Organolithium-Reagenz - Organolithium reagent

Organolithium - Reagenzien sind organometallische Verbindungen , die enthalten Kohlenstoff - Lithium - Bindungen. Diese Reagentien sind in der organischen Synthese wichtig und werden häufig verwendet, um die organische Gruppe oder das Lithiumatom in Syntheseschritten durch nukleophile Addition oder einfache Deprotonierung auf die Substrate zu übertragen. Organolithium-Reagenzien werden in der Industrie als Initiator für die anionische Polymerisation verwendet , die zur Herstellung verschiedener Elastomere führt . Sie wurden auch in der asymmetrischen Synthese in der pharmazeutischen Industrie verwendet. Aufgrund des großen Unterschieds in der Elektronegativität zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Lithiumatom ist die C-Li-Bindung stark ionisch . Aufgrund der polaren Natur der C-Li-Bindung sind Organolithiumreagentien gute Nucleophile und starke Basen. Für die organische Synthese im Labor sind viele Organolithium-Reagenzien in Lösungsform im Handel erhältlich. Diese Reagenzien sind hochreaktiv und manchmal pyrophor .

Glasflaschen mit Butyllithium
Ein sec-Butyllithium-Aggregat

Geschichte und Entwicklung

Studien zu Organolithiumreagenzien begannen in den 1930er Jahren und wurden von Karl Ziegler , Georg Wittig und Henry Gilman bahnbrechend gemacht . Im Vergleich zu Grignard-(Magnesium-)Reagenzien können Organolithium-Reagenzien oft die gleichen Reaktionen mit höheren Geschwindigkeiten und höheren Ausbeuten durchführen, wie im Fall der Metallierung . Seitdem haben Organolithium-Reagenzien die gebräuchlichen Grignard-Reagenzien überholt.

Struktur

Obwohl einfache Alkyllithium-Spezies oft als monomeres RLi dargestellt werden, existieren sie als Aggregate ( Oligomere ) oder Polymere. Der Aggregationsgrad hängt vom organischen Substituenten und der Anwesenheit anderer Liganden ab. Diese Strukturen wurden durch verschiedene Methoden aufgeklärt, insbesondere durch 6 Li-, 7 Li- und 13 C- NMR-Spektroskopie und Röntgenbeugungsanalyse. Computational Chemistry unterstützt diese Aufgaben.

Art der Kohlenstoff-Lithium-Bindung

Delokalisierte Elektronendichte in Allyllithium-Reagenzien

Die relativen Elektronegativitäten von Kohlenstoff und Lithium legen nahe, dass die C-Li-Bindung hochpolar ist. Bestimmte Organolithiumverbindungen besitzen jedoch Eigenschaften wie die Löslichkeit in unpolaren Lösungsmitteln, die das Problem verkomplizieren. Während die meisten Daten darauf hindeuten, dass die C-Li-Bindung im Wesentlichen ionisch ist, wurde diskutiert, ob in der C-Li-Bindung ein kleiner kovalenter Charakter vorliegt. Eine Schätzung geht von 80 bis 88 % des ionischen Charakters von Alkyllithiumverbindungen aus.

In Allyllithiumverbindungen koordiniert das Lithiumkation an die Seite der Kohlenstoff-π-Bindung in einer η 3 -Weise anstelle eines lokalisierten carbanionischen Zentrums, daher sind Allyllithium oft weniger aggregiert als Alkyllithium. In Aryllithiumkomplexen koordiniert das Lithiumkation über eine Li-C-σ-Bindung an ein einzelnes Carbanionzentrum.

Festkörperstrukturen von Methyllithiumtetrameren, n- Butyllithiumhexameren und polymere Leiter aus Phenyllithium

Festkörperstruktur

Tetraeder- und Oktaeder-Metallkerne, gebildet durch Aggregation des Li3-Dreieck-Carbanion-Koordinatenkomplexes

Wie andere Arten, die aus polaren Untereinheiten bestehen, aggregieren Organolithium-Arten. Die Bildung von Aggregaten wird durch elektrostatische Wechselwirkungen, die Koordination zwischen Lithium und umgebenden Lösungsmittelmolekülen oder polaren Additiven und sterischen Effekten beeinflusst.

Ein grundlegender Baustein zum Aufbau komplexerer Strukturen ist ein carbanionisches Zentrum, das mit einem Li 3 -Dreieck in einer η- 3- Weise wechselwirkt . In einfachen Alkyllithiumreagenzien aggregieren diese Dreiecke zu Tetraeder- oder Oktaederstrukturen. Beispielsweise Methyllithium , Ethyllithium und tert - Butyllithium existieren im Tetramer [RLi] 4 . Methyllithium liegt im Festkörper als Tetramere in einem kubanartigen Cluster vor , wobei vier Lithiumzentren ein Tetraeder bilden. Jedes Methanid im Tetramer in Methyllithium kann eine agostische Wechselwirkung mit Lithiumkationen in benachbarten Tetrameren haben. Ethyllithium und tert- Butyllithium zeigen andererseits diese Wechselwirkung nicht und sind daher in unpolaren Kohlenwasserstofflösungsmitteln löslich. Eine andere Klasse von Alkyllithium nimmt hexamere Strukturen an, wie n- Butyllithium , Isopropyllithium und Cyclohexanyllithium.

LDA-Dimer mit an Li-Kationen koordiniertem THF

Gewöhnliche Lithiumamide, zB Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Lithiumdiisopropylamid , unterliegen ebenfalls einer Aggregation. Lithiumamide nehmen in nicht-koordinierendem Lösungsmittel im festen Zustand polymere Leiterstrukturen an, und sie liegen im Allgemeinen als Dimere in etherischen Lösungsmitteln vor. In Gegenwart stark spendender Liganden werden tri- oder tetramere Lithiumzentren gebildet. LDA liegt beispielsweise hauptsächlich als Dimere in THF vor. Die Strukturen gängiger Lithiumamide wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) wurden von Collum und Mitarbeitern umfassend mittels NMR-Spektroskopie untersucht . Eine weitere wichtige Klasse von Reagenzien sind Silyllithiumverbindungen, die in großem Umfang bei der Synthese von metallorganischen Komplexen und Polysilan- Dendrimeren verwendet werden . Im Gegensatz zu Alkyllithiumreagenzien neigen die meisten Silyllithiums im Festkörper dazu, monomere Strukturen zu bilden, die mit Lösungsmittelmolekülen wie THF koordiniert sind, und nur wenige Silyllithiums wurden als höhere Aggregate charakterisiert. Dieser Unterschied kann sich aus dem Herstellungsverfahren von Silyllithium, der sterischen Hinderung durch die sperrigen Alkylsubstituenten am Silizium und der weniger polarisierten Natur der Si-Li-Bindungen ergeben. Die Zugabe stark spendender Liganden wie TMEDA und (-)- Spartein kann koordinierende Lösungsmittelmoleküle in Silyllithium verdrängen.

Lösungsstruktur

Sich ausschließlich auf die Strukturinformation von Organolithium-Aggregaten zu verlassen, die im Festkörper aus Kristallstrukturen gewonnen wurden, hat gewisse Grenzen, da es für Organolithium-Reagenzien möglich ist, in der Reaktionslösungsumgebung unterschiedliche Strukturen anzunehmen. Außerdem kann es in einigen Fällen schwierig sein, die Kristallstruktur einer Organolithium-Spezies zu isolieren. Daher ist das Studium der Strukturen von Organolithiumreagentien und der lithiumhaltigen Intermediate in Lösungsform äußerst nützlich, um die Reaktivität dieser Reagentien zu verstehen. Die NMR-Spektroskopie hat sich zu einem leistungsstarken Werkzeug für die Untersuchung von Organolithium-Aggregaten in Lösung entwickelt. Bei Alkyllithiumspezies kann die C-Li- J- Kupplung häufig verwendet werden, um die Zahl der Lithiumwechselwirkungen mit einem Carbanionzentrum zu bestimmen und zu bestimmen, ob diese Wechselwirkungen statisch oder dynamisch sind. Getrennte NMR-Signale können auch das Vorhandensein mehrerer Aggregate von einer gemeinsamen Monomereinheit unterscheiden.

Die Strukturen von Organolithiumverbindungen werden durch die Anwesenheit von Lewis-Basen wie Tetrahydrofuran (THF), Diethylether (Et 2 O), Tetramethylethylendiamin (TMEDA) oder Hexamethylphosphoramid (HMPA) beeinflusst. Methyllithium ist ein Sonderfall, bei dem die Solvatation mit Ether oder polarem Additiv HMPA die tetramere Struktur im Festkörper nicht desaggregiert. Andererseits deaggregiert THF hexameres Butyllithium: das Tetramer ist die Hauptspezies, und ΔG für die Umwandlung zwischen Tetramer und Dimer beträgt etwa 11 kcal/mol. TMEDA kann auch mit den Lithiumkationen in n- Butyllithium chelatisieren und solvatisierte Dimere wie [(TMEDA) LiBu-n)] 2 bilden . Es wurde gezeigt, dass Phenyllithium als verzerrtes Tetramer im kristallisierten Ethersolvat und als Gemisch aus Dimer und Tetramer in Etherlösung existiert.

Aggregate einiger Alkyllithiumverbindungen in Lösungsmitteln
Lösungsmittel Struktur
Methyllithium THF Tetramer
Methyllithium Äther/HMPA Tetramer
n- Butyllithium Pentan hexamer
n- Butyllithium Äther Tetramer
n- Butyllithium THF Tetramer-Dimer
sec -Butyllithium Pentan Hexamer-Tetramer
Isopropyllithium Pentan Hexamer-Tetramer
tert- Butyllithium Pentan Tetramer
tert- Butyllithium THF Monomer
Phenyllithium Äther Tetramer-Dimer
Phenyllithium Äther/HMPA dimer

Struktur und Reaktivität

Da sich die Strukturen von Organolithiumreagentien entsprechend ihrer chemischen Umgebung ändern, ändern sich auch ihre Reaktivität und Selektivität. Eine Frage im Zusammenhang mit der Struktur-Reaktivitäts-Beziehung ist, ob eine Korrelation zwischen dem Aggregationsgrad und der Reaktivität von Organolithiumreagentien besteht. Es wurde ursprünglich vorgeschlagen, dass niedrigere Aggregate wie Monomere in Alkyllithium reaktiver sind. Es wurden jedoch auch Reaktionswege entdeckt, bei denen Dimere oder andere Oligomere die reaktiven Spezies sind, und für Lithiumamide wie LDA sind Reaktionen auf Dimerbasis üblich. Eine Reihe von lösungskinetischen Studien von LDA-vermittelten Reaktionen legen nahe, dass niedrigere Aggregate von Enolaten nicht notwendigerweise zu einer höheren Reaktivität führen.

Außerdem erhöhen einige Lewis-Basen die Reaktivität von Organolithiumverbindungen. Ob diese Additive jedoch als starke Chelatliganden fungieren und wie der beobachtete Anstieg der Reaktivität mit strukturellen Veränderungen der Aggregate durch diese Additive zusammenhängt, ist nicht immer klar. Zum Beispiel erhöht TMEDA die Geschwindigkeiten und Effizienzen bei vielen Reaktionen, die Organolithium-Reagenzien beinhalten. Gegenüber Alkyllithiumreagentien fungiert TMEDA als Donorligand, verringert den Aggregationsgrad und erhöht die Nukleophilie dieser Spezies. TMEDA fungiert jedoch nicht immer als Donorligand für Lithiumkationen, insbesondere in Gegenwart anionischer Sauerstoff- und Stickstoffzentren. Beispielsweise wechselwirkt es selbst in Kohlenwasserstofflösungsmitteln ohne konkurrierende Donorliganden nur schwach mit LDA und LiHMDS. Während THF bei der Iminlithiierung als starker Donorligand für LiHMDS fungiert, dissoziiert das schwach koordinierende TMEDA leicht von LiHMDS, was zur Bildung von LiHMDS-Dimeren führt, die die reaktivere Spezies sind. Somit erhöht TMEDA im Fall von LiHMDS die Reaktivität nicht durch Verringerung des Aggregationszustands. Im Gegensatz zu einfachen Alkyllithiumverbindungen deaggregiert TMEDA auch kein Lithiumacetophenolat in THF-Lösung. Die Zugabe von HMPA zu Lithiumamiden wie LiHMDS und LDA führt oft zu einer Mischung von Dimer/Monomer-Aggregaten in THF. Das Verhältnis von Dimer/Monomer-Spezies ändert sich jedoch nicht mit erhöhter HMPA-Konzentration, daher ist die beobachtete Zunahme der Reaktivität nicht das Ergebnis einer Deaggregation. Der Mechanismus, wie diese Additive die Reaktivität erhöhen, wird noch erforscht.

Reaktivität und Anwendungen

Die C-Li-Bindung in Organolithiumreagentien ist stark polarisiert. Als Ergebnis zieht der Kohlenstoff den größten Teil der Elektronendichte in der Bindung an und ähnelt einem Carbanion. Daher sind Organolithiumreagentien stark basisch und nukleophil. Einige der häufigsten Anwendungen von Organolithiumreagenzien in der Synthese umfassen ihre Verwendung als Nukleophile, starke Basen für die Deprotonierung, Initiator für die Polymerisation und Ausgangsmaterial für die Herstellung anderer metallorganischer Verbindungen.

Als Nukleophil

Carbolithierungsreaktionen

Als Nukleophile gehen Organolithiumreagenzien Carbolithierungsreaktionen ein, wobei sich die Kohlenstoff-Lithium-Bindung an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung addiert, wodurch neue Organolithium-Spezies gebildet werden. Diese Reaktion ist die am weitesten verbreitete Reaktion von Organolithiumverbindungen. Carbolithierung ist der Schlüssel in anionischen Polymerisationsverfahren, und n- Butyllithium wird als Katalysator verwendet, um die Polymerisation von Styrol , Butadien oder Isopren oder Mischungen davon zu initiieren .

Anionische Polymerisation von Styrol, initiiert durch sec-Butyllithium

Eine weitere Anwendung, die sich diese Reaktivität zunutze macht, ist die Bildung von carbocyclischen und heterocyclischen Verbindungen durch intramolekulare Carbolithiierung. Als eine Form der anionischen Cyclisierung bieten intramolekulare Carbolithiierungsreaktionen mehrere Vorteile gegenüber der radikalischen Cyclisierung . Erstens ist es möglich, dass die cyclischen Organolithiumspezies des Produkts mit Elektrophilen reagieren, während es oft schwierig ist, ein radikalisches Zwischenprodukt der entsprechenden Struktur abzufangen. Zweitens sind anionische Cyclisierungen häufig regio- und stereospezifischer als radikalische Cyclisierungen, insbesondere im Fall von 5-Hexenyllithium. Die intramolekulare Carbolithiierung ermöglicht die Addition von Alkyl-, Vinyllithium an Dreifachbindungen und monoalkylsubstituierte Doppelbindungen. Aryllithium können auch addiert werden, wenn ein 5-gliedriger Ring gebildet wird. Zu den Beschränkungen der intramolekularen Carbolithierung gehört die Schwierigkeit, 3- oder 4-gliedrige Ringe zu bilden, da die intermediären cyclischen Organolithiumspezies oft dazu neigen, Ringöffnungen einzugehen. Unten ist ein Beispiel einer intramolekularen Carbolithierungsreaktion. Die vom Lithium-Halogen-Austausch abgeleitete Lithiumspezies cyclisierte durch 5-exo-trig-Ringschluss zum Vinyllithium. Die Vinyllithiumspezies reagiert weiter mit Elektrophilen und erzeugt funktionalisierte Cyclopentylidenverbindungen.

Beispiel einer stereoselektiven intramolekularen Carbolithiierung

Addition an Carbonylverbindungen

Nucleophile Organolithium-Reagenzien können an elektrophile Carbonyl-Doppelbindungen addieren, um Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu bilden. Sie können mit Aldehyden und Ketonen zu Alkoholen reagieren . Die Addition verläuft hauptsächlich über eine polare Addition, bei der die nukleophile Organolithiumspezies aus äquatorialer Richtung angreift und den axialen Alkohol erzeugt. Die Zugabe von Lithiumsalzen wie LiClO 4 kann die Stereoselektivität der Reaktion verbessern.

LiClO4 erhöht die Selektivität von t BuLi

Wenn das Keton sterisch gehindert ist, führt die Verwendung von Grignard-Reagentien häufig zur Reduktion der Carbonylgruppe statt zur Addition. Alkyllithiumreagenzien reduzieren jedoch das Keton mit geringerer Wahrscheinlichkeit und können zur Synthese substituierter Alkohole verwendet werden. Unten ist ein Beispiel für die Addition von Ethyllithium an Adamanton, um tertiären Alkohol herzustellen.

Li zu Adamantone hinzufügen

Organolithium-Reagenzien sind auch hinsichtlich ihrer Fähigkeit, mit Carbonsäuren zu Ketonen zu reagieren, besser als Grignard-Reagenzien. Diese Reaktion kann optimiert werden, indem die Zugabemenge des Organolithiumreagenzes sorgfältig kontrolliert wird oder Trimethylsilylchlorid verwendet wird, um überschüssiges Lithiumreagenz zu löschen. Ein häufigerer Weg zur Synthese von Ketonen ist die Zugabe von Organolithium-Reagenzien zu Weinreb-Amiden (N-Methoxy-N-Methylamide). Diese Reaktion liefert Ketone, wenn die Organolithium-Reagenzien im Überschuss verwendet werden, aufgrund der Chelatisierung des Lithiumions zwischen dem N-Methoxy-Sauerstoff und dem Carbonyl-Sauerstoff, der ein tetraedrisches Zwischenprodukt bildet, das bei saurer Aufarbeitung zusammenbricht.

Li zu weinreb hinzufügen

Organolithium-Reagenzien reagieren auch mit Kohlendioxid , um nach der Aufarbeitung Carbonsäuren zu bilden .

Bei Enon- Substraten, bei denen zwei nukleophile Additionsstellen möglich sind (1,2-Addition an den Carbonylkohlenstoff oder 1,4- konjugierte Addition an den β-Kohlenstoff), begünstigen die höchstreaktiven Organolithium-Spezies jedoch die 1,2-Addition. Es gibt mehrere Möglichkeiten, Organolithiumreagentien zur konjugierten Addition zu bewegen. Da das 1,4-Addukt wahrscheinlich die thermodynamisch günstigere Spezies ist, kann die konjugierte Addition durch Äquilibrierung (Isomerisierung der beiden Produkte) erreicht werden, insbesondere wenn das Lithiumnukleophil schwach und die 1,2-Addition reversibel ist. Zweitens bildet die Zugabe von Donorliganden zu der Reaktion heteroatomstabilisierte Lithiumspezies, die die konjugierte 1,4-Addition begünstigt. In einem Beispiel begünstigt die Zugabe einer geringen Menge an HMPA zum Lösungsmittel die 1,4-Addition. In Abwesenheit eines Donorliganden ist das Lithiumkation eng an das Sauerstoffatom koordiniert, wenn das Lithiumkation jedoch durch HMPA solvatisiert wird, wird die Koordination zwischen Carbonylsauerstoff und Lithiumion geschwächt. Diese Methode kann im Allgemeinen nicht verwendet werden, um die Regioselektivität von Alkyl- und Aryllithiumreagentien zu beeinflussen.

1,4vs1,2 Addition

Organolithiumreagentien können auch eine enantioselektive nukleophile Addition an Carbonyl und seine Derivate durchführen, oft in Gegenwart chiraler Liganden. Diese Reaktivität findet breite Anwendung bei der industriellen Synthese von pharmazeutischen Verbindungen. Ein Beispiel ist die Merck- und Dupont-Synthese von Efavirenz , einem potenten HIV- Reverse-Transkriptase-Inhibitor. Lithiumacetylid wird zu einem prochiralen Keton hinzugefügt, um ein chirales Alkoholprodukt zu ergeben. Die Struktur des aktiven Reaktionszwischenprodukts wurde durch NMR-Spektroskopiestudien im Lösungszustand und Röntgenkristallographie des Festkörpers als kubisches 2:2-Tetramer bestimmt.

Merck-Synthese von Efavirenz

Reaktionen vom S N 2 -Typ

Organolithiumreagentien können als Nucleophile dienen und Reaktionen vom S N 2 -Typ mit Alkyl- oder Allylhalogeniden durchführen. Obwohl sie bei der Alkylierung als reaktiver als Grignards-Reaktionen gelten, ist ihr Einsatz aufgrund konkurrierender Nebenreaktionen wie Radikalreaktionen oder Metall-Halogen-Austausch immer noch begrenzt. Die meisten Organolithiumreagenzien, die in einer Alkylierung verwendet werden, sind stärker stabilisiert, weniger basisch und weniger aggregiert, wie heteroatomstabilisierte Aryl- oder Allyllithiumreagentien. Es wurde gezeigt, dass HMPA die Reaktionsgeschwindigkeit und Produktausbeuten erhöht, und die Reaktivität von Aryllithiumreagentien wird oft durch die Zugabe von Kaliumalkoxiden erhöht. Organolithiumreagentien können auch nukleophile Angriffe mit Epoxiden unter Bildung von Alkoholen durchführen.

SN2-Inversion mit Benzyllithium

Als Basis

Organolithiumreagenzien bieten ein breites Spektrum an Basizität . tert- Butyllithium mit drei schwach elektronenspendenden Alkylgruppen ist die stärkste kommerziell erhältliche Base ( pKa = 53). Als Ergebnis werden die sauren Protonen an -OH, -NH und -SH oft in Gegenwart von Organolithium-Reagenzien geschützt. Einige üblicherweise verwendete Lithiumbasen sind Alkyllithiumspezies wie n- Butyllithium und Lithiumdialkylamide (LiNR 2 ). Reagenzien mit sperrigen R-Gruppen wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS) werden häufig für die nukleophile Addition sterisch gehindert und sind daher selektiver für die Deprotonierung. Lithiumdialkylamide (LiNR 2 ) werden häufig bei der Enolatbildung und Aldolreaktion verwendet. Die Reaktivität und Selektivität dieser Basen wird auch durch Lösungsmittel und andere Gegenionen beeinflusst.

Metallierung

Die Metallierung mit Organolithiumreagenzien, auch Lithiierung oder Lithium-Wasserstoff-Austausch genannt, wird erreicht, wenn ein Organolithiumreagenz, am häufigsten ein Alkyllithium, ein Proton abstrahiert und eine neue Organolithiumspezies bildet.

 

 

 

 

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Übliche Metallierungsreagenzien sind die Butyllithiumverbindungen. tert - Butyllithium und sec - Butyllithium ist in der Regel reaktiv und hat eine bessere Selektivität als n - Butyllithium, aber sie sind auch teurer und schwierig zu handhaben . Die Metallierung ist eine gängige Methode zur Herstellung vielseitiger Organolithiumreagentien. Die Position der Metallierung wird hauptsächlich durch die Acidität der CH-Bindung bestimmt. Die Lithiierung erfolgt oft an einer Position α zu elektronenziehenden Gruppen, da sie die Elektronendichte des Anions gut stabilisieren können. Dirigierende Gruppen an aromatischen Verbindungen und Heterocyclen bieten regioselektive Metallierungsstellen; Die dirigierte ortho-Metallierung ist eine wichtige Klasse von Metallierungsreaktionen. Metallierte Sulfone, Acylgruppen und α-metallierte Amide sind wichtige Zwischenprodukte in der chemischen Synthese. Die Metallierung von Allylether mit Alkyllithium oder LDA bildet ein Anion α zum Sauerstoff und kann zu einer 2,3-Wittig-Umlagerung führen . Die Zugabe von Donorliganden wie TMEDA und HMPA kann die Metallierungsgeschwindigkeit erhöhen und die Substratbreite erweitern. Chirale Organolithiumreagentien sind durch asymmetrische Metallierung zugänglich.

Gerichtete ortho-Metallierung

Die dirigierte ortho-Metallierung ist ein wichtiges Werkzeug bei der Synthese regiospezifisch substituierter aromatischer Verbindungen. Dieser Ansatz zur Lithiierung und anschließenden Löschung der intermediären Lithiumspezies mit Elektrophil ist aufgrund seiner hohen Regioselektivität oft besser als die elektrophile aromatische Substitution. Diese Reaktion verläuft durch Deprotonierung durch Organolithiumreagentien an den Positionen α zur direkten Metallierungsgruppe (DMG) am aromatischen Ring. Das DMG ist oft eine funktionelle Gruppe, die ein Lewis-basisches Heteroatom enthält und an das Lewis-saure Lithiumkation koordinieren kann. Dies erzeugt einen komplexinduzierten Proximity-Effekt, der die Deprotonierung an der α-Position lenkt, um eine Aryllithiumspezies zu bilden, die weiter mit Elektrophilen reagieren kann. Einige der wirksamsten DMGs sind Amide, Carbamate , Sulfone und Sulfonamide . Sie sind stark elektronenziehende Gruppen, die die Acidität von Alpha-Protonen am aromatischen Ring erhöhen. In Gegenwart von zwei DMGs erfolgt die Metallierung häufig ortho zur stärker dirigierenden Gruppe, obwohl auch Mischprodukte beobachtet werden. Eine Reihe von Heterocyclen, die saure Protonen enthalten, können auch ortho-metalliert werden. Für elektronenarme Heterocyclen werden jedoch im Allgemeinen Lithiumamidbasen wie LDA verwendet, da beobachtet wurde, dass Alkyllithium eher eine Addition an die elektronenarmen Heterocyclen als eine Deprotonierung durchführt. In bestimmten Übergangsmetall-Aren-Komplexen, wie Ferrocen , zieht das Übergangsmetall die Elektronendichte vom Aren an, wodurch die aromatischen Protonen saurer und bereit für die ortho-Metallierung werden.

Superbasen

Die Zugabe von Kaliumalkoxid zu Alkyllithium erhöht die Basizität von Organolithiumspezies stark. Die gebräuchlichste „Superbase“ kann durch Zugabe von KOtBu zu Butyllithium gebildet werden, oft abgekürzt als „LiCKOR“-Reagenzien. Diese "Superbasen" sind hochreaktive und oft stereoselektive Reagenzien. Im folgenden Beispiel erzeugt die LiCKOR-Base durch Metallierung und anschließenden Lithium-Metalloid-Austausch eine stereospezifische Crotylboronat-Spezies.

Superbasis
Asymmetrische Metallierung

Enantiomerenangereicherte Organlithiumspezies können durch asymmetrische Metallierung prochiraler Substrate erhalten werden. Die asymmetrische Induktion erfordert die Anwesenheit eines chiralen Liganden wie (-)- Spartein . Das Enantiomerenverhältnis der chiralen Lithiumspezies wird oft durch die unterschiedlichen Deprotonierungsgeschwindigkeiten beeinflusst. Im folgenden Beispiel liefert die Behandlung von N- Boc- N- Benzylamin mit n- Butyllithium in Gegenwart von (-)-Spartein ein Enantiomer des Produkts mit hohem Enantiomerenüberschuss . Transmetallierung mit Trimethylzinnchlorid liefert das entgegengesetzte Enantiomer.

Asymmetrische Synthese mit nBuLi und (-)-Spartein

Enolatbildung

Lithium Enolate durch Deprotonierung einer CH - Bindung α an die Carbonylgruppe von einer lithiumorganischen Spezies gebildet. Lithiumenolate werden häufig als Nucleophile in Reaktionen zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen wie der Aldolkondensation und Alkylierung verwendet. Sie sind auch ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Bildung von Silylenolether .

Beispiel einer Aldolreaktion mit Lithiumenolat

Die Lithiumenolatbildung kann als Säure-Base-Reaktion verallgemeinert werden, bei der das relativ saure Proton α zur Carbonylgruppe (pK = 20-28 in DMSO) mit einer Organolithiumbase reagiert. Im Allgemeinen werden starke, nicht-nukleophile Basen, insbesondere Lithiumamide wie LDA, LiHMDS und LiTMP verwendet. THF und DMSO sind übliche Lösungsmittel bei Lithiumenolat-Reaktionen.

Die Stereochemie und der Mechanismus der Enolatbildung haben in der Chemiegemeinde großes Interesse geweckt. Viele Faktoren beeinflussen das Ergebnis der Enolat-Stereochemie, wie sterische Effekte, Lösungsmittel, polare Additive und Arten von Organolithiumbasen. Unter den vielen Modellen, die verwendet werden, um die Selektivität in der Stereochemie von Lithiumenolaten zu erklären und vorherzusagen, ist das Irland-Modell.

Unter dieser Annahme reagiert ein monomeres LDA mit dem Carbonylsubstrat und bildet einen cyclischen Übergangszustand vom Zimmerman-Traxler-Typ. Das (E)-Enolat wird aufgrund einer ungünstigen syn-Pentan- Wechselwirkung im (Z)-Enolat-Übergangszustand bevorzugt.

Irland-Modell für die Stereoselektivität von Lithiumenolat.  In diesem Beispiel wird das (E)-Enolat bevorzugt.

Die Zugabe von polaren Additiven wie HMPA oder DMPU begünstigt die Bildung von (Z)-Enolaten. Das Irland-Modell argumentiert, dass diese Donorliganden an die Lithiumkationen koordinieren, wodurch die Carbonylsauerstoff- und Lithiumwechselwirkung reduziert wird und der Übergangszustand nicht so fest gebunden ist wie bei einem sechsgliedrigen Stuhl. Der Prozentsatz an (Z)-Enolaten erhöht sich auch, wenn Lithiumbasen mit sperrigeren Seitenketten (wie LiHMDS) verwendet werden. Der Mechanismus, wie diese Additive die Stereoselektivität umkehren, wird jedoch noch diskutiert.

Das Irland-Modell war mit einigen Herausforderungen konfrontiert, da es die Lithiumspezies als Monomer im Übergangszustand darstellt. In der Realität wird in Lösungen von Lithiumenolaten häufig eine Vielzahl von Lithiumaggregaten beobachtet, und je nach Substrat, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen kann es schwierig sein, zu bestimmen, welches Aggregat die tatsächliche reaktive Spezies in Lösung ist.

Lithium-Halogen-Austausch

Der Lithium-Halogen-Austausch beinhaltet den Heteroatomaustausch zwischen einem Organohalogenid und einer Organolithium-Spezies.

 

 

 

 

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Der Lithium-Halogen-Austausch ist sehr nützlich bei der Herstellung neuer Organolithium-Reagenzien. Die Anwendung des Lithium-Halogen-Austausches wird durch die Parham-Cyclisierung veranschaulicht.

Parham-Cyclisierung in MitoSpin

Transmetallierung

Organolithium-Reagenzien werden häufig verwendet, um andere metallorganische Verbindungen durch Transmetallierung herzustellen. Organokupfer-, Organozinn- , Organosilizium-, Organobor-, Organophosphor-, Organozerium- und Organoschwefelverbindungen werden häufig durch Umsetzen von Organolithiumreagenzien mit geeigneten Elektrophilen hergestellt.

 

 

 

 

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Gängige Arten der Transmetallierung sind Li/Sn-, Li/Hg- und Li/Te-Austausch, die bei niedrigen Temperaturen schnell sind. Der Vorteil des Li/Sn-Austauschs besteht darin, dass die Trialkylstannan-Vorstufen nur wenige Nebenreaktionen eingehen, da die resultierenden n-Bu 3 Sn-Nebenprodukte gegenüber Alkyllithiumreagentien unreaktiv sind. Im folgenden Beispiel bildet Vinylstannan, das durch Hydrostannylierung eines terminalen Alkins erhalten wird, Vinyllithium durch Transmetallierung mit n-BuLi.

Li-Sn-Austausch

Organolithium kann auch verwendet werden, um Organozinkverbindungen durch Transmetallierung mit Zinksalzen herzustellen.

Organozinkreagentien aus Alkyllithium

Lithiumdiorganocuprate können durch Reaktion von Alkyllithiumspezies mit Kupfer(I)halogenid gebildet werden. Die resultierenden Organocuprate sind im Allgemeinen weniger reaktiv gegenüber Aldehyden und Ketonen als Organolithiumreagenzien oder Grignardreagenzien.

1,4 Cuprat-Zugabe

Vorbereitung

Die meisten einfachen Alkyllithiumreagenzien und übliche Lithiumamide sind in einer Vielzahl von Lösungsmitteln und Konzentrationen im Handel erhältlich. Organolithium-Reagenzien können auch im Labor hergestellt werden. Im Folgenden sind einige gängige Methoden zur Herstellung von Organolithium-Reagenzien aufgeführt.

Reaktion mit Lithiummetall

Die Reduktion von Alkylhalogenid mit metallischem Lithium kann einfache Alkyl- und Arylorganolithiumreagentien liefern.

 

 

 

 

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Die industrielle Herstellung von Organolithium-Reagenzien wird unter Verwendung dieses Verfahrens erreicht, indem das Alkylchlorid mit metallischem Lithium behandelt wird, das 0,5–2% Natrium enthält . Die Umwandlung ist stark exotherm . Das Natrium initiiert den Radikalpfad und erhöht die Geschwindigkeit. Die Reduktion verläuft über einen Radikalweg. Unten ist ein Beispiel für die Herstellung eines funktionalisierten Lithiumreagenzes unter Verwendung der Reduktion mit Lithiummetall. Manchmal wird Lithiummetall in Form feiner Pulver bei der Reaktion mit bestimmten Katalysatoren wie Naphthalin oder 4,4'-Di-t-butylbiphenyl (DTBB) verwendet. Ein weiteres Substrat, das mit Lithiummetall reduziert werden kann, um Alkyllithiumreagenzien zu erzeugen, sind Sulfide. Die Reduktion von Sulfiden ist bei der Bildung funktionalisierter Organolithiumreagenzien wie Alpha-Lithioethern, Sulfiden und Silanen nützlich.

Reduktion mit Li-Metall

Metallierung

Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Organolithium-Reagenzien ist eine Metallierung (Lithium-Wasserstoff-Austausch). Die relative Acidität der Wasserstoffatome steuert die Position der Lithiierung.

Dies ist die gebräuchlichste Methode zur Herstellung von Alkinyllithiumreagenzien, da der endständige Wasserstoff, der an den sp- Kohlenstoff gebunden ist, sehr sauer ist und leicht deprotoniert werden kann. Bei aromatischen Verbindungen wird die Position der Lithiierung auch durch die dirigierende Wirkung der Substituentengruppen bestimmt. Einige der wirksamsten dirigierenden Substituentengruppen sind Alkoxy, Amido, Sulfoxid, Sulfonyl. Die Metallierung erfolgt häufig in ortho-Stellung zu diesen Substituenten. Bei heteroaromatischen Verbindungen erfolgt die Metallierung normalerweise in ortho-Stellung zum Heteroatom.

Vorbereitete Organolithium-Reagenzien Metalation.svg

Lithium-Halogen-Austausch

Siehe Lithium-Halogen-Austausch (unter Reaktivität und Anwendungen)

Ein drittes Verfahren zur Herstellung von Organolithium-Reagenzien ist der Lithium-Halogen-Austausch.

tert- Butyllithium oder n- Butyllithium sind die am häufigsten verwendeten Reagenzien zur Erzeugung neuer Organolithium-Spezies durch Lithium-Halogen-Austausch. Lithium-Halogen-Austausch wird hauptsächlich verwendet, um Aryl- und Alkenyliodide und -bromide mit sp2- Kohlenstoffatomen in die entsprechenden Organolithiumverbindungen umzuwandeln . Die Reaktion ist extrem schnell und läuft oft bei -60 bis -120 °C ab.

Transmetallierung

Die vierte Methode zur Herstellung von Organolithiumreagentien ist die Transmetallierung. Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Vinyllithium verwendet werden.

Shapiro-Reaktion

Bei der Shapiro-Reaktion reagieren zwei Äquivalente einer starken Alkyllithiumbase mit p-Tosylhydrazon-Verbindungen, um das Vinyllithium oder beim Quenchen das Olefinprodukt zu erzeugen.

Handhabung

Organolithiumverbindungen sind hochreaktive Spezies und erfordern spezielle Handhabungstechniken. Sie sind oft korrosiv, entzündlich und manchmal selbstentzündlich (spontane Entzündung bei Kontakt mit Luft oder Feuchtigkeit). Alkyllithiumreagenzien können auch thermisch zersetzt werden, um die entsprechenden Alkylspezies und Lithiumhydrid zu bilden. Organolithium-Reagenzien werden typischerweise unter 10 °C gelagert. Die Reaktionen werden unter Verwendung von luftfreien Techniken durchgeführt . Die Konzentration von Alkyllithium-Reagenzien wird oft durch Titration bestimmt .

Organolithiumreagentien reagieren oft langsam mit Ethern, die dennoch häufig als Lösungsmittel verwendet werden.

Ungefähre Halbwertszeiten üblicher Lithiumreagenzien in typischen Lösungsmitteln
Lösungsmittel Temperatur n-BuLi s-BuLi t-BuLi MeLi CH 2 =C(OEt)-Li CH 2 =C(SiMe 3 )-Li
THF -40 °C 338 Minuten
THF -20 °C 42 Minuten
THF 0 °C 17 Uhr
THF 20 °C 107 Minuten >15 Stunden 17 Uhr
THF 35 ° C. 10 Minuten
THF/TMEDA -20 °C 55 Stunden
THF/TMEDA 0 °C 340 Minuten
THF/TMEDA 20 °C 40 Minuten
Äther -20 °C 480 Minuten
Äther 0 °C 61 Minuten
Äther 20 °C 153 Stunden <30 Minuten 17 Tage
Äther 35 ° C. 31 Stunden
Äther/TMEDA 20 °C 603 Minuten
DME -70 °C 120 Minuten 11 Minuten
DME -20 °C 110 Minuten 2 Minuten ≪2 Minuten
DME 0 °C 6 Minuten

Siehe auch

Verweise