Ouabain - Ouabain
 | |
| Klinische Daten | |
|---|---|
| Namen austauschen | Strodival |
| AHFS / Drugs.com | Internationale Drogennamen |
| ATC-Code | |
| Bezeichner | |
| |
| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-InfoCard |
100.010.128 
|
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 29 H 44 O 12 |
| Molmasse | 584,659 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verifizieren) | |
Ouabain / w ɑ b ɑː ɪ n / oder / w ɑː b eɪ n , w æ - / (von Somali waabaayo durch "poison Pfeil" Französisch ouabaïo ) , auch bekannt als g-Strophanthin , ist eine Pflanze toxische Substanz abgeleitete das in Ostafrika traditionell als Pfeilgift sowohl für die Jagd als auch für die Kriegsführung verwendet wurde. Ouabain ist ein Herzglykosid und kann in niedrigeren Dosen medizinisch zur Behandlung von Hypotonie und einigen Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden. Es wirkt, indem es die Na/K-ATPase hemmt , die auch als Natrium-Kalium-Ionenpumpe bekannt ist. Bei bestimmten Arten, nämlich einigen Pflanzenfresser-Insektenarten, wurden jedoch Anpassungen an die alpha-Untereinheit der Na+/K+-ATPase über Aminosäuresubstitutionen beobachtet, die zu einer Toxinresistenz führten.
Es ist in den Vereinigten Staaten als extrem gefährlicher Stoff gemäß der Definition in Abschnitt 302 des US-amerikanischen Gesetzes über Notfallplanung und Gemeinschaftsrecht (42 USC 11002) eingestuft und unterliegt strengen Meldepflichten von Einrichtungen, die produzieren, lagern, oder in größeren Mengen verwenden.
Quellen
Ouabain kommt in den Wurzeln, Stängeln, Blättern und Samen der Pflanzen Acokanthera schimperi und Strophanthus gratus vor , die beide in Ostafrika beheimatet sind.
.JPG)
Wirkmechanismus
Ouabain ist ein Herzglykosid, das durch Hemmung der Na + /K + -ATPase Natrium-Kalium-Ionenpumpe wirkt (aber nicht selektiv). Sobald Ouabain an dieses Enzym bindet, hört das Enzym auf zu funktionieren, was zu einem Anstieg des intrazellulären Natriums führt. Dieser Anstieg des intrazellulären Natriums reduziert die Aktivität des Natrium-Calcium-Austauschers (NCX), der ein Calcium-Ion aus der Zelle und drei Natrium-Ionen in die Zelle über ihren Konzentrationsgradienten pumpt. Daher verringert die Abnahme des Konzentrationsgradienten von Natrium in die Zelle, die auftritt, wenn die Na/K-ATPase gehemmt wird, die Funktionsfähigkeit des NCX. Dies wiederum erhöht das intrazelluläre Kalzium. Dies führt zu einer höheren kardialen Kontraktilität und einem Anstieg des kardialen Vagustonus . Die durch Ouabain verursachte Änderung der Ionengradienten kann auch die Membranspannung der Zelle beeinflussen und zu Herzrhythmusstörungen führen.
Symptome
Eine Überdosierung von Ouabain kann an folgenden Symptomen erkannt werden: schnelles Zucken der Nacken- und Brustmuskulatur, Atemnot, erhöhter und unregelmäßiger Herzschlag, Blutdruckanstieg, Krämpfe, Keuchen, Klicken und keuchendes Rasseln. Der Tod wird durch einen Herzstillstand verursacht.
Toxikologie
Ouabain ist eine hochgiftige Verbindung mit einer LD 50 von 5 mg/kg bei oraler Verabreichung an Nager. Ouabain hat jedoch eine geringe Bioverfügbarkeit und wird schlecht aus dem Verdauungstrakt resorbiert, da ein Großteil der oralen Dosis zerstört wird. Die intravenöse Verabreichung führt zu höheren verfügbaren Konzentrationen und senkt nachweislich die LD 50 auf 2,2 mg/kg, auch bei Nagetieren. Nach intravenöser Verabreichung tritt die Wirkung beim Menschen innerhalb von 2–10 Minuten ein, wobei die maximale Wirkung 1,5 Stunden anhält.
Ouabain wird weitgehend unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Biologische Effekte
Endogenes Ouabain
1991 wurde ein spezifischer hochaffiner Natriumpumpenhemmer, der nicht von Ouabain zu unterscheiden ist, erstmals im menschlichen Kreislauf entdeckt und als einer der potentiellen Mediatoren des Langzeitblutdrucks und der erhöhten Salzausscheidung nach Salz- und Volumenbelastung vorgeschlagen. Dieses Mittel war ein Hemmstoff der Natriumpumpe, der ähnlich wie Digitalis wirkte . Eine Reihe von Analysetechniken führte zu dem Schluss, dass es sich bei diesem zirkulierenden Molekül um Ouabain handelte und dass der Mensch es als körpereigenes Hormon produziert. Ein großer Teil der wissenschaftlichen Gemeinschaft stimmte darin überein, dass dieser Inhibitor endogenes Ouabain ist und dass es starke Hinweise darauf gibt, dass es in der Nebenniere synthetisiert wird . Eine frühe spekulative Interpretation der analytischen Daten führte zu der Annahme, dass endogenes Ouabain das 11-Epimer gewesen sein könnte, dh ein Isomer des pflanzlichen Ouabains. Diese Möglichkeit wurde jedoch durch verschiedene Methoden ausgeschlossen, darunter die Synthese des 11-Epimers und der Nachweis, dass es ein anderes chromatographisches Verhalten als Ouabain aufweist. Entscheidend ist, dass die primären Beobachtungen zur Identifizierung von Ouabain bei Säugetieren wiederholt und unter Verwendung einer Vielzahl von Gewebequellen auf drei verschiedenen Kontinenten mit fortschrittlichen Analysemethoden bestätigt wurden, wie an anderer Stelle zusammengefasst
Trotz weitverbreiteter analytischer Bestätigung stellten einige die Frage, ob es sich bei dieser körpereigenen Substanz um Ouabain handelt. Die Argumente basierten weniger auf strengen analytischen Daten, sondern darauf, dass Immunoassays weder ganz spezifisch noch zuverlässig sind. Daher wurde vorgeschlagen, dass einige Assays für endogenes Ouabain andere Verbindungen nachwiesen oder Ouabain überhaupt nicht nachweisen konnten. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass Rhamnose, die L-Zuckerkomponente von Ouabain, trotz gegenteiliger veröffentlichter Daten nicht im Körper synthetisiert werden kann. Ein weiteres Argument gegen die Existenz von endogenem Ouabain war die fehlende Wirkung von Rostafuroxin (einem Ouabain-Rezeptor-Antagonisten der ersten Generation) auf den Blutdruck in einer nicht ausgewählten Population von Hypertonikern.
Medizinische Anwendungen
Obwohl Ouabain in den USA nicht mehr zur Anwendung zugelassen ist, hat die intravenöse Anwendung von Ouabain in Frankreich und Deutschland eine lange Tradition in der Behandlung von Herzinsuffizienz, und einige befürworten weiterhin seine intravenöse und orale Anwendung bei Angina pectoris und Myokardinfarkt trotz seiner schlechten und variable Absorption. Die positiven Eigenschaften von Ouabain zur Prophylaxe und Behandlung dieser beiden Indikationen sind durch mehrere Studien belegt.
Tierische Verwendung von Ouabain
Die Afrikanische Haubenratte ( Lophiomys imhausi ) hat einen breiten, weißumrandeten Haarstreifen , der einen Bereich der Drüsenhaut an der Flanke bedeckt. Wenn das Tier bedroht oder aufgeregt ist, richtet sich die Mähne auf dem Rücken auf und dieser Flankenstreifen teilt sich, wodurch der Drüsenbereich freigelegt wird. Die Haare in diesem Flankenbereich sind hochspezialisiert; an den Spitzen sind sie wie gewöhnliche Haare, aber ansonsten schwammig, faserig und saugfähig. Es ist bekannt, dass die Ratte absichtlich die Wurzeln und die Rinde des Giftpfeilbaums ( Acokanthera schimperi ) kaut , der Ouabain enthält. Nachdem die Ratte den Baum gekaut hat, schmiert sie das entstandene Mastikat auf ihre spezialisierten Flankenhaare, die die giftige Mischung aufnehmen können, anstatt das Gift zu schlucken. Es schafft dadurch einen Abwehrmechanismus, der Raubtiere, die versuchen, ihn zu beißen, krank machen oder sogar töten kann.
Synthese
Die Totalsynthese von Ouabain wurde 2008 von Deslongchamps Labor in Kanada erreicht. Es wurde unter der Hypothese synthetisiert, dass eine polyanionische Cyclisierung (doppelte Michael-Addition gefolgt von Aldolkondensation ) den Zugang zu einem tetracyclischen Intermediat mit der gewünschten Funktionalität ermöglicht. Die folgende Abbildung zeigt die wichtigsten Schritte bei der Synthese von Ouabain.
In ihrer Synthese haben Zhang et al. aus dem Deslongchamps-Labor kondensierte Cyclohexenon A mit Nazarov- Substituent B in einer doppelten Michael-Addition zum Tricyclus C. An der angegebenen Position wurde C zum Aldehyd reduziert und die Alkoholgruppe wurde mit p-Methoxybenzylether (PMB) geschützt, um das Aldol . zu bilden Vorstufe zur Herstellung von D benötigt. Nach mehreren Schritten wurde Zwischenprodukt E hergestellt. E enthielt alle erforderlichen Funktionalitäten und Stereochemie, um Ouabain herzustellen. Die Struktur von E wurde durch Vergleich mit dem Abbauprodukt von Ouabain bestätigt. Die durch Rhodium katalysierte Methylierung von E erzeugte F. Die Dehydroxylierung und selektive Oxidation der sekundären Hydroxygruppe von F erzeugte G. G reagierte mit Triphenylphosphoranylidenketen und die Esterbindungen in G wurden hydrolysiert, um Ouabagenin, eine Vorstufe von Ouabain, zu produzieren. Die Glykosylierung von Ouabagenin mit Rhamnose produzierte Ouabain.
Geschichte
Afrika
Es ist bekannt, dass Gifte aus Acokanthera- Pflanzen in Afrika bereits im 3. Jahrhundert v. Chr. verwendet wurden, als Theophrastus über eine giftige Substanz berichtete, die die Äthiopier auf ihre Pfeile schmieren würden. Die Gifte dieser Pflanzengattung wurden in ganz Ostafrika verwendet, typischerweise als Pfeilgifte für Jagd und Kriegsführung. Insbesondere Acokanthera schimperi weist eine sehr große Menge an Ouabain auf, das die Kenianer, Tansanier, Ruander, Äthiopier und Somalier als Pfeilgift verwenden würden.
Das Gift wurde aus den Zweigen und Blättern der Pflanze gewonnen, indem sie über einem Feuer gekocht wurden. Die Pfeile wurden dann in den konzentrierten schwarzen teerähnlichen Saft getaucht, der sich bildete. Oft wurden dem Ouabain-Extrakt auch bestimmte magische Zusätze beigemischt, um das Gift nach den Wünschen des Jägers wirken zu lassen. In Kenia fügten die Giftmacher von Giriama und Langulu der Giftmischung eine Elefantenspitzmaus hinzu, um die Verfolgung ihrer Beute zu erleichtern. Sie hatten beobachtet, dass eine Elefantenspitzmaus immer geradeaus lief oder einem direkten Weg folgte und dachten, dass diese Eigenschaften auf das Gift übertragen würden. Es wurde angenommen, dass ein mit dieser Spitzmaus hergestellter giftiger Pfeil dazu führt, dass sich das gejagte Tier wie die Spitzmaus verhält und auf einem geraden Weg läuft. In Ruanda ernten Angehörige des Nyambo-Stammes, auch bekannt als Giftpfeilmacher, die Aconkathera- Pflanzen danach, wie viele tote Insekten darunter gefunden werden - mehr tote Insekten unter einem Strauch, was auf eine höhere Giftwirkung hindeutet.
Obwohl Ouabain hauptsächlich für die Jagd als Pfeilgift verwendet wurde, wurde es auch im Kampf eingesetzt. Ein Beispiel dafür ereignete sich während einer Schlacht gegen die Portugiesen, die 1505 Mombasa stürmten. Portugiesische Aufzeichnungen zeigten, dass sie unter den vergifteten Pfeilen sehr gelitten hatten.
Europa
Die imperiale Expansion Europas und die Erforschung Afrikas überschnitten sich mit dem Aufstieg der europäischen Pharmaindustrie gegen Ende des 19. Jahrhunderts. Britische Truppen wurden Ziel von Pfeilen, die mit Extrakten verschiedener Strophanthus- Arten vergiftet wurden . Sie kannten die tödlichen Eigenschaften dieser Pflanzen und brachten Proben nach Europa. Zu dieser Zeit wuchs das Interesse an der Pflanze. Es war bekannt, dass Ouabain ein Herzgift ist, aber es gab einige Spekulationen über seine möglichen medizinischen Anwendungen.
1882 wurde Ouabain von dem französischen Chemiker Léon-Albert Arnaud erstmals als amorphe Substanz aus der Pflanze isoliert , die er als Glykosid identifizierte . Ouabain wurde als mögliche Behandlung für bestimmte Herzerkrankungen angesehen.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- Hamlyn JM. "Ouabainomik" . Universität von Maryland.
- Rudolf RD (1922). „Der Einsatz von Kreislaufstimulanzien in der Krankenversorgung“ . Can Med Assoc J . 12 (10): 697–701. PMC 1706809 . PMID 20314209 .
- TANZ RD (1964). „Die Wirkung von Ouabain auf den mit Reserpin und Dichlorisoproterenol behandelten Herzmuskel“. J Pharmacol Exp. Ther . 144 (2): 205–13. PMID 14183432 .
- ^ Dobler, Susanne; Dalla, Safaa; Wagschall, Vera; Agrawal, Anurag A. (2012-08-07). "Gemeinschaftsweite konvergente Evolution bei der Anpassung von Insekten an toxische Cardenolide durch Substitutionen in der Na,K-ATPase" . Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften . 109 (32): 13040–13045. doi : 10.1073/pnas.1202111109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3420205 . PMID 22826239 .