Melarsoprol - Melarsoprol
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Arsobal |
| Andere Namen | Mel B, Melarsenoxid-BAL |
| AHFS / Drugs.com | Micromedex Detaillierte Verbraucherinformationen |
| Wege Verwaltung |
IV |
| ATC-Code | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Beseitigung Halbwertszeit | 35 Stunden |
| Ausscheidung | Niere |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-InfoCard |
100.007.086 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 12 H 15 als N 6 O S 2 |
| Molmasse | 398,33 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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  (was ist das?) (überprüfen)
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Melarsoprol ist ein Medikament zur Behandlung der Schlafkrankheit (afrikanische Trypanosomiasis). Es wird speziell bei Erkrankungen des zweiten Stadiums angewendet, die durch Trypanosoma brucei rhodesiense verursacht werden, wenn das zentrale Nervensystem betroffen ist. Für Trypanosoma brucei gambiense , Eflornithin oder Fexinidazol ist in der Regel bevorzugt. Es ist bei etwa 95 % der Menschen wirksam. Es wird durch Injektion in eine Vene verabreicht .
Melarsoprol hat eine hohe Anzahl von Nebenwirkungen. Häufige Nebenwirkungen sind Hirnfunktionsstörungen , Taubheitsgefühl, Hautausschläge sowie Nieren- und Leberprobleme. Etwa 1-5% der Menschen sterben während der Behandlung. In dem mit Glucose-6-phosphat - Dehydrogenase (G6PD) -Mangel , roter Blutzellaufschluss kann auftreten. Es wurde nicht in der Schwangerschaft untersucht . Es blockiert die Pyruvatkinase , ein Enzym, das der Parasit für den aeroben Stoffwechsel benötigt.
Melarsoprol wird seit 1949 medizinisch verwendet. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation , den sichersten und wirksamsten Arzneimitteln, die in einem Gesundheitssystem benötigt werden . In Regionen der Welt, in denen die Krankheit weit verbreitet ist, wird Melarsoprol von der Weltgesundheitsorganisation kostenlos zur Verfügung gestellt . Es ist weder in Kanada noch in den USA im Handel erhältlich. In den Vereinigten Staaten ist es bei den Centers for Disease Control and Prevention erhältlich , während es in Kanada bei Health Canada erhältlich ist .
Medizinische Anwendungen
Personen, bei denen eine durch Trypanosomen verursachte Krankheit diagnostiziert wurde, sollten mit einem Antitrypanosom behandelt werden. Die Behandlung basiert auf Stadium 1 oder 2 und Parasit, T. b. rhodesiense oder T. b. gambiente . Im Stadium 1 der Erkrankung sind Trypanosomen nur im peripheren Kreislauf vorhanden. Im Stadium 2 der Erkrankung haben Trypanosomen die Blut-Hirn-Schranke passiert und sind im zentralen Nervensystem vorhanden.
Folgende Behandlungsmöglichkeiten sind beachtlich:
Melarsoprol ist eine Behandlung, die während des zweiten Stadiums der Krankheit angewendet wird. Bisher ist es die einzige Behandlung, die für T. b. im Spätstadium verfügbar ist . rhodesien .
Aufgrund der hohen Toxizität ist Melarsoprol nur den gefährlichsten Fällen vorbehalten. Andere Mittel, die mit niedrigeren Toxizitätsniveaus verbunden sind, werden im Stadium 1 der Krankheit verwendet. Die Zulassung der Nifurtimox-Eflornithin-Kombinationstherapie (NECT) im Jahr 2009 zur Behandlung von T. b. gambiense beschränkte die Anwendung von Melarsoprol auf die Behandlung von T. im zweiten Stadium . b. rhodesien .
In bestimmten afrikanischen Ländern wurden Ausfallraten von 27 % gemeldet. Dies wurde sowohl durch Arzneimittelresistenzen als auch durch zusätzliche, noch nicht aufgeklärte Mechanismen verursacht . Die Resistenz ist wahrscheinlich auf Transportprobleme zurückzuführen, die mit dem P2-Transporter, einem Adenin-Adenosin-Transporter, verbunden sind. Bei Punktmutationen innerhalb dieses Transporters kann es zu Resistenzen kommen . Seit den 1970er Jahren gibt es Widerstand.
Wirkmechanismus
Melarsoprol ist ein Prodrug, das in seiner aktiven Form zu Melarsenoxid (Mel Ox) metabolisiert wird. Mel Ox ist ein phenylarsonous Säure - Derivat , das irreversibel bindet an Sulfhydryl - Gruppen auf Pyruvatkinase , die stört die Energieproduktion in den Parasiten. Die Unfähigkeit, zwischen Wirts- und Parasiten-PK zu unterscheiden, macht dieses Medikament mit vielen Nebenwirkungen hochgiftig.
Mel Ox reagiert auch mit Trypanothion (einem Spermidin-Glutathion-Addukt, das Glutathion in Trypanosomen ersetzt). Es bildet ein Melarsenoxid-Trypanothion-Addukt (Mel T), das die Trypanothion-Reduktase kompetitiv hemmt und den Protisten effektiv tötet.
Pharmakokinetik
Die Halbwertszeit von Melarsoprol beträgt weniger als eine Stunde, Bioassays zeigen jedoch eine Halbwertszeit von 35 Stunden. Dies wird häufig mit pharmakologischen Wirkstoffen in Verbindung gebracht, die aktive Metaboliten aufweisen. Einer dieser Metaboliten, Mel Ox, erreicht etwa 15 Minuten nach der Melarsoprol-Injektion maximale Plasmaspiegel. Die Melarsoprol-Clearance beträgt 21,5 ml/min/kg und die Mel Ox-Halbwertszeit beträgt ungefähr 3,9 Stunden.
Dosierung
Zwei arsenhaltige Stereoisomere liegen in einem Molverhältnis von 3:1 vor. Da Melarsoprol wasserunlöslich ist, erfolgt die Dosierung über eine intravenöse Injektion von 3,6% Propylenglykol . Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermeiden, muss Melarsoprol langsam verabreicht werden.
Melarsoprol zur Behandlung der afrikanischen Trypanosomiasis mit ZNS-Beteiligung wird nach einem komplizierten Dosierungsschema verabreicht. Das Dosierungsschema für Kinder und Erwachsene beträgt 2–3,6 mg/kg/Tag intravenös über drei Tage und wird dann alle sieben Tage für insgesamt drei Serien wiederholt. Zur Überwachung auf einen Rückfall wird eine Nachuntersuchung alle sechs Monate für mindestens zwei Jahre empfohlen.
Nebenwirkungen
Obwohl Melarsoprol etwa 96% der Menschen mit einer Erkrankung im Spätstadium heilt, schränkt seine Toxizität seine Anwendung ein. Etwa 1-5% der Menschen sterben während der Behandlung. Als giftige organische Verbindung von Arsen ist Melarsoprol eine gefährliche Behandlung, die normalerweise nur unter Aufsicht eines zugelassenen Arztes durch Injektion verabreicht wird. Bemerkenswerte Nebenwirkungen ähneln einer Arsenvergiftung. Unter Klinikern wird es umgangssprachlich als "Arsen im Frostschutzmittel" bezeichnet. Schwere und lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind mit Melarsoprol verbunden. Es ist bekannt, dass es eine Reihe von Nebenwirkungen wie Krämpfe, Fieber, Bewusstlosigkeit, Hautausschläge, blutiger Stuhl, Übelkeit und Erbrechen verursacht. In etwa 5-10% der Fälle verursacht es eine Enzephalopathie . Von diesen sterben etwa 50 % an Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Enzephalopathie. Weitere potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen von Melarsoprol sind Herzschäden, Albumin im Urin, das mit Nierenschäden verbunden sein könnte, und ein Anstieg des Blutdrucks.
Vorsichtsmaßnahmen
Bevor eine Behandlung mit Melarsoprol eingeleitet werden kann, müssen zahlreiche Warnhinweise geprüft werden. Vor Behandlungsbeginn ist Folgendes zu beachten: Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel , Nieren- oder Lebererkrankungen, Herzprobleme (Bluthochdruck, unregelmäßiger Herzschlag oder Arrhythmien , Schäden der Herzmuskulatur und mögliche Anzeichen einer Herzinsuffizienz) ), vorbestehende Erkrankungen des Nervensystems und jegliche Anzeichen von Lepra.
Vor und nach Beginn der Behandlung mit Melarsoprol sind routinemäßige Laboruntersuchungen erforderlich. Laborparameter sowohl für therapeutische Wirkungen als auch für toxische Wirkungen müssen bewertet werden.
Die Blutanalyse wird verwendet, um das Vorhandensein von Trypanosomen nachzuweisen. Eine Untersuchung des Liquor cerebrospinalis durch eine Lumbalpunktion wird auch verwendet, um das weiße Blutbild und den Proteinspiegel einer Person zu bestimmen. Dies sind diagnostische Kriterien, so dass das Vorhandensein von Trypanosomen, ein erhöhtes weißes Blutbild von mehr als fünf pro Mikroliter oder ein Proteingehalt von mehr als 40 mg als abnormal angesehen werden und eine Einleitung in Erwägung gezogen werden sollte. Die kontinuierliche Untersuchung des Liquor cerebrospinalis sollte bei Personen, die sich einer Behandlung mit Melarsoprol unterzogen haben, mindestens drei Jahre lang alle sechs Monate wiederholt werden.
Zur Beurteilung potenzieller Bedenken im Zusammenhang mit Toxizität sollte Folgendes durchgeführt werden: ein großes Blutbild, eine Beurteilung der Elektrolytwerte , Leber- und Nierenfunktionstests und eine Urinanalyse zur Feststellung von Aussehen, Konzentration und Inhalt des Urins.
Melarsoprol sollte mit Glasspritzen verabreicht werden (sofern diese zuverlässig sterilisiert werden können). Das enthaltene Propylenglykol ist in der Lage, Kunststoff aufzulösen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Derzeit wird Melarsoprol nicht für die Anwendung bei schwangeren Frauen empfohlen. Die Weltgesundheitsorganisation schlägt vor, die Behandlung bis unmittelbar nach der Geburt zu verschieben, da die Auswirkungen des Medikaments auf den sich entwickelnden Fötus noch nicht erwiesen sind.
Stillzeitrichtlinien im Zusammenhang mit Melarsoprol wurden noch nicht festgelegt.
Gesellschaft und Kultur
Melarsoprol wird von Sanofi-Aventis hergestellt und spendet im Rahmen einer Vereinbarung mit der WHO Melarsoprol an Länder, in denen die Krankheit weit verbreitet ist.
Melarsoprol wurde verwendet, um einen Patienten mit afrikanischer Trypanosomiasis in Staffel 1 Episode 7 "Fidelity" des medizinischen Dramas House MD zu behandeln .
Verweise
Externe Links
- "Melarsoprol" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.