Phenylketonurie - Phenylketonuria

Phenylketonurie
Andere Namen Phenylalanin-Hydroxylase-Mangel, PAH-Mangel, Følling-Krankheit
L-Phenylalanin - L-Phenylalanin.svg
Phenylalanin
Spezialität Medizinische Genetik , Pädiatrie
Symptome Ohne Behandlung geistige Behinderung , Krampfanfälle , Verhaltensauffälligkeiten, psychische Störungen , muffiger Geruch
Üblicher Beginn Bei der Geburt
Typen Klassisch, Variante
Ursachen Genetisch ( autosomal-rezessiv )
Diagnosemethode Neugeborenen-Screening-Programme in vielen Ländern
Behandlung Diät mit wenig Lebensmitteln, die Phenylalanin enthalten; Sonderzulagen
Medikation Sapropterindihydrochlorid , Pegvaliase
Prognose Normale Gesundheit mit Behandlung
Frequenz ~1 von 12.000 Neugeborenen

Phenylketonurie ( PKU ) ist ein angeborener Stoffwechselfehler , der zu einem verminderten Stoffwechsel der Aminosäure Phenylalanin führt . Unbehandelt kann PKU zu geistiger Behinderung , Krampfanfällen , Verhaltensproblemen und psychischen Störungen führen . Es kann auch zu einem muffigen Geruch und einer helleren Haut führen. Ein Baby einer Mutter mit schlecht behandelter PKU kann Herzprobleme, einen kleinen Kopf und ein niedriges Geburtsgewicht haben .

Phenylketonurie ist eine genetische Störung, die von den Eltern einer Person vererbt wird . Ursache sind Mutationen im PAH- Gen, die zu niedrigen Spiegeln des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase führen . Dies führt zu einer Ansammlung von Phenylalanin in der Nahrung auf potenziell toxische Werte. Es ist autosomal-rezessiv , was bedeutet, dass beide Kopien des Gens mutiert sein müssen, damit sich die Krankheit entwickeln kann. Es gibt zwei Haupttypen, die klassische PKU und die variante PKU, je nachdem, ob eine Enzymfunktion erhalten bleibt. Diejenigen mit einer Kopie eines mutierten Gens haben normalerweise keine Symptome. Viele Länder haben Neugeborenen-Screening-Programme für die Krankheit.

Die Behandlung erfolgt mit einer Diät, die (1) wenig phenylalaninhaltige Lebensmittel enthält und (2) spezielle Nahrungsergänzungsmittel enthält. Babys sollten eine spezielle Formel mit einer kleinen Menge Muttermilch verwenden . Die Diät sollte so bald wie möglich nach der Geburt beginnen und ein Leben lang fortgesetzt werden. Menschen, die früh diagnostiziert werden und eine strenge Diät einhalten, können eine normale Gesundheit und eine normale Lebensdauer haben . Die Wirksamkeit wird durch regelmäßige Bluttests überwacht. Das Medikament Sapropterindihydrochlorid kann bei einigen nützlich sein.

Phenylketonurie betrifft etwa 1 von 12.000 Babys. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Die Krankheit wurde 1934 von Ivar Asbjørn Følling entdeckt und 1953 die Bedeutung der Ernährung festgestellt. Die Gentherapie ist zwar vielversprechend, erfordert aber ab 2014 noch viel mehr Studien.

Anzeichen und Symptome

Abnormal kleiner Kopf (Mikrozephalie)

Unbehandelte PKU kann zu geistiger Behinderung , Krampfanfällen , Verhaltensproblemen und psychischen Störungen führen . Es kann auch zu einem muffigen Geruch und einer helleren Haut führen. Ein Baby einer Mutter mit schlecht behandelter PKU kann Herzprobleme, einen kleinen Kopf und ein niedriges Geburtsgewicht haben .

Da der Körper der Mutter während der Schwangerschaft Phenylalanin abbauen kann, sind Säuglinge mit PKU bei der Geburt normal. Die Krankheit ist zu diesem Zeitpunkt durch eine körperliche Untersuchung nicht nachweisbar, da noch keine Schäden entstanden sind. Ein Neugeborenenscreening wird durchgeführt, um die Krankheit zu erkennen und eine Behandlung einzuleiten, bevor ein Schaden entsteht. Die Blutprobe wird normalerweise durch einen Fersenstich entnommen , der normalerweise 2-7 Tage nach der Geburt durchgeführt wird. Dieser Test kann nach ein oder zwei Tagen normaler Säuglingsernährung erhöhte Phenylalaninspiegel aufdecken.

Wenn bei einem Kind während des routinemäßigen Neugeborenen-Screenings keine Diagnose gestellt wird und keine phenylalaninreduzierte Diät eingeführt wird, steigt der Phenylalaninspiegel im Blut mit der Zeit an. Giftige Phenylalaninspiegel (und unzureichende Tyrosinspiegel) können die Entwicklung des Säuglings auf eine Weise beeinträchtigen, die dauerhafte Auswirkungen hat. Die Krankheit kann sich klinisch mit Krampfanfällen , Hypopigmentierung (übermäßig helles Haar und Haut) und einem "muffigen Geruch" von Schweiß und Urin des Babys (aufgrund von Phenylacetat , einer durch Oxidation von Phenylketon gebildeten Carbonsäure) äußern. In den meisten Fällen sollte im Alter von etwa zwei Wochen ein Wiederholungstest durchgeführt werden, um den anfänglichen Test zu überprüfen und eine anfänglich übersehene Phenylketonurie aufzudecken.

Unbehandelte Kinder erreichen oft keine frühen Entwicklungsmeilensteine, entwickeln Mikrozephalie und zeigen eine fortschreitende Beeinträchtigung der Gehirnfunktion. Hyperaktivität , EEG- Anomalien und Krampfanfälle sowie schwere Lernbehinderungen sind die wichtigsten klinischen Probleme im späteren Leben. Ein charakteristischer "muffiger oder mausartiger" Geruch auf der Haut sowie eine Prädisposition für Ekzeme bleiben ohne Behandlung lebenslang bestehen.

Die Schädigung des Gehirns bei unbehandelter PKU in den ersten Lebensmonaten ist nicht reversibel. Es ist wichtig, die Ernährung von Säuglingen mit PKU sehr sorgfältig zu kontrollieren, damit sich das Gehirn normal entwickeln kann. Betroffene Kinder, die bei der Geburt entdeckt und behandelt werden, entwickeln viel seltener neurologische Probleme oder haben Krampfanfälle und geistige Behinderungen (obwohl solche klinischen Störungen immer noch möglich sind, einschließlich Asthma, Ekzeme, Anämie, Gewichtszunahme, Niereninsuffizienz, Osteoporose, Gastritis, Speiseröhre und Nierenschwäche, Nierensteine ​​und Bluthochdruck). Darüber hinaus treten schwere depressive Störungen 230 % häufiger auf als Kontrollen; Schwindel und Schwindel treten um 180 % höher auf; chronische ischämische Herzkrankheit, Asthma, Diabetes und Gastroenteritis treten um 170 % häufiger auf; und Stress- und Anpassungsstörungen treten 160 % häufiger auf. Im Allgemeinen sind die Ergebnisse für Personen, die wegen PKU behandelt werden, jedoch gut. Behandelte Personen haben möglicherweise überhaupt keine nachweisbaren körperlichen, neurologischen oder Entwicklungsprobleme.

Genetik

Phenylketonurie ist eine vererbte autosomal rezessiv Mode

PKU ist eine autosomal - rezessiv vererbte Stoffwechsel genetische Erkrankung . Da es sich um eine autosomal-rezessive Erkrankung handelt, sind zwei PKU- Allele erforderlich, damit ein Individuum Symptome der Krankheit zeigt. Damit ein Kind PKU erben kann, müssen sowohl die Mutter als auch der Vater das defekte Gen haben und weitergeben. Wenn beide Elternteile Träger der PKU sind, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, dass jedes Kind, das sie haben, mit der Krankheit geboren wird, eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass das Kind Träger von PKU ist, und eine Chance von 25 %, dass das Kind weder entwickelt noch Träger ist für die Krankheit.

PKU ist durch homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im Gen für das Leberenzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) gekennzeichnet, wodurch es funktionslos wird. Dieses Enzym ist notwendig, um die Aminosäure Phenylalanin (Phe) zur Aminosäure Tyrosin (Tyr) zu metabolisieren . Wenn die PAK-Aktivität reduziert wird, reichert sich Phenylalanin an und wird in Phenylpyruvat (auch bekannt als Phenylketon) umgewandelt, das im Urin nachgewiesen werden kann .

Träger eines einzelnen PKU-Allels zeigen keine Krankheitssymptome, scheinen aber bis zu einem gewissen Grad gegen das Pilztoxin Ochratoxin A geschützt zu sein . Dies erklärt die Persistenz des Allels in bestimmten Populationen, da es einen selektiven Vorteil bietet – mit anderen Worten, es ist vorteilhaft, heterozygot zu sein .

Das PAH-Gen befindet sich auf Chromosom 12 in den Banden 12q22-q24.2. Bis zum Jahr 2000 wurden im PAH-Gen rund 400 krankheitsverursachende Mutationen gefunden. Dies ist ein Beispiel für allelische genetische Heterogenität .

Pathophysiologie

Wenn Phenylalanin (Phe) vom Körper nicht metabolisiert werden kann, führt eine typische Ernährung, die für Menschen ohne PKU gesund wäre, dazu, dass sich ungewöhnlich hohe Phe-Spiegel im Blut ansammeln, die für das Gehirn giftig sind. Unbehandelt (und oft sogar in Behandlung) gehören zu den Komplikationen der PKU schwere geistige Behinderung, Anomalien der Gehirnfunktion, Mikrozephalie, Stimmungsstörungen, unregelmäßige Motorik und Verhaltensprobleme wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung sowie körperliche Symptome wie z "muffiger" Geruch, Ekzeme und ungewöhnlich helle Haut- und Haarfärbung.

Klassische PKU

Die klassische PKU und ihre weniger schweren Formen "milde PKU" und "milde Hyperphenylalaninämie" werden durch ein mutiertes Gen für das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) verursacht, das die Aminosäure Phenylalanin ("Phe") in andere essentielle Verbindungen im Körper umwandelt , insbesondere Tyrosin. Tyrosin ist für PKU-Patienten eine bedingt essentielle Aminosäure, da es ohne PAK nicht durch den Abbau von Phenylalanin im Körper hergestellt werden kann. Tyrosin ist für die Produktion von Neurotransmittern wie Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin notwendig.

Ein PAH-Mangel verursacht ein Spektrum von Erkrankungen, darunter die klassische Phenylketonurie (PKU) und eine leichte Hyperphenylalaninämie (auch bekannt als „Hyperphe“ oder „milde HPA“), eine weniger schwere Akkumulation von Phenylalanin. Im Vergleich zu klassischen PKU-Patienten haben Patienten mit „Hyperphe“ eine höhere PAH-Enzymaktivität und können größere Mengen an Phenylalanin in ihrer Nahrung vertragen. Ohne diätetische Intervention haben Patienten mit leichter HPA einen höheren Phe-Spiegel im Blut als Patienten mit normaler PAH-Aktivität. Derzeit gibt es keinen internationalen Konsens über die Definition der milden HPA, sie wird jedoch am häufigsten bei Blut-Phe-Werten zwischen 2-6 mg/dl diagnostiziert.

Phenylalanin ist eine große, neutrale Aminosäure (LNAA). LNAAs konkurrieren um den Transport durch die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​über den großen Transporter für neutrale Aminosäuren (LNAAT). Wenn im Blut ein Überschuss an Phenylalanin vorhanden ist, wird der Transporter gesättigt. Übermäßige Phenylalaninspiegel neigen dazu, die Spiegel anderer LNAAs im Gehirn zu senken. Da diese Aminosäuren für die Protein- und Neurotransmittersynthese notwendig sind, behindert die Phe-Ansammlung die Entwicklung des Gehirns und führt zu einer geistigen Behinderung .

Neuere Forschungen legen nahe, dass neurokognitive, psychosoziale, Lebensqualität, Wachstum, Ernährung, Knochenpathologie selbst für behandelte Patienten leicht suboptimal sind und ihre Phe-Werte im Zielbereich halten, wenn ihre Ernährung nicht mit anderen Aminosäuren ergänzt wird.

Die klassische PKU beeinflusst die Myelinisierung und die Trakte der weißen Substanz bei unbehandelten Säuglingen; Dies kann eine der Hauptursachen für neurologische Probleme im Zusammenhang mit Phenylketonurie sein. Unterschiede in der Entwicklung der weißen Substanz sind mit Magnetresonanztomographie beobachtbar . Auch Abnormalitäten in der grauen Substanz können nachgewiesen werden, insbesondere im motorischen und prämotorischen Kortex, Thalamus und Hippocampus.

Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass PKU aufgrund der Bildung toxischer Amyloid-ähnlicher Phenylalanin- Ansammlungen Amyloid- Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit ähneln könnte .

Andere Nicht-PAH-Mutationen können ebenfalls PKU verursachen.

Tetrahydrobiopterin-defiziente Hyperphenylalaninämie

Eine seltenere Form der Hyperphenylalaninämie ist der Tetrahydrobiopterin-Mangel , der auftritt, wenn das PAH-Enzym normal ist und ein Defekt in der Biosynthese oder beim Recycling des Cofaktors Tetrahydrobiopterin (BH 4 ) gefunden wird. BH 4 ist für die richtige Aktivität des Enzyms PAH notwendig, und dieses Coenzym kann zur Behandlung ergänzt werden. Diejenigen, die an dieser Form der Hyperphenylalaninämie leiden, haben möglicherweise einen Mangel an Tyrosin (das durch PAH aus Phenylalanin entsteht). In diesem Fall wird die Behandlung mit Tyrosin ergänzt, um diesen Mangel auszugleichen.

Der Dopaminspiegel kann verwendet werden, um zwischen diesen beiden Typen zu unterscheiden. Tetrahydrobiopterin wird benötigt, um Phe in Tyr umzuwandeln und wird benötigt, um Tyr über das Enzym Tyrosinhydroxylase in L-DOPA umzuwandeln . L-DOPA wird wiederum in Dopamin umgewandelt . Niedrige Dopaminspiegel führen zu hohen Prolaktinspiegeln . Im Gegensatz dazu wären bei der klassischen PKU (ohne Beteiligung von Dihydrobiopterin) die Prolaktinspiegel relativ normal.

Ein Tetrahydrobiopterin-Mangel kann durch Defekte in vier Genen verursacht werden. Sie sind als HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C und HPABH4D bekannt.

Stoffwechselwege

Pathophysiologie der Phenylketonurie, die auf das Fehlen von funktioneller Phenylalanin-Hydroxylase (klassischer Subtyp) oder funktioneller Enzyme für das Recycling von Tetrahydrobiopterin (neuer Varianten-Subtyp) zurückzuführen ist, die im ersten Schritt des Stoffwechselwegs verwendet werden.

Das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase wandelt normalerweise die Aminosäure Phenylalanin in die Aminosäure Tyrosin um . Findet diese Reaktion nicht statt, reichert sich Phenylalanin an und Tyrosin fehlt. Überschüssiges Phenylalanin kann auf dem Nebenweg, einem Transaminase- Weg mit Glutamat, zu Phenylketonen metabolisiert werden . Metaboliten umfassen Phenylacetat , Phenylpyruvat und Phenethylamin . Erhöhte Phenylalaninspiegel im Blut und der Nachweis von Phenylketonen im Urin sind diagnostisch, die meisten Patienten werden jedoch über das Neugeborenenscreening diagnostiziert.

Screening

Blut wird einem zwei Wochen alten Baby entnommen, um auf Phenylketonurie zu testen

PKU wird in vielen Ländern mit unterschiedlichen Nachweisverfahren häufig in das Neugeborenen-Screening- Panel aufgenommen. Die meisten Babys in Industrieländern werden kurz nach der Geburt auf PKU untersucht. Das Screening auf PKU erfolgt mit einem bakteriellen Hemmtest ( Guthrie-Test ), Immunoassays mit fluorometrischer oder photometrischer Detektion oder Aminosäuremessung mit Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS). Mit MS/MS durchgeführte Messungen bestimmen die Konzentration von Phe und das Verhältnis von Phe zu Tyrosin , das Verhältnis wird bei PKU erhöht.

Behandlung

PKU ist nicht heilbar. Wenn die PKU jedoch früh genug diagnostiziert wird, kann ein betroffenes Neugeborenes mit einer normalen Gehirnentwicklung aufwachsen, indem es den Phenylalaninspiegel ("Phe") durch die Ernährung oder eine Kombination aus Ernährung und Medikamenten kontrolliert und kontrolliert.

Diät

Menschen, die von Geburt an die vorgeschriebene diätetische Behandlung befolgen, können (aber nicht immer) keine Symptome haben. Ihre PKU wäre nur durch einen Bluttest nachweisbar. Für eine optimale Entwicklung des Gehirns müssen die Menschen eine spezielle Diät mit wenig Phe einhalten. Da Phe für die Synthese vieler Proteine ​​​​notwendig ist, ist es für ein angemessenes Wachstum erforderlich, aber die Spiegel müssen streng kontrolliert werden.

Für Personen ohne Phenylketonurie empfiehlt das US Institute of Medicine Set mindestens 33 mg/kg Körpergewicht/Tag Phenylalanin plus Tyrosin für Erwachsene ab 19 Jahren. Für Menschen mit PKU beträgt die Empfehlung für Kinder bis zum Alter von 10 Jahren 200 bis 500 mg/d; für ältere Kinder und Erwachsene unter 600 mg/Tag. Der Bereich hängt von Körpergewicht und Alter sowie von der Überwachung der Blutkonzentration ab.

Optimale Gesundheitsbereiche (oder „Zielbereiche“) liegen zwischen 120 und 360 μmol/L oder entsprechend 2 bis 6 mg/dL. Dies ist optimalerweise zumindest in den ersten 10 Jahren zu erreichen, damit sich das Gehirn normal entwickeln kann.

Die Diät erfordert die Einschränkung oder Eliminierung von Nahrungsmitteln mit hohem Phe-Gehalt, wie Sojabohnen , Eiweiß , Garnelen , Hühnerbrust , Spirulina , Brunnenkresse , Fisch , Nüsse , Krebse , Hummer , Thunfisch , Truthahn , Hülsenfrüchte und fettarmer Hüttenkäse . Stärkehaltige Lebensmittel wie Kartoffeln und Mais sind im Allgemeinen in kontrollierten Mengen akzeptabel, aber die Menge an Phe, die von diesen Lebensmitteln aufgenommen wird, muss überwacht werden. In einigen Fällen kann eine maisfreie Diät verordnet werden. Ein Ernährungstagebuch wird normalerweise geführt, um die Menge an Phe, die mit jeder Mahlzeit, jedem Snack oder jedem Getränk konsumiert wird, aufzuzeichnen. Ein "Austausch"-System kann verwendet werden, um die Phe-Menge in einem Lebensmittel aus dem Proteingehalt zu berechnen, der auf einem Nährwertetikett angegeben ist. Anstelle von normalem Brot , Nudeln und anderen Nahrungsmitteln auf Getreidebasis, die eine erhebliche Menge Phe enthalten, werden oft proteinärmere Ersatzprodukte für medizinische Lebensmittel verwendet . Viele Obst- und Gemüsesorten enthalten weniger Phe und können in größeren Mengen verzehrt werden. Säuglinge können weiterhin gestillt werden, um alle Vorteile der Muttermilch zu erhalten, aber die Menge muss auch überwacht werden und es ist eine Ergänzung für fehlende Nährstoffe erforderlich. Auch der Süßstoff Aspartam , der in vielen Diätnahrungsmitteln und Erfrischungsgetränken enthalten ist, muss vermieden werden, da Aspartam Phenylalanin enthält.

Verschiedene Menschen können unterschiedliche Mengen an Phe in ihrer Ernährung vertragen. Regelmäßige Bluttests werden verwendet, um die Auswirkungen der Phe-Aufnahme mit der Nahrung auf den Phe-Spiegel im Blut zu bestimmen.

Nahrungsergänzungsmittel

Ergänzende "Proteinersatz" -Formeln werden typischerweise für Menschen mit PKU (ab dem Säuglingsalter) verschrieben, um die Aminosäuren und andere notwendige Nährstoffe bereitzustellen, die ansonsten in einer phenylalaninarmen Ernährung fehlen würden. Tyrosin, das normalerweise aus Phenylalanin gewonnen wird und für eine normale Gehirnfunktion notwendig ist, wird normalerweise ergänzt. Der Verbrauch der Formeln Proteinersatz kann tatsächlich reduzieren Phenylalaninblutspiegel, wahrscheinlich , weil es den Prozess der Protein stoppt Katabolismus durch die Freisetzung Phe in den Muskeln und anderen Geweben in das Blut gespeichert. Viele PKU-Patienten haben ihre höchsten Phe-Werte nach einer Fastenzeit (z. B. über Nacht), da das Fasten den Katabolismus auslöst. Eine Diät, die wenig Phenylalanin enthält, aber keine Proteinersatzstoffe enthält, kann auch den Phe-Spiegel im Blut nicht senken, da eine ernährungsphysiologisch unzureichende Ernährung ebenfalls einen Katabolismus auslösen kann. Aus all diesen Gründen ist die Rezepturformel ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Patienten mit klassischer PKU.

Beweise unterstützen eine Nahrungsergänzung mit großen neutralen Aminosäuren (LNAAs). Die LNAAs (zB leu , tyr , trp , met , his , ile , val , thr ) können mit phe um spezifische Trägerproteine ​​konkurrieren, die LNAAs über die Darmschleimhaut ins Blut und über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn transportieren. Seine Verwendung ist in den USA aufgrund der Kosten begrenzt, ist jedoch in den meisten Ländern als Teil einer proteinarmen / PHE-Diät verfügbar, um fehlende Nährstoffe zu ersetzen.

Eine weitere interessante Behandlungsstrategie ist Casein Glycomacropeptide (CGMP), ein Milchpeptid, das in seiner reinen Form von Natur aus Phe-frei ist Säuren. Die Tatsache, dass CGMP ein Peptid ist, sorgt dafür, dass die Absorptionsrate seiner Aminosäuren im Vergleich zu freien Aminosäuren verlängert wird und führt dadurch zu einer verbesserten Proteinretention und einem erhöhten Sättigungsgefühl im Vergleich zu freien Aminosäuren. Ein weiterer wichtiger Vorteil von CGMP besteht darin, dass der Geschmack erheblich verbessert wird, wenn CGMP einen Teil der freien Aminosäuren ersetzt, und dies kann dazu beitragen, die Einhaltung der PKU-Diät zu verbessern.

Darüber hinaus enthält CGMP eine hohe Menge der Phe-senkenden LNAAs, die etwa 41 g pro 100 g Protein ausmacht und daher dazu beiträgt, den Plasma-Phe-Spiegel im Zielbereich zu halten.

Enzymersatz

Im Jahr 2018 genehmigte die FDA einen Enzymersatz namens Pegvaliase, der Phenylalanin metabolisiert. Es ist für Erwachsene gedacht, die mit anderen Behandlungen schlecht behandelt werden.

Tetrahydrobiopterin (BH4) (ein Cofaktor für die Oxidation von Phenylalanin) kann bei oraler Einnahme die Blutspiegel dieser Aminosäure bei manchen Menschen senken .

Mütter

Für Frauen mit PKU ist es für die Gesundheit ihrer Kinder wichtig, vor und während der Schwangerschaft niedrige Phe-Werte aufrechtzuerhalten. Obwohl der sich entwickelnde Fötus möglicherweise nur ein Träger des PKU-Gens ist, kann die intrauterine Umgebung sehr hohe Phenylalaninspiegel aufweisen, die die Plazenta passieren können. Als Folge davon kann das Kind angeborene Herzfehler, Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie und geistige Behinderung entwickeln. PKU-betroffene Frauen selbst sind während der Schwangerschaft nicht durch zusätzliche Komplikationen gefährdet.

In den meisten Ländern wird Frauen mit PKU und Kinderwunsch empfohlen, ihren Phe-Spiegel im Blut (normalerweise auf zwischen 2 und 6 mg/dl) zu senken, bevor sie schwanger werden, und ihre Werte während der Schwangerschaft sorgfältig zu kontrollieren. Dies wird durch regelmäßige Blutuntersuchungen und eine sehr strikte Einhaltung einer Diät erreicht, die in der Regel täglich von einem spezialisierten Stoffwechseldiätetiker überwacht wird. In vielen Fällen sinkt der Phe-Spiegel im Blut der Mutter, wenn die Leber des Fötus beginnt, sich normal zu entwickeln und PAH zu produzieren, was eine erhöhte Aufnahme erfordert, um im sicheren Bereich von 2–6 mg/dl zu bleiben. Dadurch kann sich die tägliche Phe-Aufnahme der Mutter bis zum Ende der Schwangerschaft verdoppeln oder sogar verdreifachen. Wenn der Phe-Spiegel im mütterlichen Blut unter 2 mg/dl sinkt, deuten anekdotische Berichte darauf hin, dass die Mütter unter Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Haarausfall und allgemeinem Unwohlsein leiden können. Wenn während der Schwangerschaft niedrige Phenylalaninspiegel aufrechterhalten werden, besteht kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler im Vergleich zu einem Baby, das von einer Mutter ohne PKU geboren wird.

Epidemiologie

Land Vorfall
Australien 1 von 10.000
Brasilien 1 von 8.690
Kanada 1 von 22.000
China 1 von 17.000
Tschechoslowakei 1 von 7.000
Dänemark 1 von 12.000
Finnland 1 von 200.000
Frankreich 1 von 13.500
Indien 1 von 18.300
Irland 1 von 4.500
Italien 1 von 17.000
Japan 1 von 125.000
Korea 1 von 41.000
Niederlande 1 von 18.000
Norwegen 1 von 14.500
Philippinen 1 von 102.000
Polen 1 von 8.000
Schottland 1 von 5.300
Spanien 1 von 20.000
Schweden 1 von 20.000
Truthahn 1 von 2.600
Vereinigtes Königreich 1 von 10.000
Vereinigte Staaten 1 von 25.000

Die durchschnittliche Anzahl neuer PKU-Fälle variiert in verschiedenen menschlichen Populationen. Kaukasier in den Vereinigten Staaten sind mit einer Rate von 1 von 10.000 betroffen. Die Türkei hat mit 1 von 2.600 Geburten die höchste dokumentierte Rate der Welt, während Länder wie Finnland und Japan mit weniger als einem Fall von PKU von 100.000 Geburten extrem niedrige Raten aufweisen. Eine Studie aus der Slowakei aus dem Jahr 1987 berichtet von einer Roma- Population mit einer extrem hohen Inzidenz von PKU (ein Fall von 40 Geburten) aufgrund umfassender Inzucht. Es ist das häufigste Problem des Aminosäurestoffwechsels im Vereinigten Königreich.

Geschichte

Bevor die Ursachen der PKU verstanden wurden, verursachte die PKU bei den meisten Menschen, die die entsprechenden Mutationen geerbt hatten, eine schwere Behinderung. Die mit dem Nobel- und Pulitzer-Preis ausgezeichnete Autorin Pearl S. Buck hatte eine Tochter namens Carol, die vor der Behandlung mit PKU lebte, und schrieb einen Bericht über ihre Auswirkungen in einem Buch mit dem Titel Das Kind, das nie wuchs. Viele unbehandelte PKU-Patienten, die vor dem weit verbreiteten Neugeborenen-Screening geboren wurden, leben noch, größtenteils in abhängigen Wohnheimen/Einrichtungen.

Phenylketonurie wurde 1934 vom norwegischen Arzt Ivar Asbjørn Følling entdeckt, als er bemerkte, dass Hyperphenylalaninämie (HPA) mit geistiger Behinderung einherging. In Norwegen ist diese Krankheit als Følling-Krankheit bekannt, benannt nach ihrem Entdecker. Følling war einer der ersten Ärzte, der detaillierte chemische Analysen zur Erforschung von Krankheiten anwendete.

1934 sah Følling im Rikshospitalet eine junge Frau namens Borgny Egeland. Sie hatte zwei Kinder, Liv und Dag, die bei der Geburt normal waren, aber später eine geistige Behinderung entwickelten. Als Dag ungefähr ein Jahr alt war, bemerkte die Mutter einen starken Geruch an seinem Urin. Følling erhielt Urinproben von den Kindern und stellte nach vielen Tests fest, dass die Substanz, die den Geruch im Urin verursachte, Phenylbrenztraubensäure war. Die Kinder, so schloss er, hatten überschüssige Phenylbrenztraubensäure im Urin, die als Phenylketonurie (PKU) bezeichnet wurde.

Seine sorgfältige Analyse des Urins der beiden betroffenen Geschwister veranlasste ihn, viele Ärzte in der Nähe von Oslo zu bitten, den Urin anderer betroffener Patienten zu testen. Dies führte zur Entdeckung derselben Substanz, die er bei acht anderen Patienten gefunden hatte. Er führte Tests durch und fand Reaktionen, die zu Benzaldehyd und Benzoesäure führten, was ihn zu dem Schluss führte, dass die Verbindung einen Benzolring enthielt . Weitere Tests zeigten, dass der Schmelzpunkt der von Phenylbrenztraubensäure entspricht , was darauf hindeutet, dass sich die Substanz im Urin befand.

1954 veröffentlichten Horst Bickel , Evelyn Hickmans und John Gerrard eine Veröffentlichung, in der beschrieben wurde, wie sie eine phenylalaninarme Diät herstellten und der Patient sich erholte. Bickel, Gerrard und Hickmans wurden 1962 für ihre Entdeckung mit der John-Scott-Medaille ausgezeichnet.

PKU war die erste Erkrankung, die routinemäßig durch ein weit verbreitetes Neugeborenen-Screening diagnostiziert wurde . Robert Guthrie führte Anfang der 1960er Jahre den Neugeborenen-Screening-Test für PKU ein. Mit dem Wissen, dass PKU erkannt werden konnte, bevor Symptome auftraten, und die Behandlung eingeleitet wurde, wurde das Screening schnell auf der ganzen Welt eingeführt. Irland führte im Februar 1966 als erstes Land ein nationales Screening-Programm ein, Österreich begann 1966 ebenfalls mit Screening und England 1968.

2017 wurden die europäischen Leitlinien veröffentlicht. Sie wurden von Patientenorganisationen wie der European Society for Phenylketonuria and Allied Disorders Treated as Phenylketonurie gefordert . Sie wurden kritisch aufgenommen.

Etymologie und Aussprache

Das Wort Phenylketonurie verwendet Kombinationsformen von Phenyl + Keton + -urie ; es ist ausgeprägt / ˌ f í n l ˌ k í t ə nj ʊər i ə , ˌ f ɛ n -, - n ɪ l -, - n əl -, - t - / .

Forschung

Andere Therapien werden derzeit untersucht, darunter die Gentherapie .

Biomarin führt derzeit klinische Studien durch, um zu untersuchen, dass PEG-PAL (PEGylated recombinant Phenylalanin ammonia lyase oder „PAL“) eine Enzymsubstitutionstherapie ist, bei der das fehlende PAH-Enzym durch ein analoges Enzym ersetzt wird, das auch Phe abbaut. PEG-PAL befindet sich derzeit in der klinischen Phase-2-Entwicklung.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

Einstufung
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