S.16 - p16
| Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 2a p19Arf N-Terminus | |||||||||
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 Lösungsstruktur der n-terminalen 37 Aminosäuren des Maus-Arf-Tumorsuppressorproteins
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| Identifikatoren | |||||||||
| Symbol | P19Arf_N | ||||||||
| Pfam | PF07392 | ||||||||
| InterPro | IPR010868 | ||||||||
| SCOP2 | 1hn3 / Scope / SUPFAM | ||||||||
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p16 (auch bekannt als p16 INK4a , Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 2A , CDKN2A , multipler Tumorsuppressor 1 und zahlreiche andere Synonyme) ist ein Protein , das die Zellteilung verlangsamt , indem es das Fortschreiten des Zellzyklus von der G1-Phase zur S-Phase verlangsamt und wirkt dadurch als Tumorsuppressor . Es wird vom CDKN2A- Gen kodiert . Eine Deletion (das Weglassen eines Teils der DNA-Sequenz während der Replikation) in diesem Gen kann zu unzureichendem oder nicht funktionsfähigem p16 führen, was den Zellzyklus beschleunigt und zu vielen Krebsarten führt.
p16 kann als Biomarker verwendet werden , um die histologische diagnostische Genauigkeit der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) Grad 3 zu verbessern . p16 ist auch an der Prävention von Melanomen , oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen , Gebärmutterhalskrebs , Vulvakrebs und Speiseröhrenkrebs beteiligt .
p16 wurde 1993 entdeckt. Es ist ein Protein mit 148 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 16 kDa , das vier Ankyrin-Wiederholungen umfasst . Der Name von p16 leitet sich von seinem Molekulargewicht ab , und der alternative Name p16 INK4a bezieht sich auf seine Rolle bei der Hemmung der cyclinabhängigen Kinase CDK4.
Nomenklatur
p16 ist auch bekannt als:
- p16 TINTE4A
- p16 Tinte4
- Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 2A (CDKN2A)
- CDKN2
- CDK-4-Inhibitor
- Multipler Tumorsuppressor 1 (MTS1)
- TP16
- vRG
- MLM
- P14
Gen
Beim Menschen wird p16 vom CDKN2A- Gen kodiert, das sich auf Chromosom 9 (9p21.3) befindet. Dieses Gen erzeugt mehrere Transkriptvarianten , die sich in ihren ersten Exons unterscheiden . Es wurde von mindestens drei alternativ gespleißten Varianten berichtet, die für verschiedene Proteine kodieren, von denen zwei strukturell verwandte Isoformen kodieren, von denen bekannt ist, dass sie als Inhibitoren von CDK4 wirken . Das verbleibende Transkript umfasst ein alternatives Exon 1, das sich 20 kb stromaufwärts des Rests des Gens befindet; dieses Transkript enthält einen alternativen offenen Leserahmen (ARF) , der ein Protein spezifiziert, das strukturell nicht mit den Produkten der anderen Varianten verwandt ist. Das ARF-Produkt fungiert als Stabilisator des Tumorsuppressorproteins p53 , da es mit MDM2 , einem Protein, das für den Abbau von p53 verantwortlich ist, interagieren und dieses sequestrieren kann . Trotz ihrer strukturellen und funktionellen Unterschiede teilen die CDK-Inhibitor-Isoformen und das ARF-Produkt, das von diesem Gen kodiert wird, durch die regulatorischen Rollen von CDK4 und p53 in der G1-Progression des Zellzyklus eine gemeinsame Funktionalität bei der Kontrolle der G1-Phase des Zellzyklus. Dieses Gen ist in einer Vielzahl von Tumoren häufig mutiert oder deletiert und ist als wichtiges Tumorsuppressorgen bekannt.
Wenn Organismen altern, erhöht sich die Expression von p16, um die Proliferation von Stammzellen zu reduzieren . Diese Verringerung der Teilung und die Produktion von Stammzellen schützt vor Krebs , während die Risiken , die mit zunehmender zellulären Seneszenz .
Funktion
p16 ist ein Inhibitor von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK). Es verlangsamt den Zellzyklus, indem es das Fortschreiten von der G1-Phase zur S-Phase verhindert. Ansonsten bindet CDK4/6 Cyclin D und bildet einen aktiven Proteinkomplex, der das Retinoblastomprotein (pRB) phosphoryliert . Nach der Phosphorylierung dissoziiert pRB vom Transkriptionsfaktor E2F1 . Dies befreit E2F1 aus seinem gebundenen Zustand im Zytoplasma und lässt es in den Zellkern eintreten. Einmal im Zellkern, fördert E2F1 die Transkription von Zielgenen, die für den Übergang von der G1- in die S-Phase essentiell sind.
Dieser Weg verbindet die Prozesse der Tumor-Onkogenese und -Seneszenz und fixiert sie an entgegengesetzten Enden eines Spektrums. Einerseits führt eine p16-Hypermethylierung, -mutation oder -deletion zu einer Herunterregulierung des Gens und kann durch die Fehlregulation der Zellzyklusprogression zu Krebs führen. Umgekehrt führt die Aktivierung von p16 durch reaktive Sauerstoffspezies , DNA-Schäden oder Seneszenz zum Aufbau von p16 in Geweben und ist an der Zellalterung beteiligt.
Verordnung
Die Regulation von p16 ist komplex und beinhaltet die Interaktion mehrerer Transkriptionsfaktoren sowie mehrerer Proteine, die an der epigenetischen Modifikation durch Methylierung und Repression der Promotorregion beteiligt sind.
PRC1 und PRC2 sind zwei Proteinkomplexe, die die Expression von p16 durch die Interaktion verschiedener Transkriptionsfaktoren modifizieren, die Methylierungsmuster ausführen, die die Transkription von p16 unterdrücken können. Diese Wege werden bei der zellulären Reaktion aktiviert, um die Seneszenz zu reduzieren.
Klinische Bedeutung
Rolle bei der Karzinogenese
Mutationen , was zu einer Deletion oder Reduktion der Funktion des CDKN2A Gens sind mit einem erhöhten Risiko einer Vielzahl von Krebsarten, und Veränderungen des Gens werden häufig in Krebs gesehen Zelllinien . Beispiele beinhalten:
Das Adenokarzinom des Pankreas ist häufig mit Mutationen im CDKN2A-Gen assoziiert.
Träger von Keimbahnmutationen in CDKN2A haben neben ihrem hohen Melanomrisiko auch ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsen-, Lungen-, Kehlkopf- und Oropharynxkarzinome. Tabakrauchen erhöht die Anfälligkeit der Träger für solche nicht-melanozytären Krebsarten.
Homozygote Deletionen von p16 werden häufig in Speiseröhrenkrebs- und Magenkrebszelllinien gefunden .
Keimbahnmutationen in CDKN2A sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für Hautkrebs verbunden .
Die Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen wurde mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Im Jahr 2013 zeigte eine Metaanalyse eine erhöhte Häufigkeit der DNA-Methylierung des p16-Gens bei Speiseröhrenkrebs. Mit dem Grad der Tumordifferenzierung stieg auch die Häufigkeit der p16-DNA-Methylierung.
Gewebeproben des primären oralen Plattenepithelkarzinoms (OSCC) zeigen häufig eine Hypermethylierung in den Promotorregionen von p16. Krebszellen zeigen eine signifikante Zunahme der Methylierungsakkumulation in CpG-Inseln in der Promotorregion von p16. Diese epigenetische Veränderung führt über zwei mögliche Mechanismen zum Verlust der Tumorsuppressorgen-Funktion: Erstens kann die Methylierung die Transkription des Gens physikalisch hemmen und zweitens kann die Methylierung zur Rekrutierung von Transkriptionsfaktoren führen, die die Transkription unterdrücken. Beide Mechanismen bewirken das gleiche Endergebnis: eine Herunterregulierung der Genexpression, die zu einem verringerten Spiegel des p16-Proteins führt. Es wurde vermutet, dass dieser Prozess für die Entwicklung verschiedener Krebsarten verantwortlich ist, die als alternativer Prozess zur Gendeletion oder -mutation dienen.
p16-Positivität hat sich bei oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen als günstig prognostisch erwiesen. In einer retrospektiven Studienanalyse von Patienten mit Oropharynxkarzinom im Stadium III und IV wurde der HPV-Status bewertet und es wurde festgestellt, dass die 3-Jahres-Raten des Gesamtüberlebens 82,4 % (95 %-KI, 77,2 bis 87,6) in der HPV-positiven Untergruppe betrugen und 57,1 % (95 %-KI, 48,1 bis 66,1) in der HPV-negativen Untergruppe, und die 3-Jahres-Raten des progressionsfreien Überlebens betrugen 73,7 % (95 %-KI, 67,7 bis 79,8) und 43,4 % (95 %-KI, 34,4 bis 52,4) bzw. Der p16-Status ist so prognostisch, dass das AJCC-Staging-System überarbeitet wurde, um den p16-Status in das Staging von oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen einzubeziehen.
Klinische Anwendung
Biomarker für Krebsarten
Die Expression von p16 wird als prognostischer Biomarker für bestimmte Krebsarten verwendet. Der Grund dafür ist, dass verschiedene Krebsarten unterschiedliche Auswirkungen auf die p16-Expression haben können: Krebsarten, die p16 überexprimieren, werden normalerweise durch das humane Papillomavirus (HPV) verursacht, während Krebsarten, bei denen p16 herunterreguliert ist, normalerweise andere Ursachen haben. Bei Patienten mit oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen hat sich die Verwendung von Immunhistochemie zum Nachweis des p16-Biomarkers als der stärkste Indikator für den Krankheitsverlauf erwiesen. Das Vorhandensein des Biomarkers ist mit einer günstigeren Prognose verbunden, die anhand des krebsspezifischen Überlebens (CSS), des rezidivfreien Überlebens (RFS), der lokoregionalen Kontrolle (LRC) sowie anderer Messungen gemessen wird. Das Auftreten einer Hypermethylierung von p16 wird auch als potenzieller prognostischer Biomarker für Prostatakrebs evaluiert.
S.16 FISCH
Eine p16 - Deletion , die durch FISH in oberflächenepithelialen Mesothelproliferationen nachgewiesen wurde , ist prädiktiv für ein zugrunde liegendes invasives Mesotheliom .
p16 Immunchemie
Da der Konsens über die Stärke von p16 als Biomarker zum Nachweis und zur Bestimmung von Krebsprognosen wächst, gewinnt die p16-Immunhistochemie an Bedeutung.
gynäkologische Krebserkrankungen
p16 ist ein weit verbreiteter immunhistochemischer Marker in der gynäkologischen Pathologie. Eine starke und diffuse zytoplasmatische und nukleäre Expression von p16 in Plattenepithelkarzinomen (SCC) des weiblichen Genitaltrakts ist stark mit einer Hochrisiko- Infektion des humanen Papillomavirus (HPV) und mit Neoplasien zervikalen Ursprungs assoziiert . Die Mehrzahl der Plattenepithelkarzinome des Gebärmutterhalses exprimiert p16. p16 kann jedoch in anderen Neoplasmen und in mehreren normalen menschlichen Geweben exprimiert werden.
Harnblasen-SCCs
Mehr als ein Drittel der Harnblasen-SCC exprimieren p16. SCCs der Harnblase exprimieren p16 unabhängig vom Geschlecht. Die immunhistochemische Expression von p16 allein kann nicht verwendet werden, um zwischen SCCs, die aus dem Gebärmutterhals und der Harnblase stammen, zu unterscheiden.
Rolle bei der zellulären Seneszenz
Die Konzentrationen von p16INK4a nehmen mit dem Alter des Gewebes dramatisch zu. p16INK4a gilt zusammen mit der Seneszenz-assoziierten Beta-Galactosidase als Biomarker der zellulären Seneszenz . Daher könnte p16INK4a möglicherweise als Bluttest verwendet werden, der misst, wie schnell das Körpergewebe auf molekularer Ebene altert. Bemerkenswerterweise identifiziert eine kürzlich durchgeführte Untersuchung der zellulären Seneszenz, die durch mehrere Behandlungen an mehreren Zelllinien induziert wurde, p16 nicht als zu einer "Kernsignatur" von Seneszenzmarkern gehörend.
Es wurde als Ziel verwendet, um einige Alterungsveränderungen bei Mäusen zu verzögern.
Rolle in der Neurogenese
Die Erhöhung der p16INK4a-Expression während des Alterns ist mit einer reduzierten Vorläuferfunktion aus der subventrikulären Zone verbunden, die während des gesamten Lebens neue Neuronen erzeugt, die in den Bulbus olfactorius wandern, wodurch die olfaktorische Neurogenese reduziert wird. Die Deletion von p16INK4a beeinflusst die Neurogenese in der anderen neurogenen Nische des Erwachsenen, dem Gyrus dentatus des Hippocampus, nicht. Vor kurzem wurde jedoch gezeigt, dass p16INK4a nach einem starken proneurogenen Stimulus – dh Laufen – auch Stamm- und Vorläuferzellen des gealterten Gyrus dentatus vor einer Erschöpfung schützt. Tatsächlich werden nach der Deletion von p16INK4a Stammzellen des Gyrus dentatus durch Laufen stark aktiviert, während in Wildtyp-p16INK4a die Stammzellen des Gyrus dentatus durch Laufen nicht beeinflusst werden. Daher spielt p16Ink4a eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Stammzellen des Gyrus dentatus nach dem Stimulus, indem es eine Reserve ihrer Selbsterneuerungskapazität während des Alterns behält. Da der Gyrus dentatus eine Schlüsselrolle bei der räumlichen und kontextuellen Gedächtnisbildung spielt, ist p16INK4a an der Aufrechterhaltung kognitiver Funktionen während des Alterns beteiligt.
Entdeckung
Die Forscher Manuel Serrano, Gregory J. Hannon und David Beach entdeckten p16 im Jahr 1993 und charakterisierten das Protein korrekt als Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor.
Rolle bei der Karzinogenese
Seit seiner Entdeckung hat p16 im Bereich der Krebsforschung an Bedeutung gewonnen. Es wurde vermutet, dass das Protein an der Karzinogenese beteiligt ist, da beobachtet wurde, dass Mutationen oder Deletionen im Gen bei menschlichen Krebszelllinien impliziert waren. Der Nachweis einer p16-Inaktivierung beim familiären Melanom lieferte weitere Hinweise. p16-Deletion, Mutation, Hypermethylierung oder Überexpression wird heute mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Ob Mutationen in p16 als Treibermutationen angesehen werden können, bedarf weiterer Untersuchungen.
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass p16 interagiert mit:
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- Genes,+p16 der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- CDKN2A-Genlokalisation im UCSC Genome Browser .
- Details zum menschlichen CDKN2A- Gen im UCSC Genome Browser .