Physostigmin - Physostigmine

Physostigmin
Physostigmin.svg
Klinische Daten
Namen austauschen Antilirium
AHFS / Drugs.com Monographie
Schwangerschaft
Kategorie
Wege
Verwaltung
intravenös, intramuskulär, ophthalmisch
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Stoffwechsel Hauptmetabolit: Eserolin
Identifikatoren
  • (3a S ,8a R )-1,3a,8-Trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3- b ]indol-5-yl-methylcarbamat
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte 100.000.302 Bearbeite dies bei Wikidata
Chemische und physikalische Daten
Formel C 15 H 21 N 3 O 2
Molmasse 275.352  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
  • O=C(Oc1cc2c(cc1)N([C@H]3N(CC[C@@]23C)C)C)NC
  • InChI=1S/C15H21N3O2/c1-15-7-8-17(3)13(15)18(4)12-6-5-10(9-11(12)15)20-14(19)16- 2/h5-6,9,13H,7-8H2,1-4H3,(H,16,19)/t13-,15+/m1/s1 prüfenJa
  • Schlüssel:PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N prüfenJa
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Physostigmin (auch bekannt als Eserin von éséré , dem westafrikanischen Namen für die Calabar-Bohne ) ist ein hochgiftiges parasympathomimetisches Alkaloid , genauer gesagt ein reversibler Cholinesterase-Hemmer . Es kommt natürlich in der Calabar-Bohne und dem Manchineel-Baum vor .

Die Chemikalie wurde erstmals 1935 von Percy Lavon Julian und Josef Pikl synthetisiert . Es ist in den USA unter den Handelsnamen Antilirium und Isopto Eserin sowie als Eserinsalicylat und Eserinsulfat erhältlich. Heute wird Physostigmin am häufigsten wegen seines medizinischen Wertes verwendet. Vor seiner Entdeckung durch Sir Robert Christison im Jahr 1846 war es jedoch viel häufiger als Leidensgift verbreitet . Die positiven medizinischen Anwendungen des Medikaments wurden erstmals 1862 in der mit der Goldmedaille ausgezeichneten Abschlussarbeit von Thomas Richard Fraser an der University of Edinburgh vorgeschlagen .

Medizinische Anwendungen

Physostigmin wird zur Behandlung von Glaukom und verzögerter Magenentleerung angewendet . Weil es die Übertragung von Acetylcholin Signalen im Gehirn verbessert und kann die Quer Blut-Hirn - Schranke , Physostigminsalicylat zur Behandlung verwendet wird , anticholinerge Vergiftung (das ist Vergiftung durch Substanzen , die mit der Übertragung von Acetylcholin Signalisierung stören, wie Atropin , Scopolamin , und andere Überdosierungen von Anticholinergika). Es wird auch verwendet, um neuromuskuläre Blockaden aufzuheben. Physostigmin ist das Antidot der Wahl bei einer Vergiftung mit Datura Stramonium . Es ist auch ein Gegenmittel für eine Atropa-belladonna- Vergiftung, genau wie für Atropin . Es wurde auch als Gegenmittel gegen GHB- Vergiftungen verwendet , ist jedoch wenig wirksam und verursacht oft zusätzliche Toxizität, daher wird es nicht empfohlen.

Es hat sich gezeigt, dass es das Langzeitgedächtnis verbessert und wurde einst als Therapie für die Alzheimer-Krankheit untersucht , aber in klinischen Studien wurde kein überzeugender Nutzen gezeigt und es führte zu sehr häufigen mittelschweren bis schweren Nebenwirkungen wie Übelkeit , Erbrechen , Durchfall , Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen und Zittern , was zu einer hohen Entzugsrate führt. Die schlechte Verträglichkeit von Physostigmin führte dazu, dass es zugunsten späterer Acetylcholinesterase-Hemmer aufgegeben wurde, von denen derzeit drei verwendet werden: Donepezil , Galantamin und Rivastigmin . Seit kurzem wird es zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie eingesetzt .

Kürzlich wurde Physostigmin als Gegenmittel für eine Intoxikation mit Gamma-Hydroxybutyrat (GHB, ein starkes sedativ-hypnotisches Mittel, das Bewusstlosigkeit, Verlust der Muskelkontrolle und Tod verursachen kann) vorgeschlagen. Physostigmin kann GHB entgegenwirken, indem es einen unspezifischen Erregungszustand erzeugt. Es gibt jedoch nicht genügend wissenschaftliche Beweise dafür, dass Physostigmin die GHB-Toxizität richtig behandelt. Darüber hinaus bewirken niedrigere GHB-Dosen eine stärkere Wirkung am GHB-Rezeptor als am GABA B -Rezeptor , was zu einer stimulierenden Wirkung führt, die synergistisch mit Physostigmin wirken und eine Hyperstimulation erzeugen würde, wenn die GHB-Blutspiegel zu sinken beginnen.

Physostigmin hat auch andere vorgeschlagene Anwendungen: Es könnte unerwünschte Nebenwirkungen von Benzodiazepinen wie Diazepam umkehren und Angstzustände und Anspannung lindern. Eine weitere vorgeschlagene Verwendung von Physostigmin besteht darin, die Wirkung von Barbituraten (jeder aus einer Gruppe von Barbitursäuren, die zur Verwendung als Sedativa oder Hypnotika abgeleitet sind ) umzukehren .

Pharmakologie

Physostigmin wirkt, indem es in den Metabolismus von Acetylcholin eingreift . Es ist ein reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase , dem Enzym, das für den Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt der neuromuskulären Verbindung verantwortlich ist . Es stimuliert indirekt sowohl die nikotinischen als auch die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren . Physostigmin hat bei Mäusen eine LD50 von 3 mg/kg.

Bioaktivität

Physostigmin wirkt als Acetylcholinesterase-Hemmer. Sein Mechanismus besteht darin, die Hydrolyse von Acetylcholin durch Acetylcholinesterase an den übertragenen Stellen von Acetylcholin zu verhindern. Diese Hemmung verstärkt die Wirkung von Acetylcholin, was es zur Behandlung von cholinergen Erkrankungen und Myasthenia gravis nützlich macht. In jüngerer Zeit wurde Physostigmin aufgrund seiner starken Anticholinesterase-Aktivität verwendet, um das Gedächtnis von Alzheimer-Patienten zu verbessern. Seine Arzneiform, Physostigminsalicylat, hat jedoch eine schlechte Bioverfügbarkeit.

Physostigmin hat auch eine Miotische Funktion, die eine Pupillenverengung verursacht. Es ist nützlich bei der Behandlung von Mydriasis . Physostigmin erhöht auch den Abfluss des Kammerwassers im Auge, was es bei der Behandlung von Glaukom nützlich macht.

Nebenwirkungen

Eine Überdosierung kann ein cholinerges Syndrom verursachen . Andere Nebenwirkungen können Übelkeit , Erbrechen , Durchfall , Anorexie , Schwindel, Kopfschmerzen, Magenschmerzen, Schwitzen, Dyspepsie und Krampfanfälle sein. Die funktionelle Carbamatgruppe hydrolysiert leicht in Wasser und unter körperlichen Bedingungen. Der so aus Physostigmin und einigen anderen Alkaloiden (z. B. Cymserin ) gebildete Metabolit ist Eserolin , das laut Forschung für den Menschen neurotoxisch sein könnte. Nach Überdosierung kann der Tod durch Atemstillstand und Herzlähmung schnell eintreten .

Synthese

Erste Totalsynthese von Physostigmin
Julian & Pikl (1935)

Physostigmin hat zwei Stereozentren – die beiden Kohlenstoffatome, an denen sich die fünfgliedrigen Ringe verbinden – daher muss jeder Versuch einer Totalsynthese darauf achten, das richtige Stereoisomer zu erhalten . Die 71 Synthesen von Physostigmin ergeben 33 racemische Gemische und 38 Produkte eines einzigen Enantiomers . Die erste Totalsynthese von Physostigmin gelang Julian und Pikl 1935. Das Hauptziel von Julians formaler Physostigmin-Synthese war die Herstellung der Schlüsselverbindung ( L )-Eserolin (Verbindung 10 im nebenstehenden Diagramm), deren Umwandlung in Physostigmin geradlinig sein. In einer seiner früheren Arbeiten synthetisierte Julian den Physostigmin-Ring aus 1-Methyl-3-formyl-oxindol als Ausgangsmaterial, das von Paul Friedländer entdeckt wurde . Das Ausgangsmaterial war jedoch teuer, und die Reduktion eines Nitrils zu einem Amin (ähnlich der Reaktion von Verbindung 6 zu Verbindung 7 im Diagramm) mit Natrium und Alkohol verlief nicht in guter Ausbeute. In seiner zweiten Arbeit „Studies in the Indole Series III“ hatte er die Aminausbeute aus Nitril durch den Einsatz von Palladium und Wasserstoff deutlich verbessert. Obwohl ihm die Synthese der Zielverbindung gelang, hatte die Route mehrere Nachteile. Erstens ist die chemische Trennung von Verbindung 8 unzuverlässig, und die chemische Trennung von rac- Eserethol ergibt ein optisch reines Produkt erst nach acht Umkristallisationen seines Tartratsalzes. Zweitens erfordert die reduktive Aminierung von Verbindung 8 zu Verbindung 9 eine große Menge an Na. In den Jahren seit dieser ersten Arbeit haben viele andere Gruppen eine Vielzahl von Ansätzen verwendet, um das Ringsystem zu konstruieren und neue Synthesemethoden vorzustellen.

Biosynthese

Die Physostigmin-Biosynthese wird aus Tryptamin- Methylierung und Post-Heterocyclisierung, katalysiert durch ein unbekanntes Enzym, vorgeschlagen:

Physostigmin vorgeschlagene Biosynthese

Geschichte

Die Calabar-Bohne

Das Volk der Efik , das im Bundesstaat Cross River lebt, und das Volk der Ibibio im Bundesstaat Akwa Ibom im heutigen Süd- Südnigeria , waren die ersten, die mit Physostigmin, dem Wirkstoff der Calabar-Bohne , in Kontakt kamen . Die Calabar-Bohne, oder Nusshacken, war in der Efik-Kultur als Leidensgift weit verbreitet . Personen, die der Hexerei beschuldigt wurden, tranken den weißen, milchigen Extrakt der Bohne, der durch Zerkleinern der Bohne in einem Mörser und Einweichen der Überreste in Wasser hergestellt wurde. Wenn die Angeklagten starben, galt dies als Beweis für ihre Hexerei. Wenn sie überlebten, normalerweise weil sie das Gift erbrachen, wurden sie für unschuldig erklärt und freigelassen.

Entdeckung der westlichen Medizin

Im Jahr 1846 kamen europäische Missionare in das sogenannte Old Calabar, das heute zu Nigeria gehört. Diese Missionare schrieben über die Verwendung der Calabar-Bohne als Test für Hexerei. Diese Bohnen fanden schließlich ihren Weg zurück nach Schottland, der Heimat dieser besonderen Missionare, wo Robert Christison , ein Toxikologe , 1855 die Giftigkeit des Giftes an sich selbst testete, indem er eines davon aß. Er überlebte, um die Erfahrung zu dokumentieren. Die Bohne wurde in den 1860er Jahren von einigen verschiedenen Edinburgher Wissenschaftlern untersucht, darunter Douglas Argyll Robertson, der eine Arbeit über die Verwendung von Calabar-Bohnenextrakt am Auge verfasste und als erster medizinisch einsetzte, und Thomas Richard Fraser, der erforschte, wie man am besten den Wirkstoff extrahieren, der später als Physostigmin bestimmt wurde. Fraser untersuchte auch den Antagonismus zwischen Physostigmin und Atropin äußerst gründlich, zu einer Zeit, als das Konzept des Antagonismus wenig oder gar keine experimentelle Unterstützung hatte. Frasers Forschung ist immer noch die Grundlage des heutigen Wissens über die Wechselwirkungen zwischen Atropin und Physostigmin in vielen verschiedenen und spezifischen Dosierungen. Die erste Anwendung von Physostigmin zur Behandlung des Glaukoms erfolgte 1876 durch Ludwig Laqueur . Laqueur selbst litt an Glaukom, also experimentierte er wie Christison an sich selbst, obwohl Laqueur in seiner Selbstbehandlung viel wissenschaftlicher und methodischer vorging.

In den 1920er Jahren ermittelte Otto Loewi den biomechanischen Mechanismus für die Wirkung von Physostigmin auf den Körper. Loewi untersuchte, wie Handlungen, die wir heute als vom Parasympathikus gesteuert ansehen , durch Chemikalien gesteuert werden . Während seines Studiums entdeckte Loewi Acetylcholin und dass Physostigmin wirkt, indem es die Acetylcholin-Hemmung verhindert. Für seine Arbeiten zur Entdeckung von Acetylcholin und biologischen chemischen Transmittern erhielt Loewi 1936 den Nobelpreis. Weitere wichtige Entdeckungen rund um Physostigmin wurden 1925 an der University of Edinburgh gemacht . Edgar Stedman und George Barger bestimmten die Struktur von Physostigmin mit einer Methode namens chemischer Abbau. 1935 synthetisierte Percy Lavon Julian als erster Physostigmin. Der englische Wissenschaftler Robert Robinson arbeitete ebenfalls an der Synthese von Physostigmin, aber überraschenderweise war Julian, ein damals relativ unbekannter Wissenschaftler, der Erfolgreiche.

Im Jahr 1934 entdeckte Dr. Mary Walker während ihrer Arbeit am St. Alfege's Hospital in London, dass eine subkutane Injektion von Physostigmin die Muskelschwäche von Patienten mit Myasthenia gravis vorübergehend umkehren konnte . Sie hatte festgestellt, dass die Symptome und Anzeichen von Myasthenie denen bei einer Curare- Vergiftung ähnelten , und Physostigmin wurde damals als Gegenmittel gegen eine Curare-Vergiftung verwendet. Ihr Artikel über den ersten Fall von Myasthenia gravis, der erfolgreich mit Physostigmin behandelt wurde, wurde im Juni 1934 in The Lancet veröffentlicht .

Siehe auch

Verweise