Liponsäure - Lipoic acid

Liponsäure
Namen
	IUPAC-Name ( R )-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentansäure
	Andere Namen α-Liponsäure; Alpha-Liponsäure; Thioctsäure; 6,8-Dithiooctansäure
Identifikatoren
CAS-Nummer
3D-Modell ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Arzneimittelbank
ECHA-Infokarte	100.012.793
IUPHAR/BPS
KEGG
Gittergewebe	Lipon+Säure
PubChem- CID
UNII
CompTox-Dashboard ( EPA )
	InChI InChI=1S/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H,1-6H2,(H,9,10)/t7-/m1 /s1 Schlüssel: AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N ; InChI=1/C8H14O2S2/c9-8(10)4-2-1-3-7-5-6-11-12-7/h7H,1-6H2,(H,9,10)/t7-/m1 /s1 Schlüssel: AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWBZ ;
	LÄCHELN O=C(O)CCCC[C@H]1SSCC1;
Eigenschaften
Chemische Formel	C 8 H 14 O 2 S 2
Molmasse	206,32 g·mol -1
Aussehen	Gelbe nadelförmige Kristalle
Schmelzpunkt	60–62 °C (140–144 °F; 333–335 K)
Löslichkeit in Wasser	Sehr leicht löslich (0,24 g/L)
Löslichkeit in Ethanol 50 mg/ml	Löslich
Pharmakologie
ATC-Code	A16AX01 ( WER )
	Pharmakokinetik :
Bioverfügbarkeit	30% (mündlich)
Verwandte Verbindungen
Verwandte Verbindungen	Lipoamid ; Spargelsäure
	Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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	Infobox-Referenzen

Liponsäure ( LA ), auch bekannt als α-Liponsäure , Alpha-Liponsäure ( ALA ) und Thioctsäure , ist eine schwefelorganische Verbindung, die aus Caprylsäure (Octansäure) gewonnen wird. ALA wird normalerweise in Tieren hergestellt und ist für den aeroben Stoffwechsel unerlässlich . Es wird auch hergestellt und ist in einigen Ländern als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich, wo es als Antioxidans vermarktet wird , und ist in anderen Ländern als Arzneimittel erhältlich .

Physikalische und chemische Eigenschaften

Liponsäure (LA), auch bekannt als α-Liponsäure, Alpha-Liponsäure (ALA) und Thioctsäure, ist eine von Octansäure abgeleitete schwefelorganische Verbindung . LA enthält zwei Schwefelatome (an C6 und C8), die durch eine Disulfidbindung verbunden sind und gilt daher als oxidiert, obwohl jedes Schwefelatom in höheren Oxidationsstufen vorkommen kann.

Das Kohlenstoffatom an C6 ist chiral und das Molekül existiert als zwei Enantiomere ( R )-(+)-Liponsäure (RLA) und ( S )-(-)-Liponsäure (SLA) und als racemisches Gemisch ( R / S )-Liponsäure (R/S-LA).

LA erscheint physikalisch als gelber Feststoff und enthält strukturell eine endständige Carbonsäure und einen endständigen Dithiolanring.

Für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln und zusammengesetzten Apotheken hat die USP eine offizielle Monographie für R/S-LA erstellt.

Biologische Funktion

"Lipoat" ist die konjugierte Base von Liponsäure und die unter physiologischen Bedingungen am häufigsten vorkommende Form von LA. Die meisten endogen produzierten RLA sind nicht "frei", da Octansäure, die Vorstufe von RLA, vor der enzymatischen Insertion der Schwefelatome an die Enzymkomplexe gebunden wird. Als Cofaktor ist RLA über eine Amidbindung kovalent an einen terminalen Lysinrest der Lipoyldomänen des Enzyms gebunden. Eine der am besten untersuchten Rollen von RLA ist die eines Cofaktors des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDC oder PDHC), obwohl es auch ein Cofaktor in anderen enzymatischen Systemen ist (unten beschrieben).

Nur das ( R )-(+)-Enantiomer (RLA) kommt in der Natur vor und ist für den aeroben Stoffwechsel essentiell, da RLA ein essentieller Cofaktor vieler Enzymkomplexe ist.

Biosynthese und Anheftung

Die Vorstufe der Liponsäure, Octansäure , wird über die Fettsäurebiosynthese in Form des Octanoylacyl- Trägerproteins hergestellt . Bei Eukaryoten wird hierfür ein zweiter Fettsäurebiosyntheseweg in den Mitochondrien genutzt. Das Octanoat wird als Thioester des Acylträgerproteins aus der Fettsäurebiosynthese durch ein Enzym namens Octanoyltransferase auf ein Amid des Lipoyldomänenproteins übertragen. Zwei Wasserstoffatome von Octanoat werden über einen radikalischen SAM- Mechanismus durch die Lipoylsynthase durch Schwefelgruppen ersetzt . Als Ergebnis wird Liponsäure an Proteine gebunden synthetisiert und es wird keine freie Liponsäure produziert. Liponsäure kann immer dann entfernt werden, wenn Proteine abgebaut werden und durch die Wirkung des Enzyms Lipoamidase. Freies Lipoat kann von einigen Organismen als Enzym namens Lipoat-Proteinligase verwendet werden , das es kovalent an das richtige Protein bindet . Die Ligaseaktivität dieses Enzyms erfordert ATP .

Zellularer Transport

Zusammen mit Natrium und den Vitaminen Biotin (B7) und Pantothensäure (B5) gelangt Liponsäure über den SMVT (Natrium-abhängiger Multivitamin-Transporter) in die Zellen . Jede der vom SMVT transportierten Verbindungen ist mit den anderen konkurrierend. Forschungen haben beispielsweise gezeigt, dass eine erhöhte Aufnahme von Liponsäure oder Pantothensäure die Aufnahme von Biotin und/oder die Aktivitäten biotinabhängiger Enzyme verringert.

Enzymatische Aktivität

Liponsäure ist ein Cofaktor für mindestens fünf Enzymsysteme . Zwei davon befinden sich im Zitronensäurezyklus, durch den viele Organismen Nährstoffe in Energie umwandeln . Lipoylierte Enzyme sind kovalent an Liponsäure gebunden. Die Lipoylgruppe überträgt Acylgruppen in 2-Oxosäure-Dehydrogenase- Komplexen und eine Methylamingruppe in den Glycin-Spaltungskomplex oder die Glycin-Dehydrogenase .

2-Oxosäure-Dehydrogenase-Transferreaktionen laufen nach einem ähnlichen Mechanismus ab bei:

der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex
der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase- oder 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase- Komplex
der verzweigtkettige Oxosäure-Dehydrogenase (BCDH)-Komplex
der Acetoin-Dehydrogenase- Komplex.

Der am besten untersuchte davon ist der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex. Diese Komplexe haben drei zentrale Untereinheiten: E1-3, die die Decarboxylase, Lipoyltransferase bzw. Dihydrolipoamiddehydrogenase sind. Diese Komplexe haben einen zentralen E2-Kern und die anderen Untereinheiten umgeben diesen Kern, um den Komplex zu bilden. In der Lücke zwischen diesen beiden Untereinheiten bildet die Lipoyldomäne Zwischenprodukte zwischen den aktiven Zentren. Die Lipoyldomäne selbst ist durch einen flexiblen Linker an den E2-Kern gebunden und die Anzahl der Lipoyldomänen variiert von eins bis drei für einen gegebenen Organismus. Die Anzahl der Domänen wurde experimentell variiert und scheint wenig Einfluss auf das Wachstum zu haben, bis über neun hinzugefügt wurden, obwohl mehr als drei die Aktivität des Komplexes verringerten.

Liponsäure dient als Cofaktor des Acetoin-Dehydrogenase- Komplexes, der die Umwandlung von Acetoin (3-Hydroxy-2-butanon) zu Acetaldehyd und Acetyl-Coenzym A katalysiert .

Das Glycin-Spaltungssystem unterscheidet sich von den anderen Komplexen und hat eine andere Nomenklatur. In diesem System ist das H-Protein eine freie Lipoyldomäne mit zusätzlichen Helices, das L-Protein ist eine Dihydrolipoamid-Dehydrogenase, das P-Protein ist die Decarboxylase und das T-Protein überträgt das Methylamin von Lipoat auf Tetrahydrofolat (THF) unter Bildung von Methylen-THF und Ammoniak. Methylen-THF wird dann von Serin-Hydroxymethyltransferase verwendet, um Serin aus Glycin zu synthetisieren . Dieses System ist Teil der pflanzlichen Photorespiration .

Biologische Quellen und Abbau

Liponsäure ist in vielen Lebensmitteln enthalten, in denen sie in Proteinen an Lysin gebunden ist, aber etwas mehr in Niere, Herz, Leber, Spinat, Brokkoli und Hefeextrakt. Natürlich vorkommende Liponsäure ist immer kovalent gebunden und aus Nahrungsquellen nicht ohne weiteres verfügbar. Darüber hinaus ist die Menge an Liponsäure in Nahrungsquellen gering. Zum Beispiel wurden bei der Reinigung von Liponsäure zur Bestimmung ihrer Struktur geschätzte 10 Tonnen Leberrückstände verwendet, die 30 mg Liponsäure ergaben. Als Ergebnis wird die gesamte als Nahrungsergänzung erhältliche Liponsäure chemisch synthetisiert.

Ausgangswerte (vor der Supplementierung) von RLA und R-DHLA wurden im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen. RLA wurde bei 12,3–43,1 ng/ml nach Säurehydrolyse nachgewiesen, die proteingebundene Liponsäure freisetzt. Die enzymatische Hydrolyse von proteingebundener Liponsäure setzte 1,4–11,6 ng/ml und <1–38,2 ng/ml unter Verwendung von Subtilisin bzw. Alcalase frei .

Digestive proteolytische Enzyme spalten die R-Lipoyllysin Rückstand aus der mitochondrialen Enzymkomplexe aus der Nahrung stammen , sind aber nicht imstande , die lipoic säure- abzuspalten L - lysin Amidbindung. Sowohl synthetisches Lipoamid als auch ( R )-Lipoyl- L- Lysin werden schnell durch Serum-Lipoamidasen gespalten, die freie ( R )-Liponsäure und entweder L- Lysin oder Ammoniak freisetzen . Über den Abbau und die Verwertung von aliphatischen Sulfiden wie Liponsäure ist mit Ausnahme von Cystein wenig bekannt .

Liponsäure wird auf verschiedene Weise metabolisiert, wenn sie Säugetieren als Nahrungsergänzungsmittel verabreicht wird. Es wurde ein Abbau zu Tetranorliponsäure, eine Oxidation eines oder beider Schwefelatome zum Sulfoxid und eine S-Methylierung des Sulfids beobachtet. Insbesondere bei Mäusen wurde eine Konjugation von unmodifizierter Liponsäure an Glycin nachgewiesen. Der Abbau von Liponsäure ist beim Menschen ähnlich, obwohl nicht klar ist, ob die Schwefelatome signifikant oxidiert werden. Offenbar sind Säugetiere nicht in der Lage, Liponsäure als Schwefelquelle zu nutzen.

Chemische Synthese

( R )-Liponsäure (RLA, oben) und ( S )-Liponsäure (SLA, unten). Ein 1:1-Gemisch ( Racemat ) von ( R )- und ( S )-Liponsäure wird ( RS )-Liponsäure oder (±)-Liponsäure (R/S-LA) genannt.

SLA existierte vor der chemischen Synthese im Jahr 1952 nicht. SLA wird in gleichen Mengen wie RLA während achiraler Herstellungsverfahren produziert. Die racemische Form wurde in den 1950er bis 1960er Jahren in Europa und Japan klinisch häufiger verwendet, obwohl früh erkannt wurde, dass die verschiedenen Formen von LA nicht bioäquivalent sind. Die ersten synthetischen Verfahren für RLA und SLA erschienen Mitte der 1950er Jahre. Fortschritte in der chiralen Chemie führten zu effizienteren Technologien zur Herstellung einzelner Enantiomere sowohl durch klassische Racematspaltung als auch durch asymmetrische Synthese, und auch die Nachfrage nach RLA wuchs zu dieser Zeit. Im 21. Jahrhundert stehen R/S-LA, RLA und SLA mit hohen chemischen und/oder optischen Reinheiten in industriellen Mengen zur Verfügung. Derzeit wird der größte Teil des weltweiten Angebots an R/S-LA und RLA in China und kleinere Mengen in Italien, Deutschland und Japan hergestellt. RLA wird durch Modifikationen eines Verfahrens hergestellt, das erstmals von Georg Lang in einem Ph.D. Dissertation und später von DeGussa patentiert. Obwohl RLA aufgrund seiner „vitaminähnlichen“ Rolle im Stoffwechsel ernährungsphysiologisch bevorzugt wird, sind sowohl RLA als auch R/S-LA als Nahrungsergänzungsmittel weit verbreitet. Es ist bekannt, dass sowohl stereospezifische als auch nicht-stereospezifische Reaktionen in vivo auftreten und zu den Wirkmechanismen beitragen, aber die bisherigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass RLA das Eutomer (die ernährungsphysiologisch und therapeutisch bevorzugte Form) sein kann.

Pharmakologie

Pharmakokinetik

Eine 2007 durchgeführte pharmakokinetische Studie von Natrium-RLA am Menschen zeigte, dass die maximale Konzentration im Plasma und die Bioverfügbarkeit signifikant höher sind als die der freien Säureform und konkurriert mit den Plasmaspiegeln, die durch die intravenöse Verabreichung der freien Säureform erreicht werden. Darüber hinaus wurden hohe Plasmaspiegel erreicht, die mit denen in Tiermodellen vergleichbar waren, in denen Nrf2 aktiviert wurde.

Die verschiedenen Formen von LA sind nicht bioäquivalent. Nur sehr wenige Studien vergleichen einzelne Enantiomere mit racemischer Liponsäure. Es ist unklar, ob doppelt so viel racemische Liponsäure RLA ersetzen kann.

Die toxische Dosis von LA bei Katzen ist viel niedriger als bei Menschen oder Hunden und führt zu einer hepatozellulären Toxizität.

Pharmakodynamik

Der Mechanismus und die Wirkung von Liponsäure, wenn sie einem Organismus von außen zugeführt wird, ist umstritten. Liponsäure in einer Zelle scheint in erster Linie die oxidative Stressreaktion zu induzieren, anstatt freie Radikale direkt abzufangen. Dieser Effekt ist spezifisch für RLA. Trotz des stark reduzierenden Milieus wurde LA sowohl in oxidierter als auch in reduzierter Form intrazellulär nachgewiesen. LA ist aufgrund langer Inkubationszeiten in der Lage, reaktiven Sauerstoff und reaktive Stickstoffspezies in einem biochemischen Assay abzufangen, aber es gibt kaum Hinweise darauf, dass dies innerhalb einer Zelle auftritt oder dass Radikalfänger zu den primären Wirkmechanismen von LA beiträgt. Die relativ gute Abfangaktivität von LA gegenüber hypochloriger Säure (ein von Neutrophilen produziertes Bakterizid, das Entzündungen und Gewebeschäden hervorrufen kann) ist auf die gespannte Konformation des 5-gliedrigen Dithiolanrings zurückzuführen, die bei der Reduktion zu DHLA verloren geht. In Zellen wird LA zu Dihydroliponsäure reduziert, die allgemein als die bioaktivere Form von LA angesehen wird und die für die meisten antioxidativen Wirkungen und für die Verringerung der Redoxaktivitäten von ungebundenem Eisen und Kupfer verantwortlich ist. Diese Theorie wurde aufgrund der hohen Reaktivität der beiden freien Sulfhydryle, der niedrigen intrazellulären Konzentrationen von DHLA sowie der schnellen Methylierung eines oder beider Sulfhydryle, der schnellen Seitenkettenoxidation zu kürzeren Metaboliten und des schnellen Ausflusses aus der Zelle in Frage gestellt. Obwohl sowohl DHLA als auch LA nach der Verabreichung innerhalb von Zellen gefunden wurden, existiert das meiste intrazelluläre DHLA wahrscheinlich als gemischte Disulfide mit verschiedenen Cysteinresten aus cytosolischen und mitochondrialen Proteinen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass therapeutische und Anti-Aging-Effekte auf die Modulation der Signaltransduktion und Gentranskription zurückzuführen sind, die den antioxidativen Status der Zelle verbessern. Dies geschieht jedoch wahrscheinlich über prooxidative Mechanismen, nicht durch Radikalfänger- oder Reduktionseffekte.

Alle Disulfidformen von LA (R/S-LA, RLA und SLA) können zu DHLA reduziert werden, obwohl sowohl gewebespezifische als auch stereoselektive (Bevorzugung eines Enantiomers gegenüber dem anderen) Reduktionen in Modellsystemen berichtet wurden. Mindestens zwei zytosolische Enzyme, Glutathionreduktase (GR) und Thioredoxinreduktase (Trx1), und zwei mitochondriale Enzyme, Lipoamiddehydrogenase und Thioredoxinreduktase (Trx2), reduzieren LA. SLA wird durch zytosolisches GR stereoselektiv reduziert, während Trx1, Trx2 und Lipoamiddehydrogenase RLA stereoselektiv reduzieren. ( R )-(+)-Liponsäure wird enzymatisch oder chemisch zu ( R )-(-)-Dihydroliponsäure reduziert, während ( S )-(-)-Liponsäure zu ( S )-(+)-Dihydroliponsäure reduziert wird . Dihydroliponsäure (DHLA) kann sich auch intrazellulär und extrazellulär über nicht-enzymatische Thiol-Disulfid-Austauschreaktionen bilden .

RLA kann in vivo wie ein B-Vitamin und in höheren Dosen wie pflanzliche Nährstoffe wie Curcumin , Sulforaphan , Resveratrol und andere Nährstoffe wirken, die Phase-II-Entgiftungsenzyme induzieren und somit als zellschützende Mittel wirken. Diese Stressreaktion verbessert indirekt die antioxidative Kapazität der Zelle.

Das ( S )-Enantiomer von LA erwies sich als toxisch, wenn es Ratten mit Thiaminmangel verabreicht wurde.

Mehrere Studien haben gezeigt , dass SLA entweder eine geringere Aktivität als RLA aufweist oder die spezifischen Wirkungen von RLA durch kompetitive Hemmung beeinträchtigt .

Verwendet

R/S-LA und RLA sind in den Vereinigten Staaten als rezeptfreie Nahrungsergänzungsmittel in Form von Kapseln, Tabletten und wässrigen Flüssigkeiten weit verbreitet und wurden als Antioxidantien vermarktet .

Obwohl der Körper LA synthetisieren kann, kann es auch über die Nahrung aufgenommen werden. Eine Nahrungsergänzung in Dosen von 200–600 mg liefert wahrscheinlich bis zum 1000-fachen der Menge, die mit einer normalen Ernährung verfügbar ist. Die gastrointestinale Resorption ist variabel und nimmt mit der Nahrungsaufnahme ab. Es wird daher empfohlen, diätetische LA 30–60 Minuten vor oder mindestens 120 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Maximale Blutspiegel von LA werden 30–60 Minuten nach der Nahrungsergänzung erreicht und es wird angenommen, dass es größtenteils in der Leber metabolisiert wird.

In Deutschland ist LA seit 1966 als Medikament zur Behandlung der diabetischen Neuropathie zugelassen und als rezeptfreies Arzneimittel erhältlich.

Klinische Forschung

Laut der American Cancer Society aus dem Jahr 2013 „gibt es derzeit keine zuverlässigen wissenschaftlichen Beweise dafür, dass Liponsäure die Entwicklung oder Ausbreitung von Krebs verhindert“. Seit 2015 ist intravenös verabreichtes ALA nirgendwo auf der Welt außer in Deutschland für diabetische Neuropathie zugelassen , hat sich jedoch in vier klinischen Studien als einigermaßen sicher und wirksam erwiesen; eine weitere große Studie über vier Jahre ergab jedoch keinen Unterschied zu Placebo. Ab 2012 gab es keine guten Beweise dafür, dass Alpha-Liponsäure Menschen mit mitochondrialen Erkrankungen hilft . Eine Überprüfung aus dem Jahr 2018 empfahl ALA als Nahrungsergänzungsmittel gegen Fettleibigkeit mit niedriger Dosierung (< 600 mg / Tag) für einen kurzen Zeitraum (< 10 Wochen); Es ist jedoch zu teuer, um als komplementäre Therapie bei Fettleibigkeit praktikabel zu sein.

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