NLRP3 - NLRP3
Die Pyrindomäne der NLR-Familie, die 3 enthält (NLRP3) (früher bekannt als NACHT-, LRR- und PYD-Domänen enthaltendes Protein 3 [NALP3] und Cryopyrin), ist ein Protein , das beim Menschen vom NLRP3- Gen kodiert wird, das sich auf dem langen Arm von Chromosom 1 . befindet .
NLRP3 wird überwiegend in Makrophagen exprimiert und weist als Bestandteil des Inflammasoms Produkte geschädigter Zellen wie extrazelluläres ATP und kristalline Harnsäure nach . Aktiviertes NLRP3 wiederum löst eine Immunantwort aus. Mutationen im NLRP3-Gen werden mit einer Reihe von organspezifischen Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht .
Nomenklatur
NACHT, LRR und PYD sind jeweils Akronyme für:
- NACHT – NA IP (Neuronal Apoptosis Inhibitor Protein ), C 2TA [Klasse 2 Transkriptionsaktivator, des MHC , H ET-E ( Heterokaryon-Inkompatibilität ) und T P1 (Telomerase-assoziiertes Protein 1)
- LRR - " l eucine- r ich r epeat" und steht für NLR, für oder n ucleotide-Bindungsdomäne, l eucine-rich r epeat“
- PYD – „ P YRIN d omain“, nach den Pyrinproteinen Der NLRP3- Genname steht für „ NLR-Familie, Pyrindomäne mit 3“, wobei sich NLR auf „Nukleotidbindungsdomäne, leucinreiche Wiederholung“ bezieht.
Das NACHT-, LRR- und PYD-Domänen enthaltende Protein 3 wird auch genannt:
- Kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom 1 (CIAS1),
- Raupen-ähnlicher Rezeptor 1.1 (CLR1.1) und
- PYRIN-enthaltendes APAF1-ähnliches Protein 1 (PYPAF1).
Struktur
Dieses Gen kodiert für ein pyrinähnliches Protein, das eine Pyrindomäne , eine Nukleotidbindungsstellen-(NBS)-Domäne und ein leucinreiches Wiederholungsmotiv (LRR) enthält. Dieses Protein interagiert mit der Pyrindomäne (PYD) des Apoptose-assoziierten fleckartigen Proteins, das eine CARD (ASC) enthält. Es wurde gezeigt, dass Proteine, die die Caspase-Rekrutierungsdomäne CARD enthalten, an Entzündungen und Immunreaktionen beteiligt sind.
Funktion
NLRP3 ist eine Komponente des angeborenen Immunsystems, die als Mustererkennungsrezeptor (PRR) fungiert, der pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) erkennt . NLRP3 gehört zur NOD-like Rezeptor (NLR) -Unterfamilie der PRRs und NLRP3 bildet zusammen mit dem Adapter-ASC-Protein PYCARD einen Caspase-1- Aktivierungskomplex, der als NLRP3- Inflammasom bekannt ist . NLRP3 wird in Abwesenheit eines aktivierenden Signals in einem inaktiven Zustand gehalten, der mit HSP90 und SGT1 im Zytoplasma komplexiert ist . Das NLRP3-Inflammasom erkennt Gefahrensignale wie kristalline Harnsäure und extrazelluläres ATP, das von geschädigten Zellen freigesetzt wird. Diese Signale setzen HSP90 und SGT1 frei und rekrutieren ASC-Protein und Caspase-1 zum Inflammasom-Komplex. Caspase-1 innerhalb des aktivierten NLRP3-Inflammasom-Komplexes aktiviert wiederum das entzündliche Zytokin IL-1β .
Das NLRP3-Inflammasom scheint durch Veränderungen des intrazellulären Kaliums aktiviert zu werden, die durch den Kaliumausfluss aus mechanosensitiven Ionenkanälen in der Zellmembran verursacht werden. Es scheint, dass NLRP3 auch durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) reguliert wird , obwohl die genauen Mechanismen einer solchen Regulierung nicht bekannt sind.
Es wird vermutet , dass NLRP3 durch die Aktivierung von STAT6 und SPDEF Schutz vor Infektionen mit Streptococcus pneumoniae bietet .
Pathologie
Mutationen im NLRP3-Gen wurden mit einem Spektrum dominant vererbter autoinflammatorischer Erkrankungen, dem so genannten Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS), in Verbindung gebracht. Dazu gehören das familiäre autoinflammatorische Erkältungssyndrom (FCAS), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS), das chronische infantile neurologische Haut- und Gelenksyndrom ( CINCA ), das neonatal auftretende multisystemische Entzündungssyndrom (NOMID) und die Keratoendotheliitis fugax hereditaria .
Defekte in diesem Gen wurden auch mit dem familiären Mittelmeerfieber in Verbindung gebracht . Darüber hinaus spielt das NLRP3-Inflammasom eine Rolle bei der Pathogenese von Gicht , hämorrhagischem Schlaganfall und Neuroinflammation, die bei Proteinfehlfaltungserkrankungen wie Alzheimer , Parkinson und Prionenerkrankungen auftreten . Es wurde gezeigt, dass eine Besserung von Mausmodellen vieler Krankheiten durch Deletion des NLRP3-Inflammasoms erfolgt, einschließlich Gicht , Typ-2-Diabetes , Multipler Sklerose , Alzheimer-Krankheit und Atherosklerose . Die Verbindung β-Hydroxybutyrat blockiert nachweislich die NLRP3-Aktivierung und kann daher für viele dieser Krankheiten von Nutzen sein.
Die Deregulierung von NLRP3 wurde mit der Karzinogenese in Verbindung gebracht . Zum Beispiel sind alle Komponenten des NLRP3-Inflammasoms im menschlichen Leberzellkarzinom herunterreguliert oder gehen vollständig verloren .
Hemmung
Das NLRP3-Inflammasom hat als potenzielles Wirkstoffziel für eine Vielzahl von Krankheiten, die durch Entzündungen unterstützt werden, Aufmerksamkeit erregt. Der Diarylsulfonylharnstoff MCC-950 wurde als potenter und selektiver NLRP3-Inhibitor identifiziert. Nodthera und Inflazome sind in klinische Phase-I-Studien mit NLRP3-Inhibitoren eingetreten. Ein weiterer NLRP3-Antagonist ist Dapansutril (OLT1177). Diese β-Sulfonylnitril-Molekülverbindung wurde von Olactec Theraputics entwickelt und ist ein selektiver NLRP3-Inhibitor. Dapansutril wurde in klinischen Studien als Heilmittel gegen Herzinsuffizienz, Osteoarthritis und Gichtarthritis eingesetzt.
Referenzen und Hinweise
Externe Links
- Übersicht über alle in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : Q96P20 (NACHT, LRR und PYD-Domänen enthaltendes Protein 3) an der PDBe-KB .