Nervenwachstumsfaktor - Nerve growth factor

NGF
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Bezeichner
Aliase NGF , Beta-HSAN5, NGFB, Nervenwachstumsfaktor
Externe IDs OMIM : 162030 MGI : 97321 HomoloGen : 1876 GeneCards : NGF
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez

4803

18049
Ensemble

ENSG00000134259

ENSMUSG00000027859
UniProt

P01138

P01139
RefSeq (mRNA)

NM_002506

NM_001112698
NM_013609
RefSeq (Protein)

NP_002497

NP_001106168
NP_038637
Standort (UCSC) Chr. 1: 115,29 – 115,34 Mb Chr 3: 102,47 – 102,52 Mb
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Der Nervenwachstumsfaktor ( NGF ) ist ein neurotropher Faktor und ein Neuropeptid, das hauptsächlich an der Regulierung des Wachstums, der Aufrechterhaltung, der Proliferation und des Überlebens bestimmter Zielneuronen beteiligt ist . Er ist vielleicht der prototypische Wachstumsfaktor , da er einer der ersten war, der beschrieben wurde. Seit seiner ersten Isolierung durch die Nobelpreisträger Rita Levi-Montalcini und Stanley Cohen im Jahr 1956 wurden zahlreiche biologische Prozesse identifiziert, an denen NGF beteiligt ist, darunter das Überleben der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und die Regulierung des Immunsystems .

Struktur

NGF befindet sich anfänglich in einem 7S, 130- kDa- Komplex aus 3 Proteinen – Alpha-NGF, Beta-NGF und Gamma-NGF (Verhältnis 2:1), wenn es exprimiert wird. Diese Form von NGF wird auch als proNGF (NGF-Vorläufer) bezeichnet. Die Gamma-Untereinheit dieses Komplexes wirkt als Serinprotease und spaltet den N-Terminus der Beta-Untereinheit, wodurch das Protein zu funktionellem NGF aktiviert wird.

Der Begriff Nervenwachstumsfaktor bezieht sich normalerweise auf die 2,5S, 26-kDa-Beta-Untereinheit des Proteins, die einzige Komponente des 7S-NGF-Komplexes, die biologisch aktiv ist (dh als Signalmolekül fungiert).

Funktion

Wie der Name schon sagt, ist NGF hauptsächlich am Wachstum sowie am Erhalt, der Proliferation und dem Überleben von Nervenzellen (Neuronen) beteiligt. Tatsächlich ist NGF entscheidend für das Überleben und die Aufrechterhaltung sympathischer und sensorischer Neuronen , da sie in seiner Abwesenheit Apoptose durchlaufen . Mehrere neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass NGF neben denen, die den Lebenszyklus von Neuronen regulieren, auch an Signalwegen beteiligt ist.

Neuronale Proliferation

NGF kann die Expression von Genen wie bcl-2 durch Bindung an die Tropomyosin-Rezeptorkinase A steuern , die die Proliferation und das Überleben des Zielneurons stimuliert.

Eine Bindung mit hoher Affinität zwischen proNGF, sortilin und p75NTR kann entweder zum Überleben oder zum programmierten Zelltod führen . Studienergebnisse zeigen, dass überlegene zervikale Ganglienneuronen, die sowohl p75NTR als auch TrkA exprimieren, bei der Behandlung mit proNGF absterben, während die NGF-Behandlung derselben Neuronen zu Überleben und axonalem Wachstum führt. Überlebens- und PCD-Mechanismen werden durch Adaptorproteinbindung an die Todesdomäne des zytoplasmatischen Schwanzes von p75NTR vermittelt. Das Überleben tritt auf, wenn rekrutierte zytoplasmatische Adapterproteine ​​die Signaltransduktion durch Tumornekrosefaktor-Rezeptormitglieder wie TRAF6 erleichtern , was zur Freisetzung des Kernfaktor-κB ( NF-κB )-Transkriptionsaktivators führt. NF-κB reguliert die nukleäre Gentranskription, um das Überleben der Zellen zu fördern. Alternativ tritt der programmierte Zelltod auf, wenn TRAF6 und der Neurotrophin- Rezeptor-Interaktionsfaktor (NRIF) beide rekrutiert werden, um die c-Jun-N-terminale Kinase (JNK) zu aktivieren ; welches c-Jun. Der aktivierte Transkriptionsfaktor c-Jun reguliert die nukleäre Transkription über AP-1 , um die pro-apoptotische Gentranskription zu erhöhen.

Proliferation von Betazellen der Bauchspeicheldrüse

Es gibt Hinweise darauf, dass pankreatische Betazellen sowohl den TrkA- als auch den p75NTR-Rezeptor von NGF exprimieren. Es wurde gezeigt, dass der Entzug von NGF in Pankreas-Beta-Zellen Apoptose induziert, was bedeutet, dass NGF eine kritische Rolle bei der Erhaltung und dem Überleben von Pankreas-Beta-Zellen spielen könnte.

Regulierung des Immunsystems

NGF spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der angeborenen und erworbenen Immunität. Während des Entzündungsprozesses wird NGF in hohen Konzentrationen von Mastzellen freigesetzt und induziert ein axonales Wachstum in nahegelegenen nozizeptiven Neuronen. Dies führt zu einer erhöhten Schmerzwahrnehmung in entzündeten Bereichen. Bei erworbener Immunität wird NGF sowohl vom Thymus als auch von CD4+-T-Zellklonen produziert , was eine Reifungskaskade von T-Zellen unter Infektion induziert.

Ovulation

NGF ist im Samenplasma reichlich vorhanden. Neuere Studien haben ergeben, dass es bei einigen Säugetieren den Eisprung auslöst, zB bei „induzierten“ Ovulatoren wie Lamas. Überraschenderweise hat die Forschung gezeigt, dass diese induzierten Tiere auch dann ovulieren, wenn Samen von planmäßigen oder „spontanen“ Ovulatoren wie Rindern verwendet wird. Seine Bedeutung beim Menschen ist unbekannt. Es wurde zuvor als ovulationsinduzierender Faktor (OIF) im Samen bezeichnet, bevor es 2012 als Beta-NGF identifiziert wurde.

Romantische Liebe

Studien haben gezeigt, dass die Konzentration von NGF im Blutplasma bei Personen, die seit weniger als 12 Monaten in einer Liebesbeziehung sind [227 (14) pg/ml], signifikant höher ist als bei Personen, die entweder keine Liebesbeziehung haben [ 149 (12) pg/ml] oder waren länger als 12 Monate in einem [123 (10) pg/ml].

NGF kann indirekt die Expression des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) stimulieren, indem es die Vasopressin- Sekretion erhöht . ACTH bindet an den MC 2 -Rezeptor in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde und stimuliert die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol . Dieser schnelle Anstieg von Cortisol im Blutplasma kann Euphoriegefühle auslösen, die den anfänglichen "Ansturm" des Verliebens erklären können. Studien zeigen, dass ACTH wiederum die NGF-Sekretion sowohl in der Großhirnrinde als auch im Hypothalamus stimulieren kann.

Wirkmechanismus

NGF bindet an mindestens zwei Klassen von Rezeptoren: die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase A (TrkA) und den NGF-Rezeptor mit niedriger Affinität (LNGFR/p75NTR). Beide werden mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht .

Wenn NGF an den TrkA-Rezeptor bindet, treibt es die Homodimerisierung des Rezeptors an, was wiederum die Autophosphorylierung des Tyrosinkinase-Segments verursacht. Der Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-A- Rezeptor hat fünf extrazelluläre Domänen, und die fünfte Domäne ist ausreichend, um NGF zu binden. Nach der Bindung durchläuft der Komplex eine Endozytose und aktiviert das NGF-Transkriptionsprogramm, indem es zwei Hauptwegen folgt, dem Ras/MAPK-Weg und dem PI3K/Akt-Weg . Die Bindung von NGF an TrkA führt auch zur Aktivierung von PI - 3-Kinase , ras , und PLC - Signalweg. Alternativ kann der p75NTR-Rezeptor mit TrkA ein Heterodimer bilden, das eine höhere Affinität und Spezifität für NGF aufweist.

Studien legen nahe, dass NGF über das Blutplasma im gesamten Körper zirkuliert und für die allgemeine Aufrechterhaltung der Homöostase wichtig ist .

Überleben von Neuronen

Die Bindungswechselwirkung zwischen NGF und dem TrkA-Rezeptor erleichtert die Rezeptordimerisierung und die Tyrosinrest-Phosphorylierung des zytoplasmatischen Schwanzes durch benachbarte Trk-Rezeptoren. Trk - Rezeptor - Phosphorylierungsstellen wie Shc Adaptorprotein Andockstellen betreiben, die Phosphorylierung durch den TrkA - Rezeptor unterziehen Sobald der zytoplasmatischen Adaptorprotein (Shc) durch den Rezeptor Zytoplasmaschwanz phosphoryliert wird, das Überleben der Zelle wird durch mehrere intrazelluläre Wege eingeleitet.

Ein Hauptweg führt zur Aktivierung der Serin/Threonin-Kinase Akt . Dieser Weg beginnt mit der Trk-Rezeptorkomplex-Rekrutierung eines zweiten Adapterproteins namens Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenes Protein-2 ( Grb2 ) zusammen mit einem Andockprotein namens Grb2-assoziierter Binder-1 ( GAB1 ). Anschließend wird die Phosphatidylinositol-3-Kinase ( PI3K ) aktiviert, was zur Aktivierung der Akt-Kinase führt. Studienergebnisse haben gezeigt, dass die Blockierung der PI3K- oder Akt-Aktivität zum Absterben sympathischer Neuronen in Kultur führt, unabhängig von der NGF-Präsenz. Wenn jedoch eine der Kinasen konstitutiv aktiv ist, überleben Neuronen auch ohne NGF.

Ein zweiter Weg, der zum Überleben der Zellen beiträgt, erfolgt durch die Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase ( MAPK )-Kinase. Bei diesem Weg führt die Rekrutierung eines Guaninnukleotid-Austauschfaktors durch die Adapter- und Andockproteine ​​zur Aktivierung eines membranassoziierten G-Proteins, das als Ras bekannt ist . Der Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor vermittelt die Ras-Aktivierung durch den GDP-GTP-Austauschprozess. Das aktive Ras-Protein phosphoryliert mehrere Proteine ​​zusammen mit der Serin/Threonin-Kinase Raf . Raf wiederum aktiviert die MAPK-Kaskade, um die Aktivierung der ribosomalen s6-Kinase (RSK) und die Transkriptionsregulation zu erleichtern .

Sowohl Akt als auch RSK, Komponenten des PI3K-Akt- bzw. MAPK-Wegs, phosphorylieren den Transkriptionsfaktor des zyklischen AMP-Response-Element-Bindungsproteins ( CREB ). Phosphoryliertes CREB transloziert in den Zellkern und vermittelt eine erhöhte Expression von anti-apoptotischen Proteinen, wodurch das NGF-vermittelte Zellüberleben gefördert wird. In Abwesenheit von NGF wird jedoch die Expression von pro-apoptotischen Proteinen erhöht, wenn die Aktivierung von den Zelltod fördernden Transkriptionsfaktoren wie c-Jun nicht durch die oben erwähnten NGF-vermittelten Zellüberlebenswege unterdrückt wird.

Geschichte

Rita Levi-Montalcini und Stanley Cohen entdeckten NGF in den 1950er Jahren als Fakultätsmitglieder an der Washington University in St. Louis . Seine Entdeckung wurde jedoch zusammen mit der Entdeckung anderer Neurotrophine erst 1986 allgemein anerkannt, als es den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielt.

Studien im Jahr 1971 bestimmten die Primärstruktur von NGF. Dies führte schließlich zur Entdeckung des NGF-Gens.

NGF ist im Samenplasma reichlich vorhanden. Jüngste Studien haben ergeben, dass es bei einigen Säugetieren den Eisprung auslöst. Nervenwachstumsfaktoren (NGF) wurden ursprünglich aufgrund ihrer Wirkungen während der Entwicklung entdeckt, aber es ist nicht bekannt, dass NGF während des gesamten Lebens des Tieres an der Funktion beteiligt sind.

Klinische Bedeutung

Der Nervenwachstumsfaktor verhindert oder reduziert die neuronale Degeneration in Tiermodellen für neurodegenerative Erkrankungen, und diese ermutigenden Ergebnisse bei Tieren haben zu mehreren klinischen Studien am Menschen geführt. NGF fördert die Regeneration peripherer Nerven bei Ratten. Die Expression von NGF ist bei entzündlichen Erkrankungen erhöht, wo es Entzündungen unterdrückt. NGF scheint die Myelinreparatur zu fördern. Daher kann NGF für die Behandlung von Multipler Sklerose nützlich sein . NGF könnte auch an verschiedenen psychiatrischen Störungen wie Demenz , Depression , Schizophrenie , Autismus , Rett-Syndrom , Anorexia nervosa und Bulimia nervosa beteiligt sein .

Eine Fehlregulation der NGF-Signalgebung wurde auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht . Gentechnisch veränderte Bindegewebszellen, die NGF synthetisieren und sezernieren und in das basale Vorderhirn der Patienten implantiert wurden, pumpten zuverlässig NGF heraus, was die Größe der Zellen und ihre Fähigkeit, neue Nervenfasern zu sprießen, steigerte. Die Behandlung rettete auch anfällige Zellen, auch wenn sie bereits die typischen Anzeichen der Alzheimer-Pathologie zeigten. Bei einigen Patienten hielten diese positiven Wirkungen nach der Behandlung fast 10 Jahre an. Auch verstorbene Patienten reagierten positiv auf die Therapie. Sogar pathologische Zellen mit Proteinklumpen in ihrem Zellkörper und ihrer Umgebung dehnte ihre Fasern in Richtung der NGF-Quelle aus, behielten eine gesunde Größe und aktivierten überlebensfördernde Signale, die ihre Stressresistenz steigerten. Zwei weitere Patienten erhielten direkte Injektionen von modifizierten Viren, die das NGF-Gen enthielten, direkt in ihr basales Vorderhirn. Dadurch konnte das Gen länger im Gehirn exprimieren.

Es wurde gezeigt, dass Neurotrophine, einschließlich NGF, viele Bereiche des Gehirns beeinflussen, einschließlich Bereiche, die mit dem Rett-Syndrom, der bipolaren Störung und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung stehen. Stress und/oder Angst sind normalerweise ein auslösender Faktor bei diesen Störungen und beeinflussen den NGF-Spiegel, was zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktion führt.

Diese beeinträchtigte kognitive Funktion kann bei Menschen mit Schizophrenie beobachtet werden . Bei der Behandlung von Schizophrenie werden die NGF-Spiegel bei der Anwendung atypischer Antipsychotika erhöht , nicht jedoch bei der Anwendung typischer Antipsychotika . Diejenigen, die atypische Medikamente einnehmen, berichten normalerweise über eine verbesserte kognitive Leistung im Vergleich zu denen, die typische Antipsychotika einnehmen. Höhere NGF-Spiegel von atypischen Antipsychotika können der Verringerung der negativen Symptome der Schizophrenie im Vergleich zu typischen Antipsychotika zugrunde liegen.

Es wurde gezeigt, dass NGF die Lernfähigkeit bei Ratten wiederherstellt, die sich von induziertem Alkoholismus erholen.

Rett-Syndrom und Autismus zeigen oft schon früh im Leben ähnliche Anzeichen, wie eine verlangsamte Entwicklung und geistige Behinderung. Ein Unterscheidungsfaktor ist, dass im Liquor von Kindern mit Rett-Syndrom niedrige NGF-Spiegel gefunden wurden, verglichen mit Kindern mit Autismus, die relativ normale bis hohe Spiegel aufweisen. Pharmazeutische Therapien mit NGF-ähnlicher Aktivität können bei der Behandlung des Rett-Syndroms wirksam sein, einschließlich einer besseren motorischen und kortikalen Funktion sowie einer erhöhten sozialen Kommunikation.

Eine Beeinträchtigung der Neuroplastizität und veränderte Neurotrophinspiegel sind an der bipolaren Störung beteiligt. Es wurde festgestellt, dass NGF bei Menschen mit bipolarer Störung insgesamt verringert ist. Genauer gesagt ist NGF in einem manischen Zustand besonders niedrig. Dies führt in einem manischen Zustand zu erhöhter oder gereizter Stimmung mit erhöhter Energie und vermindertem Schlafbedürfnis . Dieser verringerte NGF kann als biologischer Marker bei der Beurteilung des gegenwärtigen Zustands einer bipolaren Störung einer Person dienen. Bei Behandlung mit Lithium stiegen ihre NGF-Konzentrationen im frontalen Kortex, im limbischen Vorderhirn, im Hippocampus und in der Amygdala an.

Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit wurde ein Anstieg des kortikalen und subkortikalen NGF festgestellt. Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, mit der auch eine Fehlregulation der NGF-Signalgebung in Verbindung gebracht wurde, was zu einem gestörten retrograden Transport von NGF zu bestimmten Bereichen des Gehirns führt. Diese Beeinträchtigung kann durch eine atypische Produktion oder Verwendung von Rezeptoren im Gehirn verursacht werden. Es hat sich gezeigt, dass die Stimulierung von NGF-Rezeptoren über eine NGF-Infusion den Blutfluss und das verbale episodische Gedächtnis erhöht. Diese Verbesserungen waren länger anhaltend als bei anderen Behandlungen für Alzheimer.

Außerdem hat sich gezeigt, dass NGF bei einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen , wie koronare Atherosklerose , Fettleibigkeit , Typ-2- Diabetes und metabolisches Syndrom , eine Rolle spielt . Reduzierte Plasmaspiegel von NGF und BDNF wurden mit akuten Koronarsyndromen und metabolischen Syndromen in Verbindung gebracht. NGF hat bekanntermaßen insulinotrope, angiogene und antioxidative Eigenschaften. NGF unterdrückt die Nahrungsaufnahme.

Es wurde auch gezeigt, dass NGF die Wundheilung beschleunigt. Es gibt Hinweise darauf, dass es bei der Behandlung von Haut- und Hornhautgeschwüren nützlich sein könnte .

Es wurde beobachtet, dass eine Mutation im Beta-Gen von NGF zu einem Verlust der Schmerzwahrnehmung führt; Außerdem ist dieser Schmerzverlust nicht mit einer Veränderung der ZNS-Entwicklung oder der geistigen Fähigkeiten der Patienten verbunden. Somit hebt diese Studie hervor, dass es im Vergleich zur Entwicklung anderer Nervensysteme unterschiedliche Wege geben kann, über die das NGF-Gen die Schmerzwahrnehmung reguliert.

Bei einigen gynäkologischen Erkrankungen soll ein erhöhtes Prostaglandin E2 die Produktion von NGF stimulieren, was zur Schmerzwahrnehmung und verstärkten Entzündung bei Endometriose beiträgt .

In klinischen Studien wurden monoklonale Antikörper gegen NGF verwendet, um Schmerzen zu modulieren. Eine davon ist Tanezumab , eine andere ist Fulranumab .

Sonstig

Der Nervenwachstumsfaktor kann zu einer erhöhten Langlebigkeit und geistigen Leistungsfähigkeit beitragen. Die Hundertjährige Rita Levi-Montalcini nahm täglich eine Lösung in Form von Augentropfen und gab an, dass ihr Gehirn heute aktiver ist als vor vier Jahrzehnten. Im Jahr 2014 zeigten Forscher der Medical University of South Carolina , dass der NGF-Spiegel bei Personen, die eine einzige 20-minütige Yoga-Sitzung mit Ochanting und thirumoolarem Pranayama durchgeführt haben , im Vergleich zu einer Kontrollgruppe erhöht ist .

Interaktionen

Es wurde gezeigt, dass der Nervenwachstumsfaktor mit der Tropomyosin-Rezeptorkinase A und p75NTR (LNGFR) interagiert .

Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die NGF-Expression durch Dehydroepiandrosteron (DHEA) stimuliert werden kann . DHEA kann auch als Agonist sowohl von TrkA als auch von p75NTR wirken und die Wege von NGF aktivieren, was neurotrophe Aktivitäten ähnlich denen von NGF zeigt.

Das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) kann auch die NGF-Expression im Gehirn hochregulieren.

Siehe auch

Verweise

Externe Links