Neurodegeneration - Neurodegeneration

Neurodegeneration
Parasagittale MRT des menschlichen Kopfes bei Patienten mit gutartiger familiärer Makrozephalie vor Hirnverletzung (ANIMIERT).gif
Parasagittale MRT des Kopfes bei einem Patienten mit benigner familiärer Makrozephalie
Spezialität Neurologie , Psychiatrie

Neurodegeneration ist der fortschreitende Verlust der Struktur oder Funktion von Neuronen , der letztendlich zum Zelltod führen kann . Viele neurodegenerative Erkrankungen – wie Amyotrophe Lateralsklerose , Multiple Sklerose , Parkinson-Krankheit , Alzheimer-Krankheit , Huntington-Krankheit und Prionenerkrankungen – treten als Folge neurodegenerativer Prozesse auf. Neurodegeneration kann im Gehirn auf vielen verschiedenen Ebenen neuronaler Schaltkreise gefunden werden, von molekular bis systemisch. Da es keine bekannte Möglichkeit gibt, die fortschreitende Degeneration von Neuronen rückgängig zu machen, gelten diese Krankheiten als unheilbar. Biomedizinische Forschung zwischen diesen Krankheiten bei der viele Ähnlichkeiten enthüllen subzellulärer Ebene, einschließlich atypische Proteingruppen (wie Proteinfehlfaltungserkrankung ) und induzierten Zelltod. Diese Ähnlichkeiten legen nahe, dass therapeutische Fortschritte gegen eine neurodegenerative Erkrankung auch andere Erkrankungen lindern könnten.

Spezifische Störungen

Alzheimer-Krankheit

Vergleich des Hirngewebes zwischen einem gesunden Individuum und einem Alzheimer-Patienten, der das Ausmaß des neuronalen Absterbens zeigt

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine chronische neurodegenerative Erkrankung, die zum Verlust von Neuronen und Synapsen in der Großhirnrinde und bestimmten subkortikalen Strukturen führt, was zu einer starken Atrophie des Temporallappens , des Parietallappens und von Teilen des frontalen Kortex und des Gyrus cinguli führt . Selbst mit Milliarden von Dollar, die verwendet wurden, um eine Behandlung für die Alzheimer-Krankheit zu finden, wurden keine wirksamen Behandlungen gefunden. In klinischen Studien wurden jedoch bestimmte Verbindungen entwickelt, die möglicherweise die Zukunft der Behandlungen der Alzheimer-Krankheit verändern könnten. Derzeit ist die Diagnose von Alzheimer unterdurchschnittlich, und es müssen bessere Verfahren für verschiedene Aspekte der klinischen Diagnose verwendet werden. Alzheimer hat eine Fehldiagnoserate von 20 %.

Die AD-Pathologie ist hauptsächlich durch das Vorhandensein von senilen Plaques und neurofibrillären Knäueln gekennzeichnet . Plaques bestehen aus kleinen Peptiden , die normalerweise 39–43 Aminosäuren lang sind und als Beta-Amyloid (auch als A-Beta oder Aβ geschrieben) bezeichnet werden. Beta-Amyloid ist ein Fragment eines größeren Proteins namens Amyloid Precursor Protein (APP), ein Transmembranprotein , das die Membran des Neurons durchdringt. APP scheint eine Rolle beim normalen Neuronenwachstum, Überleben und der Reparatur nach Verletzungen zu spielen. APP wird gespalten in kleinere Fragmente durch Enzyme , wie beispielsweise Gamma - Sekretase und beta - Sekretase . Eines dieser Fragmente führt zu Beta-Amyloid-Fibrillen, die sich selbst zu den dichten extrazellulären Ablagerungen zusammenlagern können, die als senile Plaques oder Amyloid-Plaques bekannt sind.

Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Es manifestiert sich typischerweise als Bradykinesie , Starrheit, Ruhetremor und Haltungsinstabilität. Die rohe Prävalenzrate von PD wurde mit 15 pro 100.000 bis 12.500 pro 100.000 und die Inzidenz von PD von 15 pro 100.000 bis 328 pro 100.000 angegeben, wobei die Krankheit in asiatischen Ländern weniger verbreitet ist.

Die Parkinson-Krankheit ist hauptsächlich durch den Tod von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra , einer Region des Mittelhirns, gekennzeichnet . Die Ursache dieses selektiven Zelltods ist unbekannt. Bemerkenswert ist , alpha-Synuclein - Ubiquitin - Komplexe und Aggregate zu akkumulieren in beobachteten Lewy - Körpern innerhalb der betroffenen Neuronen. Es wird angenommen, dass Defekte in der Proteintransportmaschinerie und -regulation , wie z. B. RAB1 , eine Rolle bei diesem Krankheitsmechanismus spielen können. Ein gestörter axonaler Transport von Alpha-Synuclein kann auch zu seiner Akkumulation in Lewy-Körpern führen. Experimente haben verringerte Transportraten sowohl von Wildtyp- als auch von zwei familiären Parkinson-assoziierten mutierten Alpha-Synucleinen durch Axone kultivierter Neuronen gezeigt. Membranschäden durch Alpha-Synuclein könnten ein weiterer Mechanismus der Parkinson-Krankheit sein.

Der wichtigste bekannte Risikofaktor ist das Alter. Mutationen in Genen wie α-Synuclein (SNCA), leucinreiche Repeat-Kinase 2 (LRRK2), Glucocerebrosidase (GBA) und Tau-Protein (MAPT) können ebenfalls eine erbliche PD verursachen oder das PD-Risiko erhöhen. Obwohl die Parkinson-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung ist, bestehen weiterhin Probleme mit der Diagnose. Probleme mit dem Geruchssinn sind ein weit verbreitetes Symptom der Parkinson-Krankheit (PD), einige Neurologen bezweifeln jedoch ihre Wirksamkeit. Diese Bewertungsmethode ist unter Medizinern umstritten. Das Darmmikrobiom könnte eine Rolle bei der Diagnose von Parkinson spielen, und die Forschung schlägt verschiedene Wege vor, die die Zukunft der Parkinson-Behandlung revolutionieren könnten.

Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine seltene autosomal-dominante neurodegenerative Erkrankung, die durch Mutationen im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht wird . Die HD ist durch den Verlust mittelgroßer stacheliger Neuronen und Astrogliose gekennzeichnet . Die erste stark betroffene Hirnregion ist das Striatum , gefolgt von einer Degeneration des frontalen und temporalen Kortex. Die subthalamischen Kerne des Striatum senden Steuersignale an den Globus pallidus , der die Bewegung initiiert und moduliert. Die schwächeren Signale der subthalamischen Kerne führen daher zu einer reduzierten Bewegungsinitiation und -modulation, was zu den charakteristischen Bewegungen der Erkrankung, insbesondere Chorea, führt . Die Huntington-Krankheit tritt später im Leben auf, obwohl die krankheitsverursachenden Proteine ​​bereits im Frühstadium bei den von den Proteinen betroffenen Menschen auf die Manifestation hinwirken. Die Huntington-Krankheit ist nicht nur eine neurodegenerative Erkrankung, sondern hat auch Verbindungen zu Problemen mit der neurologischen Entwicklung.

Die Huntington- Krankheit wird durch die Expansion des Polyglutamintrakts im Huntingtin-Gen verursacht, was zum mutierten Huntingtin führt. Aggregate von mutiertem Huntingtin bilden sich als Einschlusskörper in Neuronen und können direkt toxisch sein. Darüber hinaus können sie molekulare Motoren und Mikrotubuli beschädigen, um den normalen axonalen Transport zu stören , was zu einem beeinträchtigten Transport wichtiger Ladungen wie BDNF führt . Für die Huntington-Krankheit gibt es derzeit keine wirksamen Behandlungen, die die Krankheit modifizieren würden.

Multiple Sklerose (MS)

Multiple Sklerose ist eine chronisch schwächende demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch einen Autoimmunangriff verursacht wird, der zum fortschreitenden Verlust der Myelinscheide an neuronalen Axonen führt. Die daraus resultierende Verlangsamung der Signalübertragungsgeschwindigkeit führt zu einem Funktionsverlust, der je nach Lokalisation der Läsion sowohl kognitive als auch motorische Beeinträchtigungen einschließt. Das Fortschreiten der MS erfolgt aufgrund von Episoden zunehmender Entzündung, die vermutlich auf die Freisetzung von Antigenen wie Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein, Myelin-Basisprotein und Proteolipid-Protein zurückzuführen ist, die eine Autoimmunreaktion verursachen. Dies löst eine Kaskade von Signalmolekülen aus, die dazu führen, dass T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Myelin an neuronalen Axonen angreifen, was zu Entzündungen führt. Eine weitere Freisetzung von Antigenen führt zu einer nachfolgenden Degeneration, was zu einer erhöhten Entzündung führt. Multiple Sklerose stellt sich je nach Entzündungsgrad als Spektrum dar, ein Großteil der Patienten leidet nach einer Erholungsphase unter frühen schubförmigen und remittierenden Episoden neuronaler Verschlechterung. Einige dieser Personen können zu einem lineareren Verlauf der Krankheit übergehen, während etwa 15% der anderen mit dem Einsetzen der Multiplen Sklerose mit einem progressiven Verlauf beginnen. Die Entzündungsreaktion trägt zum Verlust der grauen Substanz bei, daher widmet sich die aktuelle Literatur der Bekämpfung des autoinflammatorischen Aspekts der Erkrankung. Obwohl es mehrere vermutete kausale Verbindungen zwischen EBV und dem HLA-DRB1*15:01- Allel zum Ausbruch von Multipler Sklerose gibt, können sie zum Ausmaß des Autoimmunangriffs und der daraus resultierenden Entzündung beitragen, sie bestimmen jedoch nicht den Beginn der Multiplen Sklerose.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS oder Lou-Gehrig -Krankheit) ist eine Krankheit, bei der Motoneuronen selektiv zur Degeneration abgezielt werden. Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die sich negativ auf die oberen Motoneuronen (UMNs) und unteren Motoneuronen (LMNs) auswirkt. 1993 wurden bei einer Untergruppe von Patienten mit familiärer ALS Missense-Mutationen im Gen entdeckt, das für das antioxidative Enzym Cu/Zn-Superoxid-Dismutase 1 ( SOD1 ) kodiert . Diese Entdeckung veranlasste die Forscher, sich auf die Erschließung der Mechanismen für SOD1-vermittelte Krankheiten zu konzentrieren. Der pathogene Mechanismus, der der Toxizität von SOD1-Mutanten zugrunde liegt, muss jedoch noch aufgeklärt werden. In jüngerer Zeit wurden TDP-43- und FUS- Proteinaggregate in einigen Fällen der Krankheit in Verbindung gebracht, und eine Mutation im Chromosom 9 ( C9orf72 ) wird als die häufigste bekannte Ursache von sporadischer ALS angesehen. Es wird durch eine allmählich fortschreitende Skelettmuskelschwäche diagnostiziert. Die frühzeitige Diagnose von ALS ist schwieriger als bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, da es keine hochwirksamen Möglichkeiten gibt, den frühen Beginn zu bestimmen. Derzeit wird an der Diagnose von ALS durch Tests der oberen Motoneuronen geforscht. Der Penn Upper Motor Neuron Score (PUMNS) besteht aus 28 Kriterien mit einem Punktebereich von 0-32. Ein höherer Score weist auf eine höhere Belastung der oberen Motoneuronen hin. Das PUMNS hat sich bei der Bestimmung der Belastung der oberen Motoneuronen bei betroffenen Patienten als sehr effektiv erwiesen.

Unabhängige Untersuchungen lieferten in vitro- Beweise, dass sich die primären zellulären Stellen, an denen SOD1-Mutationen wirken, auf Astrozyten befinden . Astrozyten verursachen dann die toxischen Wirkungen auf die Motoneuronen . Der spezifische Toxizitätsmechanismus muss noch untersucht werden, aber die Ergebnisse sind signifikant, da sie andere Zellen als Neuronenzellen in die Neurodegeneration einbeziehen.

Lattenkrankheit

Die Batten-Krankheit ist eine seltene und tödlich verlaufende rezessive neurodegenerative Erkrankung, die im Kindesalter beginnt. Batten-Krankheit ist die gebräuchliche Bezeichnung für eine Gruppe von lysosomalen Speicherkrankheiten, die als neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCLs) bekannt sind – jede wird durch eine bestimmte Genmutation verursacht, von denen es dreizehn gibt. Da die Batten-Krankheit relativ selten ist, beträgt ihre weltweite Prävalenz etwa 1 von 100.000 Lebendgeburten. In Nordamerika manifestiert sich die CLN3-Krankheit (juvenile NCL) typischerweise im Alter von 4 bis 7 Jahren. Die Batten-Krankheit ist gekennzeichnet durch motorische Beeinträchtigung, Epilepsie, Demenz, Sehverlust und verkürzte Lebensdauer. Ein Verlust des Sehvermögens ist ein häufiges erstes Anzeichen von Batten-Krankheit. Dem Verlust des Sehvermögens gehen typischerweise kognitive und Verhaltensänderungen, Krampfanfälle und der Verlust der Gehfähigkeit voraus. Es ist üblich, dass Menschen Herzrhythmusstörungen und Schwierigkeiten beim Essen von Nahrung entwickeln, wenn die Krankheit fortschreitet. Die Diagnose der Batten-Krankheit hängt von einer Kombination vieler Kriterien ab: klinische Anzeichen und Symptome, Bewertungen des Auges, Elektroenzephalogramme (EEG) und Ergebnisse der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns. Die durch diese Ergebnisse gelieferte Diagnose wird durch genetische und biochemische Tests bestätigt. In den letzten Jahren gab es keine wirksamen Behandlungen, um die Ausbreitung der Krankheit zu verhindern. In den letzten Jahren wurden weitere Modelle entwickelt, um den Forschungsprozess für Methoden zur Behandlung der Batten-Krankheit zu beschleunigen.

Risikofaktor

Der größte Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen ist das Altern . Mitochondriale DNA-Mutationen sowie oxidativer Stress tragen beide zum Altern bei. Viele dieser Krankheiten treten spät auf, was bedeutet, dass sich einige Faktoren mit dem Alter einer Person für jede Krankheit ändern. Ein konstanter Faktor ist, dass bei jeder Krankheit die Neuronen mit zunehmendem Alter allmählich ihre Funktion verlieren. Es wurde vorgeschlagen, dass die Akkumulation von DNA-Schäden den zugrunde liegenden ursächlichen Zusammenhang zwischen Alterung und neurodegenerativer Erkrankung darstellt. Etwa 20-40% der gesunden Menschen zwischen 60 und 78 Jahren erleben erkennbare Abnahmen der kognitiven Leistung in verschiedenen Bereichen, einschließlich Arbeits-, räumliches und episodisches Gedächtnis sowie Verarbeitungsgeschwindigkeit.

Mechanismen

Genetik

Viele neurodegenerative Erkrankungen werden durch genetische Mutationen verursacht , von denen die meisten in völlig unabhängigen Genen lokalisiert sind. Bei vielen der verschiedenen Krankheiten hat das mutierte Gen ein gemeinsames Merkmal: eine Wiederholung des CAG-Nukleotidtripletts. CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin . Eine Wiederholung von CAG führt zu einem Polyglutamin (polyQ)-Trakt . Krankheiten, die mit solchen Mutationen verbunden sind, werden als Trinukleotid-Repeat-Störungen bezeichnet .

Polyglutamin-Repeats verursachen typischerweise eine dominante Pathogenese. Zusätzliche Glutaminreste können auf verschiedene Weise toxische Eigenschaften erlangen, einschließlich irregulärer Proteinfaltungs- und -abbauwege, veränderter subzellulärer Lokalisation und abnormaler Wechselwirkungen mit anderen zellulären Proteinen. PolyQ-Studien verwenden oft eine Vielzahl von Tiermodellen, weil es einen so klar definierten Auslöser gibt – die Wiederholungsexpansion. Umfangreiche Forschungen wurden an den Modellen von Nematoden ( C. elegans ) und Fruchtfliegen ( Drosophila ), Mäusen und nicht-menschlichen Primaten durchgeführt.

Neun erbliche neurodegenerative Erkrankungen werden durch die Expansion des CAG-Trinukleotids und des PolyQ-Trakts verursacht, einschließlich der Huntington-Krankheit und der spinozerebellären Ataxien .

Proteinfehlfaltung

Einige neurodegenerative Krankheiten sind , wie folgt eingestuft proteopathies , wie sie mit dem zugeordneten Aggregation von fehlgefaltetem Proteine . Proteintoxizität ist einer der Schlüsselmechanismen vieler neurodegenerativer Erkrankungen.

Intrazelluläre Mechanismen

Proteinabbauwege

Die Parkinson- Krankheit und die Huntington- Krankheit treten beide spät auf und sind mit der Akkumulation intrazellulärer toxischer Proteine ​​verbunden. Krankheiten, die durch die Aggregation von Proteinen verursacht werden, werden als Proteinopathien bezeichnet und werden hauptsächlich durch Aggregate in den folgenden Strukturen verursacht:

  • Zytosol, zB Parkinson & Huntington
  • Kern, zB Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1)
  • Endoplasmatisches Retikulum (ER), (wie bei Neuroserpin-Mutationen, die eine familiäre Enzephalopathie mit Neuroserpin-Einschlusskörperchen verursachen)
  • extrazellulär ausgeschiedene Proteine, Amyloid-β bei Alzheimer

Es gibt zwei Hauptwege, die eukaryotische Zellen verwenden, um störende Proteine ​​oder Organellen zu entfernen:

  • Ubiquitin-Proteasom: Das Protein Ubiquitin ist zusammen mit Enzymen der Schlüssel zum Abbau vieler Proteine, die Proteinopathien verursachen, darunter PolyQ-Expansionen und Alpha-Synucleine. Die Forschung zeigt, dass Proteasom-Enzyme diese unregelmäßigen Proteine ​​möglicherweise nicht richtig spalten können, was möglicherweise zu einer toxischeren Spezies führen könnte. Dies ist der primäre Weg, den Zellen verwenden, um Proteine ​​abzubauen.
    • Eine verringerte Proteasomaktivität stimmt mit Modellen überein, in denen sich intrazelluläre Proteinaggregate bilden. Es ist noch unbekannt, ob diese Aggregate eine Ursache oder Folge einer Neurodegeneration sind oder nicht.
  • Autophagie-Lysosom-Wege: eine Form des programmierten Zelltods (PCD), dies wird der günstige Weg, wenn ein Protein anfällig für Aggregate ist, was bedeutet, dass es ein schlechtes Proteasom-Substrat ist. Diese kann in zwei Formen der Autophagie unterteilt werden: Makroautophagie und Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) .
    • Makroautophagie ist am Nährstoffrecycling von Makromolekülen unter Hungerbedingungen, bestimmten apoptotischen Signalwegen beteiligt und führt, wenn sie fehlt, zur Bildung von ubiquinierten Einschlüssen. Experimente an Mäusen mit neuronal begrenzten Knockouts des Makroautophagie-Gens entwickeln intraneuronale Aggregate, die zu Neurodegeneration führen.
    • Chaperon-vermittelte Autophagie- Defekte können auch zu Neurodegeneration führen. Die Forschung hat gezeigt, dass mutierte Proteine ​​an die Rezeptoren des CMA-Wegs auf der lysosomalen Membran binden und so ihren eigenen Abbau sowie den Abbau anderer Substrate blockieren.

Membranschaden

Auch eine Schädigung der Membranen von Organellen durch monomere oder oligomere Proteine ​​könnte zu diesen Erkrankungen beitragen. Alpha-Synuclein kann Membranen schädigen, indem es eine Membrankrümmung induziert und bei Inkubation mit künstlichen Phospholipidvesikeln eine ausgedehnte Tubulation und Bläschenbildung verursachen. Die aus diesen Lipidvesikeln gebildeten Röhren bestehen sowohl aus mizellaren als auch aus zweischichtigen Röhren. Eine ausgedehnte Induktion einer Membrankrümmung ist für die Zelle schädlich und würde schließlich zum Zelltod führen. Neben tubulären Strukturen kann Alpha-Synuclein auch Lipoprotein-Nanopartikel ähnlich den Apolipoproteinen bilden.

Mitochondriale Dysfunktion

Die häufigste Form des Zelltods bei Neurodegeneration erfolgt über den intrinsischen mitochondrialen apoptotischen Weg. Dieser Weg steuert die Aktivierung von Caspase-9, indem er die Freisetzung von Cytochrom c aus dem mitochondrialen Intermembranraum reguliert . Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind normale Nebenprodukte der mitochondrialen Atmungskettenaktivität. Die ROS-Konzentration wird durch mitochondriale Antioxidantien wie Mangansuperoxiddismutase (SOD2) und Glutathionperoxidase vermittelt . Die Überproduktion von ROS ( Oxidativer Stress ) ist ein zentrales Merkmal aller neurodegenerativen Erkrankungen. Neben der Erzeugung von ROS sind Mitochondrien auch an lebenserhaltenden Funktionen beteiligt, darunter Calciumhomöostase, PCD, mitochondriale Spaltung und Fusion , Lipidkonzentration der mitochondrialen Membranen und der mitochondriale Permeabilitätsübergang. Mitochondriale Erkrankungen, die zu Neurodegeneration führen, sind, zumindest auf einer gewissen Ebene, wahrscheinlich mit all diesen Funktionen verbunden.

Es gibt starke Hinweise darauf, dass mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress eine kausale Rolle bei der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen spielen, einschließlich bei vier der bekannteren Krankheiten Alzheimer , Parkinson , Huntington und Amyotrophe Lateralsklerose .

Neuronen sind aufgrund ihrer starken metabolischen Aktivität, die mit hohen Transkriptionswerten , hohem Sauerstoffverbrauch und schwacher antioxidativer Abwehr verbunden ist, besonders anfällig für oxidative Schäden .

DNA-Schäden

Das Gehirn verstoffwechselt bis zu einem Fünftel des verbrauchten Sauerstoffs, und reaktive Sauerstoffspezies, die durch den oxidativen Stoffwechsel produziert werden, sind eine der Hauptursachen für DNA-Schäden im Gehirn . Schäden an der DNA einer Zelle sind besonders schädlich, da DNA die Blaupause für die Proteinproduktion ist und im Gegensatz zu anderen Molekülen nicht einfach durch Neusynthese ersetzt werden kann. Die Anfälligkeit postmitotischer Neuronen für DNA-Schäden (wie oxidative Läsionen oder bestimmte Arten von DNA-Strangbrüchen) in Verbindung mit einer allmählichen Abnahme der Aktivitäten von Reparaturmechanismen könnte mit zunehmendem Alter zu einer Anhäufung von DNA-Schäden führen und zur Alterung des Gehirns beitragen und Neurodegeneration. DNA-Einzelstrangbrüche sind häufig und werden mit der neurodegenerativen Erkrankung Ataxie- okulomotorische Apraxie in Verbindung gebracht . Erhöhte oxidative DNA-Schäden im Gehirn werden mit der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht . Defekte DNA-Reparatur wurde mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer , Amyotrophe Lateralsklerose , Ataxia Teleangiektasie , Cockayne-Syndrom , Parkinson-Krankheit und Xeroderma pigmentosum in Verbindung gebracht .

Axonaler Transport

Axonale Schwellung und axonale Sphäroide wurden bei vielen verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet. Dies legt nahe, dass defekte Axone nicht nur in erkrankten Neuronen vorhanden sind, sondern auch, dass sie aufgrund der Ansammlung von Organellen bestimmte pathologische Schäden verursachen können. Der axonale Transport kann durch eine Vielzahl von Mechanismen unterbrochen werden, einschließlich Schäden an: Kinesin und zytoplasmatischem Dynein , Mikrotubuli , Ladungen und Mitochondrien . Wenn der axonale Transport stark gestört ist, wird oft ein degenerativer Weg ausgelöst , der als Waller-ähnliche Degeneration bekannt ist.

Programmierter Zelltod

Der programmierte Zelltod ( PCD ) ist der Tod einer Zelle in irgendeiner Form, vermittelt durch ein intrazelluläres Programm. Dieser Prozess kann bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Amytrophe Lateralsklerose, Alzheimer und Huntington aktiviert werden. Die bei neurodegenerativen Erkrankungen beobachtete PCD kann direkt pathogen sein; alternativ kann PCD als Reaktion auf andere Verletzungen oder Krankheitsprozesse auftreten.

Apoptose (Typ I)

Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods in vielzelligen Organismen. Es ist eine der Hauptarten des programmierten Zelltods (PCD) und beinhaltet eine Reihe biochemischer Ereignisse, die zu einer charakteristischen Zellmorphologie und zum Tod führen.

  • Extrinsische apoptotische Wege: Tritt auf, wenn Faktoren außerhalb der Zelle Zelloberflächentodrezeptoren (zB Fas) aktivieren, die zur Aktivierung der Caspasen -8 oder -10 führen.
  • Intrinsische apoptotische Wege: Resultieren aus der mitochondrialen Freisetzung von Cytochrom c oder Fehlfunktionen des endoplasmatischen Retikulums, die jeweils zur Aktivierung von Caspase-9 führen. Der Zellkern und der Golgi-Apparat sind weitere Organellen, die über Schadenssensoren verfügen, die die Zellen auf apoptotischen Wegen führen können.

Caspasen (Cystein-Asparaginsäure-Proteasen) spalten an ganz bestimmten Aminosäureresten . Es gibt zwei Arten von Caspasen: Initiatoren und Effektoren . Initiatorcaspasen spalten inaktive Formen von Effektorcaspasen. Dies aktiviert die Effektoren, die wiederum andere Proteine ​​spalten, was zu einer apoptotischen Initiation führt.

Autophagisch (Typ II)

Autophagie ist eine Form der intrazellulären Phagozytose, bei der eine Zelle beschädigte Organellen oder falsch gefaltete Proteine ​​aktiv konsumiert, indem sie sie in ein Autophagosom einkapselt , das mit einem Lysosom verschmilzt, um den Inhalt des Autophagosoms zu zerstören. Da viele neurodegenerative Erkrankungen ungewöhnliche Proteinaggregate aufweisen, wird vermutet, dass Defekte in der Autophagie ein häufiger Mechanismus der Neurodegeneration sein könnten.

Zytoplasmatische (Typ III)

PCD kann auch über nicht-apoptotische Prozesse, auch als Typ III oder zytoplasmatischer Zelltod bekannt, auftreten. Zum Beispiel könnte PCD Typ III durch Trophotoxizität oder Hyperaktivierung von trophischen Faktorrezeptoren verursacht werden. Zytotoxine, die PCD induzieren, können bei niedrigen Konzentrationen Nekrose oder bei höheren Konzentrationen Aponekrose (Kombination von Apoptose und Nekrose) verursachen. Es ist noch unklar, welche Kombination von Apoptose, Nicht-Apoptose und Nekrose verschiedene Arten von Aponekrose verursacht.

Transglutaminase

Transglutaminasen sind menschliche Enzyme, die ubiquitär im menschlichen Körper und insbesondere im Gehirn vorhanden sind.

Die Hauptfunktion von Transglutaminasen besteht darin , Proteine ​​und Peptide intra- und intermolekular durch eine Art kovalenter Bindungen, die als Isopeptidbindungen bezeichnet werden , in einer als Transamidierung oder Vernetzung bezeichneten Reaktion zu binden .

Die Transglutaminase- Bindung dieser Proteine ​​und Peptide lässt sie zusammenklumpen. Die resultierenden Strukturen werden extrem widerstandsfähig gegen chemische und mechanische Störungen.

Die meisten relevanten neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen haben die Eigenschaft, abnorme Strukturen aus Proteinen und Peptiden aufzuweisen .

Jede dieser neurodegenerativen Erkrankungen hat ein (oder mehrere) spezifische Hauptproteine ​​oder Peptide. Bei der Alzheimer-Krankheit sind dies Amyloid-Beta und Tau . Bei der Parkinson- Krankheit handelt es sich um Alpha-Synuclein . Bei der Huntington- Krankheit handelt es sich um Huntingtin .

Transglutaminase Substrate : Amyloid-beta , tau , alpha-Synuclein und Huntingtin haben bewiesen sich als Substrate von Transglutaminasen in vitro oder in vivo, das heißt, sie können werden gebunden durch trasglutaminases durch kovalente Bindungen miteinander und möglicherweise auf andere TransglutaminaseSubstrat im Gehirn.

Transglutaminase- verstärkte Expression: Es wurde nachgewiesen, dass bei diesen neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit) die Expression des Transglutaminase- Enzyms erhöht ist.

Vorhandensein von Isopeptidbindungen in diesen Strukturen: Das Vorhandensein von Isopeptidbindungen (das Ergebnis der Transglutaminase- Reaktion) wurde in den für diese neurodegenerativen Erkrankungen charakteristischen abnormalen Strukturen nachgewiesen .

Co-Lokalisierung: Die Co-Lokalisierung von Transglutaminase-vermittelten Isopeptidbindungen mit diesen abnormalen Strukturen wurde bei der Autopsie von Gehirnen von Patienten mit diesen Erkrankungen nachgewiesen.

Verwaltung

Der Prozess der Neurodegeneration ist nicht gut verstanden, daher gibt es noch keine Heilung für die daraus resultierenden Krankheiten.

Tiermodelle in der Forschung

Bei der Suche nach wirksamen Behandlungen (im Gegensatz zur Palliativversorgung ) verwenden Forscher Tiermodelle von Krankheiten, um potenzielle therapeutische Mittel zu testen. Modellorganismen bieten ein kostengünstiges und relativ schnelles Mittel, um zwei Hauptfunktionen auszuführen: Zielidentifikation und Zielvalidierung. Zusammen tragen diese dazu bei, den Wert spezifischer therapeutischer Strategien und Medikamente aufzuzeigen, wenn versucht wird, den Schweregrad der Erkrankung zu lindern. Ein Beispiel ist das Medikament Dimebon von Medivation, Inc. Im Jahr 2009 befand sich dieses Medikament in klinischen Studien der Phase III zur Anwendung bei der Alzheimer-Krankheit sowie in klinischen Studien der Phase II zur Anwendung bei der Huntington-Krankheit. Im März 2010 wurden die Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase III veröffentlicht; Das Prüfpräparat Dimebon gegen Alzheimer ist in der zulassungsrelevanten CONNECTION-Studie mit Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung gescheitert. Mit CONCERT scheiterte 2012 die verbleibende Phase-III-Studie von Pfizer und Medivation für Dimebon (Latrepirdin) bei der Alzheimer-Krankheit und beendete damit die Entwicklung in dieser Indikation effektiv.

In einem anderen Experiment mit einem Rattenmodell der Alzheimer-Krankheit wurde gezeigt, dass die systemische Verabreichung von hypothalamischem prolinreichem Peptid (PRP)-1 neuroprotektive Wirkungen bietet und Neurodegeneration im Hippocampus Amyloid-beta 25–35 verhindern kann. Dies legt nahe, dass PRP-1 einen therapeutischen Wert haben könnte.

Andere Untersuchungsmöglichkeiten

Der Proteinabbau bietet therapeutische Optionen, um sowohl die Synthese als auch den Abbau irregulärer Proteine ​​zu verhindern. Es besteht auch ein Interesse daran, die Autophagie hochzuregulieren, um die Klärung von Proteinaggregaten zu unterstützen, die an der Neurodegeneration beteiligt sind. Beide Optionen beinhalten sehr komplexe Pfade, die wir erst am Anfang zu verstehen beginnen.

Das Ziel der Immuntherapie ist es, Aspekte des Immunsystems zu stärken. Sowohl aktive als auch passive Impfungen wurden für die Alzheimer-Krankheit und andere Erkrankungen vorgeschlagen; Es muss jedoch mehr Forschung betrieben werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen zu beweisen.

Ein aktuelles therapeutisches Ziel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit ist die Protease β-Sekretase, die am amyloidogenen Prozessierungsweg beteiligt ist, der zur pathologischen Akkumulation von Proteinen im Gehirn führt. Wenn das Gen, das für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) kodiert, eher durch α-Sekretase als durch β-Sekretase gespleißt wird, wird das toxische Protein β-Amyloid nicht produziert. Eine gezielte Hemmung der β-Sekretase kann potenziell den neuronalen Tod verhindern, der für die Symptome der Alzheimer-Krankheit verantwortlich ist.

Siehe auch

Verweise

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