Osteoradionekrose - Osteoradionecrosis

Osteoradionekrose (ORN) ist eine schwerwiegende Komplikation der Strahlentherapie bei der Krebsbehandlung , bei der bestrahlter Knochen nekrotisch und exponiert wird. ORN tritt am häufigsten im Mund während der Behandlung von Kopf- und Halskrebs auf und kann über 5 Jahre nach der Bestrahlung auftreten. Häufige Anzeichen und Symptome sind Schmerzen, Schwierigkeiten beim Kauen, Trismus , Mund-Haut- Fisteln und nicht heilende Geschwüre .

Die Pathophysiologie von ORN ist ziemlich komplex und beinhaltet drastische Veränderungen des Knochengewebes infolge von DNA-Schäden und Zelltod durch Bestrahlung. Eine Strahlentherapie, die auf Tumorzellen abzielt, kann auch normale Zellen betreffen, was zum Tod von Knochengewebe führen kann. Fortschritte in der Strahlentherapie haben die Inzidenz von ORN auf schätzungsweise 2% gesenkt. Bestimmte Risikofaktoren, einschließlich der Größe und Lage des Tumors, der Vorgeschichte des Rauchens oder Diabetes und des Vorliegens von Zahnerkrankungen, können die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von ORN beeinflussen.

Osteoradionekrose ist schwer zu verhindern und zu behandeln. Aktuelle Präventionsstrategien zielen darauf ab, übermäßige Strahlendosen zu vermeiden und eine hervorragende Zahnhygiene aufrechtzuerhalten. Die Behandlungen sind je nach Anbieter und Schweregrad der Erkrankung unterschiedlich und können von der medizinischen Behandlung mit Antibiotika über die hyperbare Sauerstofftherapie (HBO) bis hin zum chirurgischen Debridement oder zur Rekonstruktion reichen.

MRT mit Osteoradionekrose in den Halswirbeln nach Strahlentherapie bei Kehlkopfkrebs .

Klinischer Befund

Es gibt nicht viele spezifische klinische Anzeichen von ORN. Es kann zuerst als ein Bereich des freiliegenden Knochens gesehen werden, der nicht heilt, oder die unspezifischen Zeichen können vorher offensichtlich werden. Die Symptome variieren je nach dem Grad der aufgetretenen ORN. Frühindikatoren können Taubheitsgefühl oder Parästhesien im Mund oder Kiefer sein. Andere Anzeichen und Symptome sind:

• Schmerzen
• Schwellung
• Nicht heilende Wunden oder Geschwüre im Mund
• Trismus
• Eine extraorale Fistel (vom Kiefer bis zur Haut)
• Infektion des Zahnfleisches / der Zähne
• Extraorale Drainage der Nasennebenhöhlen
• Lymphadenopathie
• Malokklusion
• Kieferbruch
• Sequestrum (am häufigsten unterhalb des Unterkiefers)

Wenn Symptome erkennbar sind, sollten diese so bald wie möglich dem Arzt oder dem medizinischen Team des Patienten gemeldet werden.

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

Die Epidemiologie der Osteoradionekrose hat sich als schwierig abzuschätzen erwiesen. Frühere Studien berichteten von einer Inzidenz von Krankheiten zwischen 4,74 und 37,5%. Neuere Berichte haben die Inzidenz auf 2% geschätzt, was wahrscheinlich auf Verbesserungen in der Strahlentherapie zurückzuführen ist.

Pathophysiologie

Die Strahlentherapie zerstört Krebs hauptsächlich, indem sie DNA- Schäden verursacht, die den Zelltod fördern . Tumorzellen innerhalb eines Krebses sind besonders anfällig für Strahlenschäden, da sie häufig Mutationen in den DNA-Reparaturmechanismen entwickeln , die es normalen, gesunden Zellen ermöglichen, sich von Strahlenschäden zu erholen. Übermäßige Strahlendosen können jedoch dazu führen, dass selbst normale Zellen von DNA-Schäden überfordert werden und zu lokalen Gewebeveränderungen und Nekrose führen . Seit die Osteoradionekrose (ORN) 1922 von Regaud erstmals beschrieben wurde, haben Wissenschaftler die genauen Mechanismen dieser Veränderungen untersucht, um Behandlungen zu entwickeln. Im Laufe der Jahre haben sich mehrere konkurrierende Theorien herausgebildet, die zu Änderungen der akzeptierten Behandlungen führten. Anfangs wurde angenommen, dass ORN aus einer Kombination von Strahlung, Trauma und Infektion entstand. Nach dieser Annahme führte eine Strahlenschädigung des Knochens zu einer Schwächung des Knochens, wodurch er anfällig für durch ein Trauma verursachte Mikrofrakturen wurde und Bakterien eindringen konnten. Diese Theorie stellte ORN auf ein Krankheitsspektrum mit Osteomyelitis , so dass es hauptsächlich mit Antibiotika behandelt wurde. 1983 widerlegte Robert E. Marx, ein bekannter Mund- und Kieferchirurg, die Vorstellung, dass Trauma und Infektion Voraussetzungen für die Entwicklung von ORN seien. Marx schlug vor, dass ORN das Ergebnis einer durch Strahlung verursachten kumulativen Gewebeschädigung ist, die Störungen des Zellstoffwechsels und der Homöostase verursacht , die zum Zelltod und zu hypozellulären Geweben führen. Darüber hinaus verursacht die Bestrahlung eine Verletzung der Endothelzellen des lokalen Gefäßsystems , wodurch eine hypovaskuläre Umgebung entsteht, die zu einer verminderten Sauerstoffzufuhr führt, was zu hypoxischen Geweben führt. Die Abnahme des Gefäßsystems erklärt, warum der Unterkiefer häufiger betroffen ist als der Oberkiefer , da der Unterkiefer hauptsächlich von der A. alveolaris inferior versorgt wird , während der Oberkiefer von verschiedenen Arterien versorgt wird und eine robustere Blutversorgung aufweist. Zusammenfassend glaubte Marx, dass ORN im Wesentlichen hypozellulär-hypovaskulär-hypoxisches Gewebe war, das sich ähnlich wie chronische nicht heilende Wunden verhielt. Erste Berichte von Marx und anderen, die zeigten, dass die Behandlung mit hyperbarem Sauerstoff (HBO) ORN verhinderte, unterstützten diese Theorie. Spätere Studien ließen jedoch Zweifel an der Wirksamkeit der HBO-Therapie aufkommen und stellten die Frage, ob Marx 'Theorie umfassend genug war, um die Behandlung zu leiten.

Das derzeitige Verständnis wird hauptsächlich von Delanian und Lefaix geleitet, die den strahleninduzierten fibroatrophischen (RIF) Prozess vorgeschlagen haben. Fortschritte in der Labortechnik ermöglichten es Wissenschaftlern, detailliertere Studien an ORN-Proben durchzuführen. Die Analyse der Proben zeigte, dass Gewebe, die einer ORN unterzogen wurden, drei Krankheitsphasen durchliefen: 1) präfibrotische, 2) konstitutiv organisierte und 3) späte fibroatrophische Phasen. Während der präfibrotischen Phase führt eine durch Bestrahlung verursachte Schädigung von Endothelzellen zur Zerstörung lokaler Gefäße und zur Rekrutierung von Entzündungszellen und Fibroblasten über proinflammatorische Zytokine wie TNF-α , FGF-β und TGF-β1 . Darüber hinaus werden Osteoblasten im Knochen beschädigt und zerstört, was zu einer verminderten Produktion von normalem Knochengewebe führt. In der konstitutiven organisierten Phase bleiben Fibroblasten bestehen und werden von denselben Zytokinen, die im betroffenen Knochen zu fibröser extrazellulärer Matrix (ECM) beginnen, in Myofibroblasten umgewandelt . Folglich führt die erhöhte Produktion von ECM durch Myofibroblasten in Verbindung mit einer verringerten Produktion von Osteoid durch Osteoblasten zu einer Schwächung des Knochengewebes. Während der späten fibroatrophischen Phase wird der betroffene Knochen schließlich hypozellulär, wenn Myofibroblasten zu sterben beginnen und schwaches fibrotisches Gewebe zurücklassen. Letztendlich sind diese Gewebe zerbrechlich und anfällig für Schäden durch Trauma oder Infektion, wobei sie aufgrund des Mangels an Gefäßen, die während der präfibrotischen Phase verursacht werden, kaum in der Lage sind, sich selbst zu reparieren oder zu verteidigen. Angesichts dieses Verständnisses der Pathophysiologie von ORN zielen die derzeitigen Behandlungen darauf ab, entzündliche Zytokine zu verringern und die Schädigung der DNA durch freie Radikale zu verringern.

Risikofaktoren

Risikofaktoren für Osteoradionekrose sind:

• Größe und Lage des Tumors; Das Risiko, ORN zu entwickeln, steigt mit größeren Tumoren, da sie höhere Strahlendosen benötigen, um eine Heilung zu erreichen, und anschließend nahe gelegene Gewebe höheren Dosen aussetzen. Während die Strahlentherapie gezielter und präziser geworden ist, entwickeln Patienten mit Tumoren, die näher am Unterkiefer (z. B. Mundhöhle) oder Oberkiefer (z. B. Nasopharynx) liegen, häufiger ORN, da der Knochen eher in das Strahlenfeld fällt.
• Dosis und Abgabe von Strahlung; Im Allgemeinen führen höhere Strahlendosen eher zu ORN, insbesondere wenn die Dosen 65 Gy überschreiten. Während die Minimierung der Strahlendosen und die Vermeidung einer übermäßigen Bestrahlung des Knochens die ORN verringern kann, scheint es kaum Anzeichen dafür zu geben, dass unterschiedliche Bestrahlungsstrategien (dh konventionelle Strahlentherapie, IMRT, Brachytherapie) das Risiko verringern.
• Rauchen; Der Tabakkonsum ist mit einem signifikanten Anstieg des ORN-Risikos verbunden. Dieses erhöhte Risiko wird auf die vasokonstriktiven Eigenschaften von Nikotin zurückgeführt, die zusammen mit einer Schädigung des Endothels durch Bestrahlung die verminderte Perfusion betroffener Gewebe verschlimmern.
• Diabetes mellitus ; Diabetes ist eine bekannte Ursache für mikrovaskuläre Erkrankungen , die ähnlich wie das Rauchen die Blutversorgung und Durchblutung von von Strahlung betroffenen Geweben verschlechtern können.
• Zahnkrankheiten und Extraktionen; Patienten mit schlechter Mundhygiene und Zahnerkrankungen vor der Bestrahlung, einschließlich zahnloser Patienten und Patienten mit Zahnersatz, sind anfälliger für die Entwicklung von ORN. Kranke Zähne in der Nähe des Bestrahlungsfeldes müssen möglicherweise extrahiert werden und sollten vor der Bestrahlung untersucht werden.

Inszenierung

Das Staging-System kann als Basisreferenz für das Management nützlich sein, nachdem eine endgültige Diagnose von ORN erstellt wurde.

Prävention und Management

Derzeit gibt es keine allgemein anerkannte Prävention und Behandlung von ORN und hängt in vielen Fällen davon ab, wie schwer die Erkrankung ist. Derzeit werden viele präventive Ansätze für ORN vorgeschlagen, die jedoch noch durch qualitativ hochwertige Beweise gerechtfertigt sind. Es wurden Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit aktueller Interventionen zu messen. Es gibt jedoch keine Anhaltspunkte dafür, dass ein Ansatz wirksamer ist als andere. Dies führt zu Unsicherheit für Kliniker und Patienten bei der Entscheidung über die beste Behandlung, die angeboten werden kann.

Es gibt eine Reihe von Klassifikationen von ORN-Stufen mit unterschiedlichen Staging-Grundlagen. Die aktuellste ist die Notani-Klassifikation. Die Notani-Klassifikation der Stadien basiert auf den radiologischen und klinischen Befunden, wobei Studien, die niedriggradige ORN beschreiben, konservativ und fortgeschrittene ORN einschließlich pathologischer Frakturen und chirurgisch behandelte orokutane Fisteln behandelt werden.

Verhütung

Vor der Strahlentherapie

Zahnärztliche Beurteilung

Es wird empfohlen, einen multidisziplinären Ansatz für die Pflege und zahnärztliche Beurteilung zu wählen, bevor sich der Patient einer Strahlentherapie unterzieht. Es wurde berichtet, dass die Analyse von Patienten mit einem strengen präventiven Regime, gepaart mit IMRT, zu keinen Fällen von ORN führte.

Zahnextraktionen

Da Zahnextraktionen ein Hauptrisikofaktor für die ORN-Entwicklung sind, wurde empfohlen, alle Zähne vor der Strahlentherapie zu extrahieren. Dies wird jedoch jetzt als Behandlung der Wahl nicht empfohlen und hat viele Nachteile. Einer Studie zufolge ist die Häufigkeit von ORN-Extraktionen vor und nach der Strahlentherapie nahezu gleich. Die Extraktion von Zähnen mit schlechter Prognose, normalerweise weniger als fünf Jahre, wird empfohlen. Bei der Planung sollten die wahrscheinlichen zukünftigen Probleme bei der Mundpflege berücksichtigt werden, z. B. wenn sich ein schwerer Trismus entwickelt und Zahnersatz verschrieben werden sollte, kann ein Prothesentrauma ORN verursachen. Die Wünsche des Patienten müssen ebenfalls berücksichtigt werden.

Wenn Zähne extrahiert werden müssen, sollten sie idealerweise so bald wie möglich fertiggestellt werden, um die Heilung vor der Strahlentherapie zu maximieren. In einer Studie wurden mindestens 14 bis 21 Tage vor der Strahlentherapie empfohlen. Der Beginn der Strahlentherapie sollte jedoch nicht verzögert werden, da sich die Häufigkeit der ORN bei Extraktionen vor und nach der Strahlentherapie kaum unterscheidet, und es wird empfohlen, das Trauma während der Extraktionen auf ein Minimum zu beschränken.

Präventives Regime

Es ist wichtig sicherzustellen, dass die Zahnputztechnik und -gewohnheiten auf einem hohen Standard gehalten werden. Bei Patienten, die sich einer Kopf- und Hals-Strahlentherapie unterziehen, kann es zu Mundschmerzen kommen. Daher kann eine Zahnbürste mit weichen Borsten bevorzugt werden. Chlorhexidin-Mundwasser kann auch in Verbindung mit dem Zähneputzen verwendet werden und kann, wenn die Schleimhaut zu wund ist, mit gleichen Mengen Wasser verdünnt werden.

Ein Fluorid-Regime wird auch mit Zahnpasta mit hohem Fluoridgehalt (Duraphat 5000), Schienen mit 10 Minuten / Tag aufgetragenem Fluoridgel oder alkoholfreien Fluorid-Mundwässern empfohlen. Der orale Zustand des Patienten muss berücksichtigt und entsprechend angepasst werden, da möglicherweise Trismus vorliegt, der den Zugang zum Mundrücken über Fluoridschienen oder -schalen nicht ermöglicht. Einige haben möglicherweise auch Schwierigkeiten, Zahnpasten und Mundwässer für eine Weile zu vertragen, da sich der Geschmack und die Ulzerationen der Schleimhaut verändert haben.

Es ist auch sehr wichtig, dass der Patient ein hohes Maß an Motivation hat, sich um seine Mundhygiene zu kümmern und an Zahnarztterminen teilzunehmen, bei denen ein Zahnarzt sie während und nach der Strahlentherapie überwachen kann. Orale Präparate, die zur Behandlung von Mundschmerzen oder Mundtrockenheit verschrieben werden, sollten von den Patienten vollständig verstanden werden, um Präparate zu vermeiden, die die Zähne schädigen können. Alle angegebenen Speichelersatzstoffe sollten pH-neutral sein.

Post-Strahlentherapie

Patienten sind weiterhin anfällig für Strahlenkaries und Parodontitis, insbesondere wenn sie einen trockenen Mund haben oder Schwierigkeiten beim Zähneputzen haben. Alle restaurativen oder parodontalen Eingriffe sollten begonnen werden, wenn dies angezeigt ist, und endodontische Behandlungen sollten Vorrang vor Extraktionen haben. Wenn jedoch Schwierigkeiten beim Öffnen des Mundes auftreten, können endodontische Behandlungen schwierig oder unmöglich sein. Wenn ein Zahn als unrestaurierbar eingestuft wird, kann eine Dekoration durchgeführt werden. Obwohl Prothesen vermieden werden sollten, wenn ein verkürzter Zahnbogen handhabbar ist, wenn eine Prothese benötigt wird oder verwendet wird, sollten sie routinemäßig überprüft und Anpassungen an Druckbereichen vorgenommen werden, um ORN infolge eines Prothesentraumas zu vermeiden.

Extraktionen nach Strahlentherapie

In einigen Fällen wird eine praktische Empfehlung gegeben, wenn nach einer Strahlentherapie Zähne aus dem Kiefer extrahiert werden müssen. Eine Bewertung des ORN-Risikos sollte anhand der Strahlendosis, des Ortes und der Einfachheit der Extraktion erfolgen. Alle Informationen zu Risiken und frühen Anzeichen von ORN sollten dem Patienten gegeben werden. Die Empfehlungen sind nachstehend aufgeführt. Es gibt jedoch einige Kontroversen über das ideale Antibiotika-Regime und die Verwendung der hyperbaren Sauerstofftherapie (HBO).

Zusammenfassung der Empfehlungen:

• Vor der Extraktion wird 0,2% Chlorhexidin-Mundspülung verabreicht
• Orale Antibiotika (3 g) werden 1 Stunde vor der Extraktion verabreicht (wenn allergisch 600 mg Clindamycin)
• Amoxicillin 250 mg 3-mal täglich oder Metronidazol 200 mg 3-mal täglich für 3–5 Tage postoperativ.
• Extraktionen sollten mit so wenig Trauma wie möglich und mit einfachen Extraktionen von beweglichen Zähnen durchgeführt werden
• Primärer Verschluss für feste Zähne durch minimalen Periostlappen und Alveolektomie
• Ein erfahrener Bediener
• Möglicherweise präoperativer hyperbarer Sauerstoff für Unterkiefermolaren in Bereichen mit hoher Strahlung
• Überprüfung 5 Tage nach der Extraktion und wöchentliche Überprüfung danach, bis die Heilung abgeschlossen ist.

Antibiotika

In den meisten Studien zu ORN wurde die Verwendung eines prophylaktischen Antibiotikums empfohlen, wenn nach der Strahlentherapie Extraktionen erforderlich sind, obwohl es keine allgemein vereinbarte Wahl, keinen Zeitpunkt und keine Dauer des Antibiotika-Regimes gibt.

In einer Studie wurde festgestellt, dass in Fällen nach 1986 die Inzidenz von ORN nach Extraktionen nach Strahlentherapie 3,6% in von Antibiotika verschriebenen Fällen und 2,6-3,4% in Fällen betrug, in denen kein Bericht über die Verschreibung von Antibiotika vorliegt, was keinen Unterschied in Verringerung des ORN-Risikos und möglicherweise Überprüfung des Antibiotika-Regimes bei der Verhinderung von ORN.

Hyperbare Sauerstofftherapie

Die Ergebnisse seit 1986 zeigen weitaus niedrigere ORN-Inzidenzraten, auch ohne HBO (3,1-3,5%) und sogar eine etwas höhere Rate für HBO-Patienten (4,0%). Die prophylaktische Anwendung von HBO wurde in einigen Studien mit einer Cochrane-Überprüfung empfohlen, die Hinweise auf eine gewisse Verringerung der ORN nahe legt. Die Anwendung der HBO-Prophylaxe wird jedoch aufgrund der unzureichenden Evidenz von anderen nicht vereinbart. Die Mehrheit der britischen Kiefer- und Gesichtschirurgen, die an einer Umfrage teilgenommen haben, empfahl prophylaktisches HBO, die Protokolle sind jedoch unterschiedlich.

Verwaltung

Konservativ

• Antiseptische Mundwässer: Mundspülungen wie 0,02% wässriges Chlorhexidin und Kochsalzlösung können bei akutem ORN zusammen mit Analgetika und entzündungshemmenden Arzneimitteln angewendet werden.
• Antibiotika: Um eine Infektion in der Region auszuschließen, können Tetracycline aufgrund ihrer selektiven Aufnahme durch den Knochen verschrieben werden. Penicillin-Antibiotika können auch wegen ihrer oberflächlichen Kontamination mit oralen Bakterien verwendet werden.
• Ultraschalltherapie: Die 1992 erstmals als Behandlungsmethode eingeführte Ultraschalltherapie umfasst die Anwendung hochfrequenter Schallwellen, um die Angiogenese zu induzieren und die Durchblutung der Muskeln zu verbessern. Harris zeigte, dass 48% der Fälle eine Heilung zeigten, wenn täglich 15 Minuten Ultraschalltherapie auf die von ORN betroffene Haut angewendet wurden, während sie mit Debridement kombiniert wurden.
• Hyperbare Sauerstofftherapie (HBO): HBO wurde erstmals 1973 beschrieben und sollte eine zusätzliche Behandlungsmethode bei ORN sein. Die theoretische Grundlage für diese Behandlung war die Tatsache, dass sie eine Erhöhung der Sauerstoffspannung im Gewebe und eine Verbesserung der Kollagensynthese, Angiogenese und Epithelisierung bewirkt. Die Verwendung als einzige Methode bei der Verwaltung von ORN ist jedoch umstritten. Es gibt nur wenige Hinweise auf einen klinischen Nutzen und darauf, dass es möglicherweise keine therapeutische Bedeutung gegenüber einem Placebo hat.

Chirurgisch

• Multidisziplinärer Ansatz (HBO + Chirurgie): Studien haben gezeigt, dass die Kombination der HBO-Therapie und eines chirurgischen Ansatzes zur Behandlung von ORN unterstützt wird. Dies dient der Verbesserung der lokalen Durchblutung durch Resektion nekrotischen Knochens und Rekonstruktion mit einem freien Lappen. Einige Studien geben jedoch immer noch an, dass die HBO-Therapie keinen Nutzen bringt. Es belebt toten Knochen nicht wieder, daher ist die mikrovaskuläre Rekonstruktion ohne HBO-Therapie immer noch eine erfolgreiche Methode zur Behandlung von ORN.
• Chirurgie: Die Verfahren zur chirurgischen Behandlung von ORN sind wie folgt aufgeführt: Entfernung kleiner Sequestra, Sequestrektomie, Alveolektomie mit primärem Verschluss, Verschluss orokutaner Fistel und große Resektionen. Das chirurgische Management ist normalerweise bei fortgeschrittener Erkrankung oder wenn konservative Maßnahmen nicht funktionieren, erforderlich. Zu den Methoden zur Rekonstruktion anatomischer Strukturen gehören Platten, autogene Knochentransplantate, regionale Lappen und freier Gewebetransfer. Vaskularisierte Knochenklappen sind als die effektivste Art der Rekonstruktion bekannt.  

Therapeutischer Ansatz

Die Forschung zur Behandlung von ORN auf molekularer Ebene hat mit den Fortschritten auf dem Gebiet der Medizin zugenommen. Die nachstehend aufgeführten pharmakologischen Methoden zur Behandlung von ORN wurden zur Behandlung der ätiologischen Faktoren entwickelt.

• Pentoxifyllin ist ein Methylxanthin-Derivat, das die Gefäßerweiterung und die erhöhte Erythrozytenflexibilität fördert und zu einer verbesserten Durchblutung führt. Es enthält auch Antitumor-Nekrose-Faktor-α-Aktivität und reduziert die Zytokinkaskade, die den ORN-Prozess erleichtert. Pentoxifyllin ist jedoch nicht zur Langzeitbehandlung von ORN gedacht.
• Tocopherole können in verschiedenen Formen auftreten. Seine Alpha-Form, auch als Vitamin E bekannt, hat antioxidative Eigenschaften, die zur Hemmung der Blutplättchenaggregation führen. Alpha-Tocopherol kann auch reaktive Sauerstoffspezies abfangen, die am ORN-Krankheitsprozess beteiligt sind, indem es die Peroxidation der Zellmembran induziert.
• Clodronat ist ein nicht stickstoffhaltiges Bisphosphonat, das zur Behandlung zahlreicher Krankheiten wie Hyperparathyreoidismus, Osteoporose und multiplem Myelom eingesetzt wird. Clodronat hemmt die Knochenresorption aufgrund der Verringerung der Aktivität und Menge der Osteoklasten. Clodronat wirkt auch direkt auf Osteoblasten, was die Knochenbildung erhöht und das Wachstum von Fibroblasten verringert.

Verweise