Penicillin -Penicillin

Penicillin

Penicillin-Kernstruktur, wobei "R" die variable Gruppe ist
Klinische Daten
AHFS / Drugs.com	Detaillierte Verbraucherinformationen von Micromedex
Wege der Verwaltung	Intravenös , intramuskulär , oral
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Stoffwechsel	Leber
Eliminationshalbwertszeit _	Zwischen 0,5 und 56 Stunden
Ausscheidung	Nieren

Penicilline ( P , PCN oder PEN ) sind eine Gruppe von Antibiotika , die ursprünglich aus Penicillium - Schimmelpilzen , hauptsächlich P. chrysogenum und P. rubens , gewonnen wurden . Die meisten klinisch verwendeten Penicilline werden von P. chrysogenum durch Tieftankfermentation synthetisiert und anschließend gereinigt. Es wurde eine Reihe natürlicher Penicilline entdeckt, aber nur zwei gereinigte Verbindungen werden klinisch verwendet: Penicillin G ( intramuskuläre oder intravenöse Anwendung ) und Penicillin V(durch den Mund gegeben). Penicilline gehörten zu den ersten Medikamenten, die gegen viele bakterielle Infektionen durch Staphylokokken und Streptokokken wirksam waren . Sie gehören zu den β-Lactam-Antibiotika . Sie werden auch heute noch häufig für verschiedene bakterielle Infektionen eingesetzt, obwohl viele Arten von Bakterien nach ausgiebiger Anwendung Resistenzen entwickelt haben .

Etwa 10 % der Menschen berichten, dass sie allergisch gegen Penicillin sind; Bis zu 90 % dieser Gruppe sind jedoch möglicherweise nicht allergisch. Schwere Allergien treten nur bei etwa 0,03 % auf. Die Forschung unterstreicht, wie wichtig es ist, dass sowohl Ärzte als auch Patienten über registrierte Penicillin-Allergien sprechen. Diejenigen, die gegen Penicillin allergisch sind, erhalten am häufigsten Cephalosporin C (ein anderes β-Lactam-Antibiotikum), da es nur zu 10 % bei Allergien zwischen Penicillinen und Cephalosporinen zu Überkreuzungen kommt.

Penicillin wurde 1928 vom schottischen Wissenschaftler Alexander Fleming als Rohextrakt von P. rubens entdeckt . Flemings Student Cecil George Paine war der Erste, der Penicillin 1930 erfolgreich zur Behandlung von Augeninfektionen ( Ophthalmia neonatorum ) einsetzte. Die gereinigte Verbindung (Penicillin F) wurde 1940 von einem Forschungsteam unter der Leitung von Howard Florey und Ernst Boris Chain an der Universität von London isoliert Oxford. Fleming verwendete das gereinigte Penicillin erstmals 1942 zur Behandlung von Streptokokken - Meningitis . Für die Entdeckung teilte Fleming 1945 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit Florey und Chain.

Mehrere halbsynthetische Penicilline sind gegen ein breiteres Spektrum von Bakterien wirksam: Dazu gehören die Antistaphylokokken-Penicilline , Aminopenicilline und die Antipseudomonas-Penicilline .

Nomenklatur

Der Begriff "Penicillin" ist definiert als das natürliche Produkt des Schimmelpilzes Penicillium mit antimikrobieller Aktivität. Es wurde von Alexander Fleming am 7. März 1929 geprägt, als er die antibakterielle Eigenschaft von Penicillium rubens entdeckte . Fleming erklärte in seinem Artikel von 1929 im British Journal of Experimental Pathology , dass „um die Wiederholung des ziemlich umständlichen Ausdrucks ‚Schimmelpilzbrühenfiltrat‘ zu vermeiden, der Name ‚Penicillin‘ verwendet wird“. Der Name bezieht sich somit auf den wissenschaftlichen Namen des Schimmelpilzes, wie er 1945 von Fleming in seinem Nobelvortrag beschrieben wurde:

Ich wurde oft gefragt, warum ich den Namen "Penicillin" erfunden habe. Ich folgte einfach vollkommen orthodoxen Linien und prägte ein Wort, das erklärte, dass der Stoff Penicillin aus einer Pflanze der Gattung Penicillium gewonnen wurde, genauso wie vor vielen Jahren das Wort „ Digitalin “ für einen Stoff erfunden wurde, der aus der Pflanze Digitalis gewonnen wurde .

In der modernen Verwendung wird der Begriff Penicillin allgemeiner verwendet, um sich auf jedes antimikrobielle β-Lactam- Mittel zu beziehen, das einen Thiazolidinring enthält, der an den β-Lactam-Kern fusioniert ist, und ein Naturprodukt sein kann oder nicht. Wie die meisten Naturprodukte liegt Penicillin in Penicillium - Schimmelpilzen als Mischung aus aktiven Bestandteilen vor ( Gentamicin ist ein weiteres Beispiel für ein Naturprodukt, das eine schlecht definierte Mischung aus aktiven Bestandteilen ist). Die wichtigsten Wirkstoffe von Penicillium sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Andere geringfügig aktive Bestandteile von Penicillium umfassen Penicillin O , Penicillin U1 und Penicillin U6. Andere benannte Bestandteile von natürlichem Penicillium , wie Penicillin A, haben später keine antibiotische Aktivität und sind chemisch nicht verwandt mit antibiotischen Penicillinen.

Die genaue Zusammensetzung des extrahierten Penicillins hängt von der Art des verwendeten Penicillium -Schimmelpilzes und von den zur Kultivierung des Schimmelpilzes verwendeten Nährmedien ab. Flemings ursprünglicher Stamm von Penicillium rubens produziert hauptsächlich Penicillin F, benannt nach Fleming. Penicillin F ist jedoch instabil, schwer zu isolieren und wird vom Schimmelpilz in geringen Mengen produziert.

Der kommerzielle Hauptstamm von Penicillium chrysogenum (der Peoria-Stamm) produziert Penicillin G als Hauptkomponente, wenn Maisquellwasser als Kulturmedium verwendet wird. Wenn dem Kulturmedium Phenoxyethanol oder Phenoxyessigsäure zugesetzt wird, produziert der Schimmelpilz stattdessen Penicillin V als Hauptpenicillin.

6-Aminopenicillansäure (6-APA) ist eine von Penicillin G abgeleitete Verbindung. 6-APA enthält den Beta-Lactam-Kern von Penicillin G, aber mit entfernten Seitenketten; 6-APA ist ein nützlicher Vorläufer für die Herstellung anderer Penicilline. Es gibt viele halbsynthetische Penicilline, die von 6-APA abgeleitet sind, und diese sind in drei Gruppen eingeteilt: Antistaphylokokken-Penicilline, Breitspektrum-Penicilline und Antipseudomonas-Penicilline. Die halbsynthetischen Penicilline werden alle als Penicilline bezeichnet, weil sie alle letztendlich von Penicillin G abgeleitet sind.

Penicillin-Einheiten

• Eine Einheit Penicillin G-Natrium ist definiert als 0,600 Mikrogramm. Daher sind 2 Millionen Einheiten (2 Megaeinheiten) Penicillin G 1,2 g.
• Eine Einheit Penicillin-V-Kalium ist definiert als 0,625 Mikrogramm. Daher sind 400.000 Einheiten Penicillin V 250 mg.

Die Verwendung von Einheiten zur Verschreibung von Penicillin ist ein historischer Unfall und außerhalb der USA weitgehend veraltet. Da das ursprüngliche Penicillin eine schlecht definierte Mischung aktiver Verbindungen war (ein amorphes gelbes Pulver), variierte die Potenz jeder Penicillin-Charge von Charge zu Charge. Es war daher unmöglich, 1 g Penicillin zu verschreiben, da die Aktivität von 1 g Penicillin aus einer Charge anders wäre als die Aktivität aus einer anderen Charge. Nach der Herstellung musste jede Penicillin-Charge gegen eine bekannte Penicillin-Einheit standardisiert werden: Jedes Glasfläschchen wurde dann mit der erforderlichen Anzahl von Einheiten gefüllt. In den 1940er Jahren war ein Fläschchen mit 5.000 Oxford-Einheiten Standard, aber je nach Charge konnte es zwischen 15 mg und 20 mg Penicillin enthalten. Später wurde ein Fläschchen mit 1.000.000 internationalen Einheiten zum Standard, das 2,5 g bis 3 g natürliches Penicillin (eine Mischung aus Penicillin I, II, III und IV und natürlichen Verunreinigungen) enthalten konnte. Mit dem Aufkommen von reinen Penicillin-G-Präparaten (ein weißes kristallines Pulver) gibt es wenig Grund, Penicillin in Einheiten zu verschreiben.

Die "Einheit" von Penicillin hatte drei frühere Definitionen, und jede Definition wurde so gewählt, dass sie ungefähr der vorherigen entspricht.

• Oxford- oder Florey-Einheit (1941). Dies wurde ursprünglich als die Mindestmenge an Penicillin, gelöst in 50 ml Fleischextrakt, definiert, die das Wachstum eines Standardstamms von Staphylococcus aureus (dem Oxford-Staphylococcus ) hemmen würde. Der Referenzstandard war eine große Charge unreinen Penicillins, die in Oxford aufbewahrt wurde . Der Assay wurde später von Floreys Gruppe zu einem reproduzierbareren „Becher-Assay“ modifiziert: Bei diesem Assay wurde eine Penicillin-Lösung so definiert, dass sie eine Einheit/ml Penicillin enthält, wenn 339 Mikroliter der Lösung in einen „Becher“ auf einer Platte gegeben werden fester Agar erzeugte eine 24-Millimeter-Wachstumshemmungszone von Oxford Staphylococcus.
• Erster internationaler Standard (1944). Eine einzelne 8-Gramm-Charge von reinem kristallinem Penicillin G-Natrium wurde beim National Institute for Medical Research in Mill Hill in London gelagert (der internationale Standard). Eine Penicillin-Einheit wurde mit 0,6 Mikrogramm des Internationalen Standards definiert. Ein unreiner „Arbeitsstandard“ wurde ebenfalls definiert und war in viel größeren Mengen weltweit verteilt verfügbar: Eine Einheit des Arbeitsstandards betrug 2,7 Mikrogramm (die Menge pro Einheit war aufgrund der Verunreinigungen viel größer). Gleichzeitig wurde der Cup-Assay verfeinert, bei dem anstelle eines Zonendurchmessers von 24 mm die Zonengröße stattdessen gegen eine Referenzkurve aufgetragen wurde, um eine Ablesung der Wirksamkeit zu ermöglichen.
• Zweite Internationale Norm (1953). Eine einzelne 30-Gramm-Charge von reinem kristallinem Penicillin G-Natrium wurde erhalten: diese wurde ebenfalls in Mill Hill gelagert. Eine Penicillin-Einheit wurde als 0,5988 Mikrogramm des Zweiten Internationalen Standards definiert.

Es gibt eine ältere Einheit für Penicillin V, die nicht der aktuellen Penicillin V-Einheit entspricht. Der Grund dafür ist, dass die US-Zulassungsbehörde FDA fälschlicherweise angenommen hat, dass die Potenz von Penicillin V die gleiche Mol für Mol wie Penicillin G ist. Tatsächlich ist Penicillin V weniger stark als Penicillin G, und die aktuelle Penicillin V-Einheit spiegelt diese Tatsache wider.

• Erste internationale Einheit von Penicillin V (1959). Eine Einheit Penicillin V wurde als 0,590 Mikrogramm eines Referenzstandards definiert, der in Mill Hill in London aufbewahrt wird. Diese Einheit ist jetzt veraltet.

Ein ähnlicher Standard wurde auch für Penicillin K etabliert.

Typen

Natürliche Penicilline

Penicillin G (Benzylpenicillin) wurde erstmals aus einem in der Natur vorkommenden Penicillium- Pilz hergestellt. Der heute zur Herstellung von Penicillin G verwendete Pilzstamm wurde gentechnisch erzeugt , um die Ausbeute im Herstellungsprozess zu verbessern. Keines der anderen natürlichen Penicilline (F, K, N, X, O, U1 oder U6) wird derzeit klinisch verwendet.

Halbsynthetisches Penicillin

Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) wird hergestellt, indem dem Medium, in dem ein gentechnisch veränderter Stamm des Penicillium - Pilzes kultiviert wird, die Vorstufe Phenoxyessigsäure zugesetzt wird.

Aus 6-APA hergestellte Antibiotika

Es gibt drei Hauptgruppen anderer halbsynthetischer Antibiotika , die mit den Penicillinen verwandt sind. Sie werden synthetisiert, indem verschiedene Seitenketten an die aus Penicillin G isolierte Vorstufe 6-APA angefügt werden. Dies sind die Antistaphylokokken-Antibiotika, Breitspektrum-Antibiotika und Antipseudomonas-Antibiotika.

Antistaphylokokken-Antibiotika

• Cloxacillin (oral oder durch Injektion)
• Dicloxacillin (oral oder durch Injektion)
• Flucloxacillin (oral oder durch Injektion)
• Methicillin (nur Injektion)
• Nafcillin (nur Injektion)
• Oxacillin (oral oder durch Injektion)

Antistaphylokokken-Antibiotika werden so genannt, weil sie gegen den Abbau durch Staphylokokken- Penicillinase resistent sind . Sie werden daher auch als Penicillinase-resistent bezeichnet.

Breitbandantibiotika

Diese Gruppe von Antibiotika wird als „Breitspektrum“ bezeichnet, weil sie gegen ein breites Spektrum gramnegativer Bakterien wie Escherichia coli und Salmonella typhi wirksam ist, für die Penicillin nicht geeignet ist. Resistenzen bei diesen Organismen sind jedoch inzwischen weit verbreitet.

• Ampicillin
• Amoxicillin

Es gibt viele Ampicillin-Vorstufen. Dies sind inaktive Verbindungen, die im Darm abgebaut werden, um Ampicillin freizusetzen. Keines dieser Prodrugs von Ampicillin wird derzeit verwendet:

• Pivampicillin (Pivaloyloxymethylester von Ampicillin)
• Bacampicillin
• Metampicillin (Formaldehydester von Ampicillin)
• Talampicillin
• Hetacillin (Ampicillin konjugiert an Aceton)

Epicillin ist ein Aminopenicillin, das noch nie eine weit verbreitete klinische Anwendung gefunden hat.

Antipseudomonale Antibiotika

Die gramnegative Spezies, Pseudomonas aeruginosa , ist von Natur aus gegen viele Antibiotikaklassen resistent. In den 1960er und 1970er Jahren gab es viele Bemühungen, Antibiotika zu entwickeln, die gegen Pseudomonas- Spezies aktiv sind. Es gibt zwei chemische Klassen innerhalb der Gruppe: Carboxypenicilline und Ureidopenicilline. Alle werden durch Injektion verabreicht: Keines kann oral verabreicht werden.

Carboxypenicilline

• Carbenicillin
• Ticarcillin
• Temocillin

Ureidopenicilline

• Mezlocillin
• Piperacillin
• Azlocillin

β-Lactamase-Inhibitoren

• Clavulansäure
• Sulbactam
• Tazobactam

Medizinische Verwendung

Der Begriff "Penicillin", wenn er allein verwendet wird, kann sich auf eine von zwei chemischen Verbindungen beziehen , Penicillin G oder Penicillin V.

Penicillin G

Penicillin G wird durch Magensäure zerstört, daher kann es nicht oral eingenommen werden, es können jedoch Dosen von bis zu 2,4 g verabreicht werden (viel höher als Penicillin V). Es wird durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Es kann als unlösliches Salz formuliert werden, und derzeit werden zwei solcher Formulierungen verwendet: Procain-Penicillin und Benzathin-Benzylpenicillin , die nur zur Behandlung von Syphilis verwendet werden . Wenn eine hohe Konzentration im Blut aufrechterhalten werden muss, muss Penicillin G in relativ kurzen Abständen verabreicht werden, da es ziemlich schnell durch die Niere aus dem Blutkreislauf eliminiert wird.

Penicillin G ist zur Behandlung von Septikämie , Empyem , Lungenentzündung , Perikarditis , Endokarditis und Meningitis zugelassen , die durch empfindliche Stämme von Staphylokokken und Streptokokken verursacht werden. Es ist auch für die Behandlung von Anthrax , Aktinomykose , zervikofazialen Erkrankungen, Brust- und Baucherkrankungen, Clostridieninfektionen , Botulismus , Gasbrand (mit begleitendem Debridement und/oder chirurgischen Eingriffen, wie angegeben), Tetanus (als Zusatztherapie zu humanem Tetanus-Immunglobulin ) zugelassen ), Diphtherie (als Begleittherapie zu Antitoxin und zur Vorbeugung des Trägerzustands), Erysipel - Endokarditis, Fusospirochetose (schwere Infektionen des Oropharynx, der unteren Atemwege und des Genitalbereichs), Listeria - Infektionen, Meningitis, Endokarditis, Pasteurella -Infektionen einschließlich Bakteriämie und Meningitis, Haverhill-Fieber ; Rattenbissfieber und disseminierte Gonokokken-Infektionen , Meningokokken - Meningitis und/oder Septikämie, verursacht durch Penicillin-empfindliche Organismen und Syphilis.

Penicillin v

Penicillin V kann oral eingenommen werden, da es relativ resistent gegen Magensäure ist. Höhere Dosen als 500 mg sind wegen schlechter Resorption nicht voll wirksam. Es wird für die gleichen bakteriellen Infektionen wie Penicillin G verwendet und ist die am weitesten verbreitete Form von Penicillin. Es wird jedoch nicht bei Krankheiten wie Endokarditis eingesetzt , bei denen hohe Penicillinspiegel im Blut erforderlich sind.

Bakterielle Anfälligkeit

Da Penicillin-Resistenzen inzwischen so weit verbreitet sind, sind andere Antibiotika heute die bevorzugte Wahl für die Behandlung. Zum Beispiel war Penicillin früher die Erstlinienbehandlung für Infektionen mit Neisseria gonorrhoeae und Neisseria meningitidis , aber es wird nicht mehr für die Behandlung dieser Infektionen empfohlen.

Nebenwirkungen

Häufige (≥ 1 % der Menschen) unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Penicillinen sind Durchfall , Überempfindlichkeit , Übelkeit , Hautausschlag , Neurotoxizität , Urtikaria und Superinfektion (einschließlich Candidiasis ). Seltene Nebenwirkungen (0,1–1 % der Patienten) sind Fieber , Erbrechen , Erythem , Dermatitis , Angioödem , Krampfanfälle (insbesondere bei Menschen mit Epilepsie ) und pseudomembranöse Kolitis . Penicillin kann bei manchen Personen auch Serumkrankheit oder eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion hervorrufen . Die Serumkrankheit ist eine Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion , die ein bis drei Wochen nach dem Kontakt mit Medikamenten, einschließlich Penicillin, auftritt. Es handelt sich nicht um eine echte Arzneimittelallergie, da Allergien Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktionen sind, aber wiederholter Kontakt mit dem auslösenden Mittel kann zu einer anaphylaktischen Reaktion führen. Bei 1-10 % der Menschen tritt eine Allergie auf, die sich nach dem Kontakt als Hautausschlag äußert. Eine IgE-vermittelte Anaphylaxie tritt bei etwa 0,01 % der Patienten auf.

Schmerzen und Entzündungen an der Injektionsstelle sind auch bei parenteral verabreichtem Benzathin-Benzylpenicillin, Benzylpenicillin und in geringerem Ausmaß bei Procain-Benzylpenicillin üblich. Der Zustand ist als Livedoide Dermatitis oder Nicolau-Syndrom bekannt.

Struktur

Chemische Struktur von Penicillin G. Schwefel und Stickstoff des fünfgliedrigen Thiazolidinrings sind in Gelb bzw. Blau dargestellt. Das Bild zeigt, dass der Thiazolidinring und das kondensierte viergliedrige β - Lactam nicht in derselben Ebene liegen .

Der Begriff „ Penam “ wird verwendet, um das gemeinsame Kernskelett eines Mitglieds der Penicilline zu beschreiben. Dieser Kern hat die Summenformel RC ₉ H ₁₁ N ₂ O ₄ S, wobei R die variable Seitenkette ist, die die Penicilline voneinander unterscheidet. Der Penam-Kern hat eine Molmasse von 243 g/mol, wobei größere Penicilline eine Molmasse nahe 450 haben – beispielsweise hat Cloxacillin eine Molmasse von 436 g/mol. 6-APA (C ₈ H ₁₂ N ₂ O ₃ S) bildet die Grundstruktur der Penicilline. Es besteht aus einem eingeschlossenen Dipeptid, das durch die Kondensation von L-Cystein und D-Valin gebildet wird. Dies führt zur Bildung von β-Lactam- und Thiazolidinringen.

Das Schlüsselstrukturmerkmal der Penicilline ist der viergliedrige β-Lactamring; diese Struktureinheit ist für die antibakterielle Aktivität von Penicillin wesentlich. Der β-Lactamring selbst ist an einen fünfgliedrigen Thiazolidinring ankondensiert. Die Fusion dieser beiden Ringe bewirkt, dass der β-Lactamring reaktiver ist als monocyclische β-Lactame, da die beiden fusionierten Ringe die β-Lactamamidbindung verzerren und daher die Resonanzstabilisierung entfernen, die normalerweise in diesen chemischen Bindungen gefunden wird. Eine Acyl-Seitenkette, die an den β-Lactam-Ring gebunden ist.

Eine Vielzahl von β-Lactam-Antibiotika wurde nach chemischer Modifikation der 6-APA-Struktur während der Synthese hergestellt, insbesondere durch chemische Substitutionen in der Acyl-Seitenkette. Beispielsweise hatte das erste chemisch veränderte Penicillin, Methicillin, Substitutionen durch Methoxygruppen an den Positionen 2' und 6' des 6-APA-Benzolrings von Penicillin G. Dieser Unterschied macht Methicillin resistent gegen die Aktivität von β-Lactamase , einem Enzym von viele Bakterien sind von Natur aus unempfindlich gegen Penicilline.

Pharmakologie

Eintritt in Bakterien

Penicillin kann bei grampositiven Spezies leicht in Bakterienzellen eindringen . Denn Gram-positive Bakterien haben keine äußere Zellmembran und sind lediglich von einer dicken Zellwand umgeben . Penicillinmoleküle sind klein genug, um die Räume von Glykoproteinen in der Zellwand zu passieren. Aus diesem Grund sind grampositive Bakterien sehr anfällig für Penicillin (wie erstmals durch die Entdeckung von Penicillin im Jahr 1928 belegt).

Penicillin oder jedes andere Molekül dringt auf andere Weise in gramnegative Bakterien ein. Die Bakterien haben dünnere Zellwände, aber die äußere Oberfläche ist mit einer zusätzlichen Zellmembran überzogen, die äußere Membran genannt wird. Die äußere Membran ist eine Lipidschicht ( Lipopolysaccharidkette ), die den Durchgang von wasserlöslichen ( hydrophilen ) Molekülen wie Penicillin blockiert. Es fungiert somit als erste Verteidigungslinie gegen toxische Substanzen, was der Grund für die relative Resistenz gegen Antibiotika im Vergleich zu grampositiven Spezies ist. Penicillin kann jedoch immer noch in gramnegative Spezies eindringen, indem es durch wässrige Kanäle, die Porine (Proteine ​​der äußeren Membran) genannt werden, diffundiert. , die zwischen den Fettmolekülen verteilt sind und Nährstoffe und Antibiotika in die Bakterien transportieren können. Porine sind groß genug, um die Diffusion der meisten Penicilline zu ermöglichen, aber die Diffusionsrate durch sie hindurch wird durch die spezifische Größe der Arzneimittelmoleküle bestimmt. Zum Beispiel ist Penicillin G groß und tritt langsam durch Porine ein; während kleineres Ampicillin und Amoxicillin viel schneller diffundieren. Im Gegensatz dazu kann großes Vancomycin Porine nicht passieren und ist daher für Gram-negative Bakterien unwirksam. Die Größe und Anzahl der Porine ist bei verschiedenen Bakterien unterschiedlich. Aufgrund der beiden Faktoren – Größe des Penicillins und Porin – können gramnegative Bakterien unempfindlich sein oder einen unterschiedlichen Grad an Empfindlichkeit gegenüber spezifischem Penicillin aufweisen.

Wirkmechanismus

Bakterien, die versuchen, in Gegenwart von Penicillin zu wachsen und sich zu teilen, scheitern daran und verlieren stattdessen ihre Zellwände.

Penicillin und andere β-Lactam-Antibiotika wirken, indem sie Penicillin-bindende Proteine ​​hemmen , die normalerweise die Quervernetzung von Bakterienzellwänden katalysieren.

Die chemische Struktur von Penicillin wird durch einen sehr präzisen, pH-abhängigen gerichteten Mechanismus ausgelöst, der durch eine einzigartige räumliche Anordnung molekularer Komponenten beeinflusst wird, die durch Protonierung aktiviert werden können. Es kann durch Körperflüssigkeiten wandern und Enzyme angreifen und inaktivieren, die für die Zellwandsynthese in grampositiven Bakterien verantwortlich sind, während es gleichzeitig die umgebenden Nicht-Ziele vermeidet. Penicillin kann sich in seiner anionischen Form vor spontaner Hydrolyse im Körper schützen, während es sein Potenzial als starkes Acylierungsmittel speichert, das nur bei Annäherung an das Ziel-Transpeptidase-Enzym aktiviert und im aktiven Zentrum protoniert wird. Diese gezielte Protonierung neutralisiert die Carbonsäureeinheit, die die N-C(=O)-Bindung des β-Lactamrings schwächt, was zu einer Selbstaktivierung führt. Spezifische bauliche Anforderungen werden gleichgesetzt mit dem Bau der perfekten Mausefalle für den gezielten Beutefang.

Penicillin tötet Bakterien ab, indem es die Vollendung der Synthese von Peptidoglykanen , dem strukturellen Bestandteil der Bakterienzellwand, hemmt . Es hemmt spezifisch die Aktivität von Enzymen, die für die Vernetzung von Peptidoglykanen im letzten Schritt der Zellwandbiosynthese benötigt werden. Dies geschieht durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine ​​mit dem β-Lactam-Ring, einer Struktur, die auf Penicillin-Molekülen zu finden ist. Dies führt dazu, dass die Zellwand aufgrund weniger Querverbindungen geschwächt wird und Wasser unkontrolliert in die Zelle fließt, da es den richtigen osmotischen Gradienten nicht aufrechterhalten kann. Dies führt zu Zelllyse und Zelltod.

Bakterien bauen ständig ihre Peptidoglycan-Zellwände um und bauen gleichzeitig Teile der Zellwand auf und ab, während sie wachsen und sich teilen. Während der letzten Stufen der Peptidoglycan-Biosynthese wird Uridindiphosphat- N -acetylmuraminsäure-Pentapeptid (UDP- MurNAc ) gebildet, in dem die vierte und fünfte Aminosäure beide D - Alanyl -D-Alanin sind . Die Übertragung von D-Alanin erfolgt (katalysiert) durch das Enzym DD-Transpeptidase ( Penicillin-bindende Proteine ​​sind ein solcher Typ). Die strukturelle Integrität der Bakterienzellwand hängt von der Vernetzung von UDP-MurNAc und N - Acetylglucosamin ab. Penicillin und andere β-Lactam-Antibiotika wirken aufgrund von Konformationsähnlichkeiten als ein Analogon von D -Alanin- D -Alanin (dem Dipeptid) in UDP-MurNAc . Die DD-Transpeptidase bindet dann anstelle von UDP-MurNAc den viergliedrigen β-Lactamring von Penicillin. Als Folge wird die DD-Transpeptidase inaktiviert, die Bildung von Quervernetzungen zwischen UDP-MurNAc und N - Acetylglucosamin wird blockiert, so dass ein Ungleichgewicht zwischen Zellwandaufbau und -abbau entsteht, wodurch die Zelle schnell abstirbt.

Die Enzyme, die die Peptidoglykan-Vernetzungen hydrolysieren , funktionieren weiter, selbst wenn diejenigen, die solche Vernetzungen bilden, dies nicht tun. Dadurch wird die Zellwand des Bakteriums geschwächt und der osmotische Druck wird zunehmend unkompensiert – was schließlich zum Zelltod führt ( Zytolyse ). Darüber hinaus löst der Aufbau von Peptidoglycan-Vorläufern die Aktivierung von bakteriellen Zellwandhydrolasen und Autolysinen aus, die die Peptidoglycane der Zellwand weiter verdauen. Die geringe Größe der Penicilline erhöht ihre Wirksamkeit, indem sie es ihnen ermöglicht, die gesamte Tiefe der Zellwand zu durchdringen. Dies steht im Gegensatz zu den Glykopeptid-Antibiotika Vancomycin und Teicoplanin , die beide viel größer sind als die Penicilline.

Gram-positive Bakterien werden Protoplasten genannt , wenn sie ihre Zellwände verlieren. Gramnegative Bakterien verlieren ihre Zellwände nicht vollständig und werden nach der Behandlung mit Penicillin Sphäroplasten genannt.

Penicillin zeigt einen synergistischen Effekt mit Aminoglykosiden , da die Hemmung der Peptidoglykansynthese es Aminoglykosiden ermöglicht, leichter in die bakterielle Zellwand einzudringen, wodurch sie die bakterielle Proteinsynthese innerhalb der Zelle stören können. Dies führt zu einem niedrigeren MBC für anfällige Organismen.

Penicilline blockieren wie andere β -Lactam-Antibiotika nicht nur die Teilung von Bakterien, einschließlich Cyanobakterien , sondern auch die Teilung von Cyanellen, den photosynthetischen Organellen der Glaukophyten , und die Teilung von Chloroplasten von Moosen . Auf die Plastiden der hochentwickelten Gefäßpflanzen haben sie dagegen keine Wirkung . Dies unterstützt die endosymbiotische Theorie der Evolution der Plastidenteilung in Landpflanzen.

Einige Bakterien produzieren Enzyme, die den β-Lactam-Ring abbauen, sogenannte β-Lactamasen , die die Bakterien resistent gegen Penicillin machen. Daher werden einige Penicilline modifiziert oder zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Anwendung gegen Antibiotika-resistente Bakterien oder bei immungeschwächten Patienten verabreicht. Die Verwendung von Clavulansäure oder Tazobactam, β-Lactamase-Inhibitoren, zusammen mit Penicillin verleiht Penicillin-Aktivität gegen β-Lactamase-produzierende Bakterien. β-Lactamase-Inhibitoren binden irreversibel an β-Lactamase und verhindern, dass sie die Beta-Lactam-Ringe des Antibiotikummoleküls abbaut. Alternativ ist Flucloxacillin ein modifiziertes Penicillin, das aufgrund einer Acyl-Seitenkette, die den Beta-Lactam-Ring vor β-Lactamase schützt, gegen β-Lactamase-produzierende Bakterien aktiv ist.

Pharmakokinetik

Penicillin hat eine geringe Proteinbindung im Plasma. Die Bioverfügbarkeit von Penicillin hängt vom Typ ab: Penicillin G hat eine geringe Bioverfügbarkeit, unter 30 %, während Penicillin V eine höhere Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 70 % hat.

Penicillin hat eine kurze Halbwertszeit und wird über die Nieren ausgeschieden. Dies bedeutet, dass es mindestens viermal täglich verabreicht werden muss, um einen angemessenen Penicillinspiegel im Blut aufrechtzuerhalten. Frühe Handbücher zur Verwendung von Penicillin empfahlen daher Penicillin-Injektionen bis zu alle drei Stunden, und die Dosierung von Penicillin wurde als ähnlich beschrieben wie der Versuch, ein Bad mit herausgezogenem Stöpsel zu füllen. Dies ist nicht mehr erforderlich, da viel größere Penicillin-Dosen billig und leicht erhältlich sind; Einige Behörden empfehlen jedoch aus diesem Grund die Verwendung kontinuierlicher Penicillin-Infusionen.

Widerstand

Als Alexander Fleming 1928 das rohe Penicillin entdeckte, war eine wichtige Beobachtung, die er machte, dass viele Bakterien nicht durch Penicillin angegriffen wurden. Dieses Phänomen wurde von Ernst Chain und Edward Abraham erkannt, als sie versuchten, das genaue Penicillin zu identifizieren. 1940 entdeckten sie, dass unempfindliche Bakterien wie Escherichia coli spezifische Enzyme produzieren, die Penicillinmoleküle abbauen und sie so resistent gegen das Antibiotikum machen können. Sie nannten das Enzym Penicillinase . Penicillinase wird jetzt als Mitglied von Enzymen namens β-Lactamasen klassifiziert. Diese β-Lactamasen sind natürlicherweise in vielen anderen Bakterien vorhanden, und viele Bakterien produzieren sie, wenn sie ständig Antibiotika ausgesetzt sind. Bei den meisten Bakterien kann Resistenz durch drei verschiedene Mechanismen entstehen: verringerte Permeabilität in Bakterien, verringerte Bindungsaffinität der Penicillin-bindenden Proteine ​​(PBPs) oder Zerstörung des Antibiotikums durch die Expression von β-Lactamase. Bei Verwendung eines dieser Mittel entwickeln Bakterien häufig Resistenzen gegen verschiedene Antibiotika, ein Phänomen, das als Multi-Drug-Resistenz bezeichnet wird .

Der eigentliche Prozess des Resistenzmechanismus kann sehr komplex sein. Bei reduzierter Durchlässigkeit bei Bakterien unterscheiden sich die Mechanismen zwischen grampositiven und gramnegativen Bakterien. Bei grampositiven Bakterien ist die Blockierung von Penicillin auf Veränderungen in der Zellwand zurückzuführen. Zum Beispiel ist die Resistenz gegen Vancomycin in S. aureus auf eine zusätzliche Peptidoglycan-Synthese zurückzuführen, die die Zellwand viel dicker macht, wodurch ein effektiver Penicillin-Eintritt verhindert wird. Die Resistenz bei gramnegativen Bakterien beruht auf Mutationsvariationen in der Struktur und Anzahl der Porine. In Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa gibt es eine reduzierte Anzahl an Porinen; wohingegen es in Bakterien wie Enterobacter - Spezies, Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae modifizierte Porine wie nicht-spezifische Porine (wie OmpC- und OmpF-Gruppen) gibt, die Penicillin nicht transportieren können.

Die Resistenz aufgrund von PBP-Veränderungen ist sehr unterschiedlich. Ein häufiger Fall wird bei Streptococcus pneumoniae gefunden, wo eine Mutation im Gen für PBP vorliegt und die mutierten PBPs eine verringerte Bindungsaffinität für Penicilline aufweisen. Es gibt sechs mutierte PBPs in S. pneumoniae , von denen PBP1a, PBP2b, PBP2x und manchmal PBP2a für die verringerte Bindungsaffinität verantwortlich sind. S. aureus kann ein verstecktes Gen aktivieren, das ein anderes PBP, PBD2, produziert, das eine geringe Bindungsaffinität für Penicilline hat. Es gibt einen anderen Stamm von S. aureus namens Methicillin-resistenter S. aureus (MRSA), der nicht nur gegen Penicillin und andere β-Lactame, sondern auch gegen die meisten Antibiotika resistent ist. Der Bakterienstamm entwickelte sich nach der Einführung von Methicillin im Jahr 1959. Bei MRSA produzieren Mutationen in den Genen ( mec -System) für PBP eine Proteinvariante namens PBP2a (auch als PBP2' bezeichnet), während vier normale PBPs hergestellt werden. PBP2a hat eine geringe Bindungsaffinität für Penicillin und ihm fehlt auch die Glycosyltransferase-Aktivität, die für die vollständige Peptidoglycan-Synthese erforderlich ist (die von den vier normalen PBPs durchgeführt wird). In Helicobacter cinaedi gibt es mehrere Mutationen in verschiedenen Genen, die PBP-Varianten erzeugen.

Die enzymatische Zerstörung durch β-Lactamasen ist der wichtigste Mechanismus der Penicillinresistenz und wird als "die größte Bedrohung für die Verwendung [von Penicillinen]" beschrieben. Es war der erste entdeckte Mechanismus der Penicillinresistenz. Während der Experimente, als 1940 Reinigungs- und biologische Aktivitätstests von Penicillin durchgeführt wurden, wurde festgestellt, dass E. coli unempfindlich war. Als Grund wurde die Produktion eines Enzyms Penicillinase (daher die erste bekannte β-Lactamase) in E. coli entdeckt , das Penicillin leicht abbaut. Es gibt über 2.000 Arten von β-Lactamasen, von denen jede eine einzigartige Aminosäuresequenz und somit eine enzymatische Aktivität aufweist. Alle von ihnen sind in der Lage, β-Lactamringe zu hydrolysieren, aber ihre genauen Zielorte sind unterschiedlich. Sie werden bei Gram-positiven Bakterien in großen Mengen auf der Bakterienoberfläche sezerniert, bei Gram-negativen Arten jedoch weniger. Daher können bei einer bakteriellen Mischinfektion die grampositiven Bakterien die ansonsten Penicillin-empfindlichen gramnegativen Zellen schützen.

Es gibt ungewöhnliche Mechanismen bei P. aeruginosa , bei denen es zu einer Biofilm-vermittelten Resistenz und zur Bildung von multidrug-toleranten Persister-Zellen kommen kann .

Geschichte

Entdeckung

Alexander Fleming , dem die Entdeckung des Penicillins im Jahr 1928 zugeschrieben wird.

Probe eines Penicillium- Schimmelpilzes, geschenkt von Alexander Fleming an Douglas Macleod, 1935

Seit Ende des 19. Jahrhunderts gab es Berichte über die antibakteriellen Eigenschaften des Penicillium- Schimmelpilzes, aber die Wissenschaftler konnten nicht erkennen, welcher Prozess die Wirkung verursachte. Der schottische Arzt Alexander Fleming vom St. Mary's Hospital in London (jetzt Teil des Imperial College ) war der erste, der zeigte, dass Penicillium rubens antibakterielle Eigenschaften hat. Am 3. September 1928 beobachtete er, dass eine Pilzkontamination einer Bakterienkultur ( Staphylococcus aureus ) die Bakterien abzutöten schien. Er bestätigte diese Beobachtung mit einem neuen Experiment am 28. September 1928. Er veröffentlichte sein Experiment 1929 und nannte die antibakterielle Substanz (den Pilzextrakt) Penicillin.

CJ La Touche identifizierte den Pilz als Penicillium rubrum (später von Charles Thom als P. notatum und P. chrysogenum umklassifiziert, aber später als P. rubens korrigiert ). Fleming äußerte anfänglichen Optimismus, dass Penicillin aufgrund seiner hohen Wirksamkeit und minimalen Toxizität im Vergleich zu anderen Antiseptika der Zeit ein nützliches Antiseptikum sein würde, und bemerkte seinen Laborwert bei der Isolierung von Bacillus influenzae (jetzt Haemophilus influenzae genannt ).

Fleming konnte niemanden davon überzeugen, dass seine Entdeckung wichtig war. Dies lag vor allem daran, dass Penicillin so schwer zu isolieren war, dass seine Entwicklung als Medikament unmöglich schien. Es wird spekuliert, dass Penicillin möglicherweise Jahre früher entwickelt worden wäre, wenn es Fleming gelungener wäre, andere Wissenschaftler für seine Arbeit zu interessieren.

Die Bedeutung seiner Arbeit wurde durch die Platzierung eines International Historic Chemical Landmark im Alexander Fleming Laboratory Museum in London am 19. November 1999 gewürdigt.

Entwicklung und medizinische Anwendung

Howard Florey (im Bild), Alexander Fleming und Ernst Chain erhielten 1945 gemeinsam den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Arbeiten über Penicillin.

Im Jahr 1930 behandelte Cecil George Paine, ein Pathologe an der Royal Infirmary in Sheffield , am 25. November 1930 erfolgreich Ophthalmia neonatorum , eine Gonokokkeninfektion bei Säuglingen, mit Penicillin (Pilzextrakt).

1940 kamen der australische Wissenschaftler Howard Florey (später Baron Florey) und ein Forscherteam ( Ernst Chain , Edward Abraham , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , Margaret Jennings , Jean Orr-Ewing und Arthur Gordon Sanders) an die Sir William Dunn School Pathology, University of Oxford , machte Fortschritte bei der Herstellung von konzentriertem Penicillin aus Pilzkulturbrühe, das sowohl in vitro als auch in vivo bakterizide Wirkung zeigte. 1941 behandelten sie einen Polizisten, Albert Alexander , mit einer schweren Gesichtsinfektion; sein Zustand besserte sich, aber dann gingen die Penicillinvorräte zur Neige und er starb. Anschließend wurden mehrere andere Patienten erfolgreich behandelt. Im Dezember 1942 waren Überlebende des Cocoanut-Grove-Feuers in Boston die ersten Verbrennungspatienten, die erfolgreich mit Penicillin behandelt wurden.

Die erste erfolgreiche Verwendung von reinem Penicillin erfolgte, als Fleming 1942 Harry Lambert wegen einer tödlichen Infektion des Nervensystems (Streptokokken- Meningitis ) behandelte. Zu diesem Zeitpunkt konnte das Oxford-Team nur eine kleine Menge produzieren. Florey gab Fleming bereitwillig die einzige verfügbare Probe. Lambert zeigte bereits am nächsten Behandlungstag Besserung und war innerhalb einer Woche vollständig geheilt. Fleming veröffentlichte seine klinische Studie 1943 in The Lancet . Nach dem medizinischen Durchbruch richtete das britische Kriegskabinett am 5. April 1943 das Penicillin-Komitee ein, das zu Projekten für die Massenproduktion führte .

Massenproduktion

Als die medizinische Anwendung festgelegt wurde, stellte das Oxford-Team fest, dass es unmöglich war, brauchbare Mengen in ihrem Labor herzustellen. Florey und Heatley konnten die britische Regierung nicht überzeugen und reisten im Juni 1941 mit ihren Formmustern in die USA, um die US-Regierung für eine Großproduktion zu interessieren. Sie wandten sich an das USDA Northern Regional Research Laboratory (NRRL, jetzt National Center for Agricultural Utilization Research ) in Peoria, Illinois, wo Einrichtungen für Fermentationen im großen Maßstab errichtet wurden. Massenkultur des Schimmelpilzes und Suche nach besseren Schimmelpilzen folgten unmittelbar.

Am 14. März 1942 wurde der erste Patient wegen Streptokokken-Sepsis mit in den USA hergestelltem Penicillin behandelt, das von Merck & Co. hergestellt wurde. Die Hälfte der damals hergestellten Gesamtversorgung wurde für diese eine Patientin, Anne Miller, verwendet. Bis Juni 1942 war gerade genug US-Penicillin verfügbar, um zehn Patienten zu behandeln. Im Juli 1943 erstellte das War Production Board einen Plan für die Massenverteilung von Penicillin-Vorräten an in Europa kämpfende alliierte Truppen. Die Ergebnisse der Fermentationsforschung an Maisquellwasser am NRRL ermöglichten es den Vereinigten Staaten, 2,3 Millionen Dosen rechtzeitig für die Invasion in der Normandie im Frühjahr 1944 zu produzieren. Nach einer weltweiten Suche im Jahr 1943 eine schimmelige Melone auf einem Markt in Peoria, Illinois wurde festgestellt, dass es den besten Schimmelpilzstamm für die Produktion unter Verwendung des Maisquellwasserverfahrens enthält. Der Pfizer - Wissenschaftler Jasper H. Kane schlug vor, eine Tieftank-Fermentationsmethode zur Herstellung großer Mengen von Penicillin in pharmazeutischer Qualität zu verwenden. Die Produktion im großen Maßstab resultierte aus der Entwicklung einer Tieftank-Fermentationsanlage durch die Chemieingenieurin Margaret Hutchinson Rousseau . Als direkte Folge des Krieges und des War Production Board wurden bis Juni 1945 über 646 Milliarden Einheiten pro Jahr produziert.

G. Raymond Rettew leistete einen bedeutenden Beitrag zu den amerikanischen Kriegsanstrengungen durch seine Techniken zur Herstellung kommerzieller Mengen von Penicillin, wobei er sein Wissen über Pilzbrut mit der Funktion des Sharples Cream Separators kombinierte. Bis 1943 produzierte Rettews Labor den größten Teil des Penicillins der Welt. Während des Zweiten Weltkriegs machte Penicillin einen großen Unterschied in der Zahl der Todesfälle und Amputationen, die durch infizierte Wunden bei den alliierten Streitkräften verursacht wurden, und rettete schätzungsweise 12 % bis 15 % der Menschenleben. Die Verfügbarkeit war jedoch stark eingeschränkt durch die Schwierigkeit, große Mengen Penicillin herzustellen, und durch die schnelle renale Clearance des Arzneimittels, was eine häufige Dosierung erforderlich machte. Methoden zur Massenproduktion von Penicillin wurden 1945 von Andrew Jackson Moyer patentiert. Florey hatte Penicillin nicht patentieren lassen, nachdem Sir Henry Dale darauf hingewiesen hatte , dass dies unethisch wäre.

Penicillin wird aktiv ausgeschieden, und etwa 80 % einer Penicillin-Dosis werden innerhalb von drei bis vier Stunden nach der Verabreichung aus dem Körper ausgeschieden. Tatsächlich war das Medikament während der frühen Penicillin-Ära so knapp und so hoch geschätzt, dass es üblich wurde, den Urin von behandelten Patienten zu sammeln, damit das Penicillin im Urin isoliert und wiederverwendet werden konnte. Dies war keine zufriedenstellende Lösung, daher suchten die Forscher nach einer Möglichkeit, die Ausscheidung von Penicillin zu verlangsamen. Sie hofften, ein Molekül zu finden, das mit Penicillin um den für die Ausscheidung verantwortlichen Transporter für organische Säuren konkurrieren könnte, sodass der Transporter bevorzugt das konkurrierende Molekül ausscheidet und das Penicillin zurückgehalten wird. Als geeignet erwies sich das Urikosurikum Probenecid . Wenn Probenecid und Penicillin zusammen verabreicht werden, hemmt Probenecid kompetitiv die Ausscheidung von Penicillin, wodurch die Konzentration von Penicillin erhöht und seine Aktivität verlängert wird. Schließlich löste das Aufkommen von Massenproduktionstechniken und halbsynthetischen Penicillinen die Versorgungsprobleme, so dass diese Verwendung von Probenecid zurückging. Probenecid ist jedoch immer noch nützlich für bestimmte Infektionen, die besonders hohe Penicilline-Konzentrationen erfordern.

Nach dem Zweiten Weltkrieg war Australien das erste Land, das das Medikament für den zivilen Gebrauch verfügbar machte. In den USA wurde Penicillin am 15. März 1945 der breiten Öffentlichkeit zugänglich gemacht.

Fleming, Florey und Chain teilten sich 1945 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entwicklung von Penicillin.

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  Ein Techniker bereitet 1943 Penicillin vor

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  Penicillin wurde 1944 in Massenproduktion hergestellt.

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  Plakat aus dem Zweiten Weltkrieg, auf dem die Verwendung von Penicillin gepriesen wird

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  Dorothy Hodgkin bestimmte die chemische Struktur von Penicillin.

Strukturaufklärung und Totalsynthese

Dorothy Hodgkins Modell der Struktur von Penicillin.

Die chemische Struktur von Penicillin wurde erstmals 1942 von Edward Abraham vorgeschlagen und später 1945 durch Röntgenkristallographie von Dorothy Crowfoot Hodgkin bestätigt , die ebenfalls in Oxford arbeitete. Später im Jahr 1964 erhielt sie für diese und andere Strukturbestimmungen den Nobelpreis für Chemie.

Der Chemiker John C. Sheehan am Massachusetts Institute of Technology (MIT) vollendete 1957 die erste chemische Synthese von Penicillin. Sheehan hatte 1948 mit Studien zur Penicillinsynthese begonnen und während dieser Untersuchungen auch neue Methoden zur Synthese von Peptiden entwickelt als neue Schutzgruppen – Gruppen , die die Reaktivität bestimmter funktioneller Gruppen maskieren. Obwohl die von Sheehan entwickelte anfängliche Synthese nicht für die Massenproduktion von Penicillinen geeignet war, war eine der Zwischenverbindungen in Sheehans Synthese 6-Aminopenicillansäure (6-APA), der Kern von Penicillin.

6-APA wurde 1957 von Forschern der Beecham Research Laboratories (später Beecham Group ) in Surrey entdeckt (veröffentlicht 1959). Das Anbringen verschiedener Gruppen an den 6-APA-„Kern“ von Penicillin ermöglichte die Schaffung neuer Formen von Penicillinen, die vielseitiger und wirksamer sind.

Entwicklungen von Penicillin

Der enge Bereich behandelbarer Krankheiten oder das "Aktivitätsspektrum" der Penicilline zusammen mit der geringen Aktivität des oral wirksamen Phenoxymethylpenicillins führte zur Suche nach Derivaten von Penicillin, die ein breiteres Spektrum von Infektionen behandeln könnten. Die Isolierung von 6-APA, dem Kern von Penicillin, ermöglichte die Herstellung halbsynthetischer Penicilline mit verschiedenen Verbesserungen gegenüber Benzylpenicillin (Bioverfügbarkeit, Spektrum, Stabilität, Verträglichkeit).

Die erste große Entwicklung war Ampicillin im Jahr 1961. Es bot ein breiteres Wirkungsspektrum als jedes der ursprünglichen Penicilline. Die Weiterentwicklung ergab β-Lactamase-resistente Penicilline, einschließlich Flucloxacillin, Dicloxacillin und Methicillin. Diese waren signifikant für ihre Aktivität gegen β-Lactamase-produzierende Bakterienarten, waren aber unwirksam gegen die Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA)-Stämme, die später auftauchten.

Eine weitere Entwicklung der Linie echter Penicilline waren die antipseudomonalen Penicilline, wie Carbenicillin, Ticarcillin und Piperacillin, die wegen ihrer Aktivität gegen gramnegative Bakterien nützlich sind. Die Nützlichkeit des β-Lactam-Rings war jedoch derart, dass verwandte Antibiotika, einschließlich der Mecilliname, der Carbapeneme und, am wichtigsten, der Cephalosporine, ihn immer noch im Zentrum ihrer Strukturen behalten.

Produktion

Ein Fermenter (Bioreaktor) von 1957, in dem Penicillium - Schimmel gezüchtet wurde.

Penicillin wird durch die Fermentation verschiedener Zuckerarten durch den Pilz Penicillium rubens hergestellt . Der Fermentationsprozess produziert Penicillin als sekundären Metaboliten, wenn das Wachstum des Pilzes durch Stress gehemmt wird. Es wird nicht während des aktiven Wachstums produziert. Die Produktion wird auch durch Rückkopplungen im Syntheseweg von Penicillin begrenzt.

α-Ketoglutarat + AcCoA → Homocitrat → L -α- Aminoadipinsäure → L - Lysin + β-Lactam

Das Nebenprodukt l - Lysin hemmt die Produktion von Homocitrat, daher sollte die Anwesenheit von exogenem Lysin bei der Penicillinproduktion vermieden werden.

Die Penicillium - Zellen werden mit einer Technik namens Fed-Batch- Kultur gezüchtet, bei der die Zellen ständig Stress ausgesetzt sind, der für die Induktion der Penicillin-Produktion erforderlich ist. Auch die verfügbaren Kohlenstoffquellen sind wichtig: Glucose hemmt die Penicillinproduktion, Laktose dagegen nicht. Der pH -Wert und die Gehalte an Stickstoff, Lysin, Phosphat und Sauerstoff der Chargen müssen ebenfalls sorgfältig kontrolliert werden.

Die biotechnologische Methode der gerichteten Evolution wurde angewendet, um durch Mutation eine große Anzahl von Penicillium- Stämmen herzustellen. Zu diesen Techniken gehören fehleranfällige PCR , DNA-Shuffling , ITCHY und Strang-Overlap-PCR .

Halbsynthetische Penicilline werden ausgehend vom Penicillinkern 6-APA hergestellt.

Biosynthese

Biosynthese von Penicillin G

Insgesamt gibt es drei Haupt- und wichtige Schritte zur Biosynthese von Penicillin G (Benzylpenicillin).

• Der erste Schritt ist die Kondensation von drei Aminosäuren – L -α -Aminoadipinsäure, L -Cystein , L - Valin zu einem Tripeptid . Vor der Kondensation zum Tripeptid muss die Aminosäure L - Valin einer Epimerisierung unterzogen werden, um zu D - Valin zu werden. Das kondensierte Tripeptid wird δ-( L -α-Aminoadipyl) -L - Cystein - D - Valin (ACV) genannt. Die Kondensationsreaktion und die Epimerisierung werden beide durch das Enzym δ-( L -α-Aminoadipyl) -L - cystein - D - valin-Synthetase (ACVS), eine nichtribosomale Peptidsynthetase oder NRPS, katalysiert.
• Der zweite Schritt in der Biosynthese von Penicillin G ist die oxidative Umwandlung von linearem ACV in das bicyclische Zwischenprodukt Isopenicillin N durch die Isopenicillin-N-Synthase (IPNS), die durch das Gen pcbC kodiert wird . Isopenicillin N ist ein sehr schwaches Zwischenprodukt, da es keine starke antibiotische Aktivität zeigt.
• Der letzte Schritt ist eine Transamidierung durch Isopenicillin-N-N-Acyltransferase , bei der die α-Aminoadipyl-Seitenkette von Isopenicillin N entfernt und gegen eine Phenylacetyl -Seitenkette ausgetauscht wird. Diese Reaktion wird durch das Gen penDE kodiert , das einzigartig bei der Gewinnung von Penicillinen ist.

Siehe auch

• Heilpilze
• Penicillinase

Verweise

Weiterlesen

Externe Links

• Model of Structure of Penicillin, von Dorothy Hodgkin et al., Museum of the History of Science, Oxford
• The Discovery of Penicillin, Ein von der Regierung produzierter Film über die Entdeckung von Penicillin durch Sir Alexander Fleming und die Weiterentwicklung seiner Verwendung als Antibiotikum von Howard Florey und Ernst Boris Chain auf YouTube .
• Penicillin im Periodensystem der Videos (University of Nottingham)
• "Für Zivilisten freigegebenes Penicillin kostet 35 Dollar pro Patient" , Popular Science , August 1944, Artikel am Ende der Seite
• Folge 2 (von 4): „Medical Drugs“ der Sendung BBC Four und PBS : Extra Life: A Short History of Living Longer (2021)