begünstigt. Im zweiten Schritt greift die Thiolgruppe eines zytosolischen Coenzyms A das Acyl-Adenylat an und verdrängt AMP, um Thioester-Fett-Acyl-CoA zu bilden.

In der zweiten Reaktion wird Acyl-CoA vorübergehend an die Hydroxylgruppe von Carnitin gebunden, um Fettacyl-Carnitin zu bilden. Diese Umesterung wird durch ein Enzym katalysiert, das sich in der äußeren Membran der Mitochondrien befindet, bekannt als Carnitinacyltransferase 1 (auch Carnitinpalmitoyltransferase 1, CPT1 genannt).

Der gebildete Fettacyl-Carnitin-Ester diffundiert dann durch den Intermembranraum und dringt durch erleichterte Diffusion durch die Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CACT), die sich auf der inneren Mitochondrienmembran befindet, in die Matrix ein. Diese Antiporter geben für jedes Fettacyl-Carnitin-Molekül, das in die Matrix eindringt , ein Molekül Carnitin aus der Matrix in den Intermembranraum zurück .

In der dritten und letzten Reaktion des Carnitin-Shuttles wird die Fettacylgruppe von Fettacyl-Carnitin auf Coenzym A übertragen, wodurch Fettacyl-CoA und ein freies Carnitin-Molekül regeneriert werden. Diese Reaktion findet in der mitochondrialen Matrix statt und wird durch die Carnitinacyltransferase 2 (auch Carnitinpalmitoyltransferase 2, CPT2 genannt) katalysiert, die sich an der Innenseite der inneren Mitochondrienmembran befindet. Das gebildete Carnitinmolekül wird dann durch denselben Cotransporter (CACT) zurück in den Intermembranraum transportiert, während das Fettacyl-CoA in die β-Oxidation eingeht .

Regulierung der Fettsäure-β-Oxidation

Der Carnitin-vermittelte Eintragsprozess ist ein geschwindigkeitsbestimmender Faktor für die Fettsäureoxidation und ein wichtiger Regulationspunkt.

Hemmung

Die Leber beginnt aktiv Triglyceride aus überschüssiger Glukose herzustellen, wenn ihr Glukose zugeführt wird, die nicht oxidiert oder als Glykogen gespeichert werden kann. Dies erhöht die Konzentration von Malonyl-CoA , dem ersten Zwischenprodukt der Fettsäuresynthese, was zur Hemmung der Carnitinacyltransferase 1 führt, wodurch der Eintritt von Fettsäure in die mitochondriale Matrix für die β-Oxidation verhindert wird . Diese Hemmung verhindert den Fettsäureabbau während der Synthese.

Aktivierung

Die Carnitin-Shuttle-Aktivierung erfolgt aufgrund der Notwendigkeit einer Fettsäureoxidation, die für die Energieerzeugung erforderlich ist. Während einer starken Muskelkontraktion oder während des Fastens sinkt die ATP-Konzentration und die AMP-Konzentration steigt, was zur Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) führt. AMPK phosphoryliert Acetyl-CoA-Carboxylase , die normalerweise die Malonyl-CoA-Synthese katalysiert. Diese Phosphorylierung hemmt die Acetyl-CoA-Carboxylase, was wiederum die Konzentration von Malonyl-CoA senkt. Niedrigere Malonyl-CoA-Spiegel hemmen die Carnitin-Acyltransferase 1, was den Import von Fettsäuren in die Mitochondrien ermöglicht und letztendlich die Versorgung mit ATP wieder auffüllt .

Transkriptionsfaktoren

Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor alpha (PPAR α ) ist ein nukleärer Rezeptor, der als Transkriptionsfaktor fungiert . Es wirkt in Muskeln, Fettgewebe und Leber, um eine Reihe von Genen zu aktivieren, die für die Fettsäureoxidation essentiell sind, einschließlich der Fettsäuretransporter Carnitinacyltransferasen 1 und 2, der Fettacyl-CoA-Dehydrogenasen für kurze, mittlere, lange und sehr lange Acylketten und verwandte Enzyme.

PPAR α fungiert in zwei Fällen als Transkriptionsfaktor; wie bereits erwähnt, wenn ein erhöhter Energiebedarf durch Fettabbau besteht, z. B. während einer Fastenzeit zwischen den Mahlzeiten oder längerfristigem Hunger. Außerdem der Übergang vom fetalen zum neonatalen Stoffwechsel im Herzen. In dem Fötus sind Brennstoffquellen im Herzmuskel Glukose und Laktat, aber in dem Neugeborenen - Herzen, Fettsäuren sind der Hauptkraftstoff , die erfordern die PPAR & agr; aktiviert werden , damit sie wiederum in der Lage , die Gene , die essentiell für die Aktivierung Fettsäuremetabolismus in diese Phase.

Stoffwechseldefekte der Fettsäureoxidation

Mehr als 20 menschliche genetische Defekte im Fettsäuretransport oder in der Oxidation wurden identifiziert. Bei Defekten der Fettsäureoxidation reichern sich Acyl-Carnitine in den Mitochondrien an und werden in das Zytosol und dann ins Blut überführt. Die Plasmaspiegel von Acylcarnitin bei Neugeborenen können in einer kleinen Blutprobe durch Tandem-Massenspektrometrie nachgewiesen werden .

Wenn die β- Oxidation aufgrund einer Mutation oder eines Mangels an Carnitin defekt ist , wird die ω (Omega)-Oxidation von Fettsäuren bei Säugetieren wichtiger. Tatsächlich ist die ω-Oxidation von Fettsäuren ein weiterer Weg für den FA-Abbau bei einigen Wirbeltier- und Säugetierarten, der im endoplasmatischen Retikulum von Leber und Niere auftritt, es ist die Oxidation des ω-Kohlenstoffs – des Kohlenstoffs, der am weitesten von der Carboxylgruppe entfernt ist ( im Gegensatz zur Oxidation, die am Carboxylende der Fettsäure in den Mitochondrien stattfindet).

Physiologische Wirkungen

Als Beispiel für eine normale Synthese würde eine 70 Kilogramm schwere Person täglich 11–34 mg Carnitin produzieren. Erwachsene, die sich gemischt aus rotem Fleisch und anderen tierischen Produkten ernähren , nehmen täglich etwa 60–180 mg Carnitin zu sich, während Veganer etwa 10–12 mg pro Tag zu sich nehmen. Das meiste (54–86 %) mit der Nahrung aufgenommene Carnitin wird im Dünndarm resorbiert, bevor es ins Blut gelangt . Der Gesamtkörpergehalt an Carnitin beträgt etwa 20 Gramm (0,71 oz) bei einer Person mit einem Gewicht von 70 Kilogramm (150 lb), wobei fast alles in den Skelettmuskelzellen enthalten ist. Carnitin wird mit einer Rate von etwa 400 μmol pro Tag metabolisiert, eine Menge von weniger als 1% der gesamten Körperspeicher.

Mangel

Carnitinmangel ist bei gesunden Menschen ohne Stoffwechselstörungen selten, was darauf hindeutet, dass die meisten Menschen normale, ausreichende Carnitinspiegel haben, die normalerweise durch den Fettsäurestoffwechsel produziert werden. Eine Studie ergab, dass Veganer keine Anzeichen von Carnitinmangel zeigten. Säuglinge, insbesondere Frühgeborene , haben geringe Carnitinvorräte, sodass bei Bedarf mit Carnitin angereicherte Säuglingsanfangsnahrung als Ersatz für die Muttermilch verwendet werden muss.

Es gibt zwei Arten von Carnitinmangelzuständen. Primärer Carnitinmangel ist eine genetische Störung des zellulären Carnitin-Transporter-Systems, die typischerweise im Alter von fünf Jahren mit Symptomen einer Kardiomyopathie, Skelettmuskelschwäche und Hypoglykämie auftritt. Sekundärer Carnitinmangel kann als Folge bestimmter Erkrankungen wie chronischem Nierenversagen oder unter Bedingungen auftreten, die die Aufnahme von Carnitin verringern oder seine Ausscheidung erhöhen, wie die Verwendung von Antibiotika , Unterernährung und schlechte Aufnahme nach der Verdauung .

Ergänzung

Trotz des weit verbreiteten Interesses unter Sportlern, Carnitin zur Verbesserung der Trainingsleistung zu verwenden, Muskelkrämpfe zu hemmen oder die Erholung vom körperlichen Training zu verbessern , war die Qualität der Forschung zu diesen möglichen Vorteilen gering und verbietet jede Schlussfolgerung auf eine Wirkung. Bei Ergänzungsmengen von 2–6 Gramm (0,071–0,212 oz) pro Tag über einen Monat gab es keine konsistenten Beweise dafür, dass Carnitin körperliche Aktivität oder körperliche Leistungsfähigkeit beeinflusste. Carnitin-Nahrungsergänzungsmittel verbessern weder den Sauerstoffverbrauch oder die Stoffwechselfunktionen während des Trainings, noch erhöhen sie die Menge an Carnitin im Muskel. Es gibt keine Hinweise darauf, dass L-Carnitin den Fettstoffwechsel beeinflusst oder beim Abnehmen hilft.

Männliche Unfruchtbarkeit

Der Carnitingehalt der Samenflüssigkeit steht in direktem Zusammenhang mit der Anzahl und Beweglichkeit der Spermien, was darauf hindeutet, dass die Verbindung bei der Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit von Wert sein könnte.

Krankheiten

Carnitin wurde bei verschiedenen kardiometabolischen Erkrankungen untersucht, was darauf hindeutet, dass es unter zahlreichen anderen Erkrankungen auf sein Potenzial als Zusatz bei Herzerkrankungen und Diabetes untersucht wird. Carnitin hat keinen Einfluss auf die Prävention der Gesamtmortalität im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und hat keine signifikante Wirkung auf die Blutfette .

Obwohl es einige Hinweise aus Metaanalysen gibt, dass eine L-Carnitin-Supplementierung die Herzfunktion bei Menschen mit Herzinsuffizienz verbessert , gibt es nicht genügend Forschung, um ihre Gesamtwirksamkeit bei der Senkung des Risikos oder der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bestimmen .

Es gibt nur vorläufige klinische Forschung die Verwendung von L-Carnitin Supplementierung , um anzuzeigen , für die Symptome der Verbesserung des Typen - 2 - Diabetes , wie zum Beispiel der Verbesserung der Glukosetoleranz oder Senkung Fasten - Spiegels im Blutzucker .

Die Nieren tragen zur allgemeinen Homöostase im Körper bei, einschließlich des Carnitinspiegels. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann eine zunehmende Ausscheidung von Carnitin über den Urin, eine abnehmende endogene Synthese und eine schlechte Ernährung als Folge einer krankheitsbedingten Anorexie zu einem Carnitinmangel führen. Carnitin hat keinen Einfluss auf die meisten Parameter bei Nierenerkrankungen im Endstadium, obwohl es das C-reaktive Protein , einen Biomarker für systemische Entzündungen, senken kann . Der Carnitin-Blutspiegel und die Muskelspeicher können erniedrigt werden, was zu Anämie , Muskelschwäche, Müdigkeit, veränderten Blutfettwerten und Herzerkrankungen führen kann. Einige Studien haben gezeigt, dass die Supplementierung hoher Dosen von L- Carnitin (oft injiziert) bei der Behandlung von Anämie helfen kann .

Quellen

Die im Körper vorhandene Form ist L- Carnitin, die auch in der Nahrung vorhanden ist. L- Carnitin- reiche Nahrungsquellen sind tierische Produkte, insbesondere Rind- und Schweinefleisch. Rotes Fleisch hat tendenziell einen höheren Gehalt an L- Carnitin. Erwachsene, die sich abwechslungsreich ernähren, die tierische Produkte enthalten, erreichen etwa 23-135 mg Carnitin pro Tag. Veganer nehmen merklich weniger zu sich (etwa 10–12 mg), da ihrer Ernährung diese carnitinreichen tierischen Lebensmittel fehlen. Ungefähr 54 % bis 86 % des Carnitins aus der Nahrung werden im Dünndarm aufgenommen und gelangen dann ins Blut. Auch eine carnitinarme Ernährung hat wenig Einfluss auf den Gesamtcarnitingehalt, da die Nieren Carnitin speichern.

Ausgewählte Nahrungsquellen für Carnitin
Essen Milligramm (mg)
Rindersteak, gekocht, 4 Unzen (110 g) 56–162
Rinderhackfleisch, gekocht, 4 Unzen (110 g) 87–99
Milch, ganz, 1 Tasse (237 g) 8
Kabeljau, gekocht, 4 Unzen (110 g) 4–7
Hähnchenbrust, gekocht, 4 Unzen (110 g) 3–5
Eiscreme, ½ Tasse (125 ml) 3
Käse, Cheddar, 2 Unzen (57 g) 2
Vollkornbrot, 2 Scheiben 0,2
Spargel, gekocht, ½ Tasse (62 g) 0,1

Im Allgemeinen nehmen Allesfresser jeden Tag zwischen 2 und 12  µmol  kg -1 des Körpergewichts auf, was 75% des Carnitins im Körper ausmacht. Der Mensch produziert täglich 1,2 µmol kg −1 des Körpergewichts Carnitin, das sind 25 % des Carnitins im Körper. Strenge Vegetarier erhalten wenig Carnitin aus Nahrungsquellen (0,1 µmol kg −1 Körpergewicht täglich), da es hauptsächlich in tierischen Lebensmitteln vorkommt.

L-Carnitin, Acetyl - L -Carnitin und Propionyl- l -Carnitin sind in Nahrungsergänzungsmitteln Pillen oder Pulver, mit einer täglichen Menge von 0,5 bis 1 g als sicher angesehen. Es ist auch ein von der Food and Drug Administration zugelassenes Medikament zur Behandlung von primären und bestimmten sekundären Carnitinmangelsyndromen als Folge von Erbkrankheiten .

Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen

Carnitin interagiert mit Pivalat-konjugierten Antibiotika wie Pivampicillin . Die chronische Verabreichung dieser Antibiotika erhöht die Ausscheidung von Pivaloyl-Carnitin, was zu einem Carnitinmangel führen kann. Die Behandlung mit den Antikonvulsiva Valproinsäure , Phenobarbital , Phenytoin oder Carbamazepin senkt den Carnitinspiegel im Blut signifikant.

Wenn es in einer Menge von ungefähr 3 Gramm (0,11 oz) pro Tag eingenommen wird, kann Carnitin Übelkeit , Erbrechen, Bauchkrämpfe, Durchfall und Körpergeruch verursachen, der nach Fisch riecht. Andere mögliche Nebenwirkungen sind Hautausschlag , Muskelschwäche oder Krampfanfälle bei Menschen mit Epilepsie .

Geschichte

Levocarnitin wurde am 27. Dezember 1985 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als neue molekulare Einheit unter dem Markennamen Carnitor zugelassen.

Siehe auch

Verweise