Prion - Prion

Prionenkrankheiten
Mikroskopische "Löcher" sind in Gewebeschnitten mit Prionen charakteristisch, die bewirken, dass das Gewebe eine "schwammartige" Architektur entwickelt. Dies führt zu einer Verschlechterung des schwammartigen Gewebes im Gehirn.
Aussprache
Spezialität	Ansteckende Krankheit

Prionen sind fehlgefaltete Proteine mit der Fähigkeit, ihre fehlgefaltete Form auf normale Varianten desselben Proteins zu übertragen. Sie charakterisieren mehrere tödliche und übertragbare neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen und vielen anderen Tieren. Es ist nicht bekannt, was die Fehlfaltung des normalen Proteins verursacht, aber die abnormale dreidimensionale Struktur wird vermutet, dass sie infektiöse Eigenschaften verleiht und benachbarte Proteinmoleküle in die gleiche Form kollabiert. Das Wort Prion leitet sich von "proteinhaltigem infektiösem Partikel" ab. Die hypothetische Rolle eines Proteins als Infektionserreger steht im Gegensatz zu allen anderen bekannten Infektionserregern wie Viroiden , Viren , Bakterien, Pilze und Parasiten , die alle Nukleinsäuren ( DNA , RNA oder beides) enthalten.

Prion-Isoformen des Prion-Proteins (PrP), deren spezifische Funktion ungewiss ist, werden als Ursache für übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSE) vermutet , darunter Scrapie bei Schafen, Chronic Wasting Disease (CWD) bei Hirschen, bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) in Rinder (allgemein bekannt als "Rinderwahnsinn") und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) beim Menschen. Alle bekannten Prionenkrankheiten bei Säugern beeinflussen die Struktur des Gehirns oder anderer neuraler Gewebe; alle sind progressiv, haben keine bekannte wirksame Behandlung und sind immer tödlich. Bis 2015 galten alle bekannten Prionenkrankheiten bei Säugetieren als durch das Prionenprotein (PrP) verursacht; Im Jahr 2015 wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass die multiple Systematrophie (MSA) durch eine Prionenform von Alpha-Synuclein verursacht wird .

Prionen bilden abnormale Aggregate von Proteinen, die Amyloide genannt werden , die sich in infiziertem Gewebe ansammeln und mit Gewebeschäden und Zelltod in Verbindung gebracht werden. Amyloide sind auch für mehrere andere neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson verantwortlich . Prionenaggregate sind stabil, und diese strukturelle Stabilität bedeutet, dass Prionen gegen Denaturierung durch chemische und physikalische Mittel resistent sind: Sie können nicht durch normale Desinfektion oder Kochen zerstört werden. Dies erschwert die Entsorgung und Eindämmung dieser Partikel.

Eine Prionenerkrankung ist eine Art von Proteopathie oder eine Erkrankung strukturell abnormaler Proteine. Beim Menschen wird angenommen, dass Prionen die Ursache der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), ihrer Variante (vCJK), des Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndroms (GSS), der tödlichen familiären Schlaflosigkeit (FFI) und des Kuru sind . Es gibt auch Hinweise darauf, dass Prionen eine Rolle im Prozess der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) spielen könnten ; diese wurden als Prionen-ähnliche Krankheiten bezeichnet . Mehrere Hefeproteine wurden auch mit prionogenen Eigenschaften identifiziert. Die Replikation von Prionen unterliegt wie bei anderen Replikationsformen der Epimutation und natürlichen Selektion , und ihre Struktur variiert leicht zwischen den Arten.

Etymologie und Aussprache

Das Wort Prion 1982 von geprägt, Stanley B. Prusiner , ist abgeleitet von pr otein und i nfecti auf , also Prionen , und ist die Abkürzung für „proteinösen infektiösen Partikel“, in Bezug auf ihre Fähigkeit zur Selbst Ausbreitungs- und übertragen ihre Konformation andere Proteine. Seine Haupt Aussprache ist / p r i ɒ n / ( hören ) , obwohl / p r aɪ ɒ n / , wie der homographischen Name des Vogels (Prionen oder whalebirds) ausgesprochen wird, wird auch gehört. In seinem Artikel von 1982, der den Begriff einführte, spezifizierte Prusiner, dass er "ausgesprochen pree- on" ist.

Prionprotein

Struktur

Das Protein, aus dem Prionen bestehen (PrP), kommt im ganzen Körper vor, auch bei gesunden Menschen und Tieren. PrP, das in infektiösem Material gefunden wird, hat jedoch eine andere Struktur und ist resistent gegen Proteasen , die Enzyme im Körper, die normalerweise Proteine ​​​​abbauen können. Die normale Form des Proteins wird PrP ^{C genannt} , während die infektiöse Form PrP ^{Sc genannt wird}  – C bezieht sich auf „zelluläres“ PrP, während Sc sich auf „ Scrapie “ bezieht , die prototypische Prionenkrankheit, die bei Schafen auftritt. Während PrP ^C strukturell gut definiert ist, ist PrP ^Sc sicherlich polydispers und auf einem relativ schlechten Niveau definiert. PrP kann in vitro dazu gebracht werden, sich in andere mehr oder weniger gut definierte Isoformen zu falten, und ihre Beziehung zu den in vivo pathogenen Formen ist noch nicht klar.

PrP ^C

PrP ^C ist ein normales Protein, das auf den Membranen von Zellen vorkommt , "einschließlich mehrerer Blutbestandteile, von denen Blutplättchen das größte Reservoir beim Menschen darstellen." Es hat 209 Aminosäuren (beim Menschen), eine Disulfidbrücke , eine Molekülmasse von 35–36 kDa und eine hauptsächlich alpha-helikale Struktur. Es gibt mehrere topologische Formen; eine über Glykolipid verankerte Zelloberflächenform und zwei Transmembranformen . Das normale Protein ist nicht sedimentierbar; Dies bedeutet, dass es nicht durch Zentrifugiertechniken getrennt werden kann. Seine Funktion ist ein komplexes Thema, das weiterhin untersucht wird. PrP ^C bindet Kupfer (II) -Ionen mit hoher Affinität. Die Bedeutung dieses Befundes ist nicht klar, aber es wird vermutet, dass er sich auf die Struktur oder Funktion von PrP bezieht. PrP ^C wird leicht von Proteinase K verdaut und kann in vitro von der Zelloberfläche durch das Enzym Phosphoinositid-Phospholipase C (PI-PLC) freigesetzt werden , das den Glycophosphatidylinositol (GPI) -Glykolipid- Anker spaltet . Es wurde berichtet, dass PrP eine wichtige Rolle bei der Zell-Zell-Adhäsion und der intrazellulären Signalübertragung in vivo spielt und daher möglicherweise an der Zell-Zell-Kommunikation im Gehirn beteiligt ist.

PrP ^res

Protease-resistentes PrP ^Sc -ähnliches Protein (PrP ^res ) ist die Bezeichnung für jede Isoform von PrP ^{c ,} die strukturell verändert und in vitro in eine fehlgefaltete Proteinase K- resistente Form umgewandelt wird . Um die Umwandlung von PrP ^C in PrP ^Sc in vitro zu modellieren , haben Saborio et al . wandelte PrP ^C schnell in ein PrP ^res durch ein Verfahren um , das eine zyklische Amplifikation der Proteinfehlfaltung beinhaltet . Der Begriff "PrP ^res " wurde verwendet, um zwischen PrP ^Sc zu unterscheiden , das aus infektiösem Gewebe isoliert wird und mit dem übertragbaren spongiformen Enzephalopathie-Agens assoziiert ist. Im Gegensatz zu PrP ^Sc muss PrP ^res beispielsweise nicht unbedingt infektiös sein.

PrP ^Sc

Prionprotein (rot gefärbt) wurde in einer Mikrophotographie von Nervengewebe einer mit Scrapie infizierten Maus gezeigt.

Die infektiöse Isoform von PrP, bekannt als PrP ^Sc oder einfach das Prion, ist in der Lage, normale PrP ^C -Proteine ​​in die infektiöse Isoform umzuwandeln, indem sie ihre Konformation oder Form ändert ; dies wiederum verändert die Art und Weise, wie die Proteine ​​miteinander verbunden sind. PrP ^Sc verursacht immer eine Prionenerkrankung. Obwohl die genaue 3D-Struktur von PrP ^Sc nicht bekannt ist, weist es einen höheren Anteil an β-Faltblattstruktur anstelle der normalen α-Helix- Struktur auf. Aggregate dieser abnormen Isoformen bilden hochstrukturierte Amyloidfasern , die sich zu Plaques ansammeln. Das Ende jeder Faser fungiert als Matrize, an die sich freie Proteinmoleküle anlagern können, wodurch die Faser wachsen kann. In den meisten Fällen werden nur PrP-Moleküle mit einer identischen Aminosäuresequenz wie das infektiöse PrP ^Sc in die wachsende Faser eingebaut. Allerdings ist auch eine seltene artübergreifende Übertragung möglich.

Normale Funktion von PrP

Die physiologische Funktion des Prionproteins ist noch wenig verstanden. Während Daten aus In-vitro-Experimenten viele unterschiedliche Rollen nahelegen, haben Studien an PrP- Knockout-Mäusen nur begrenzte Informationen geliefert, da diese Tiere nur geringfügige Anomalien aufweisen. In Untersuchungen an Mäusen wurde festgestellt, dass die Spaltung von PrP-Proteinen in peripheren Nerven die Aktivierung der Myelinreparatur in Schwann-Zellen verursacht und dass das Fehlen von PrP-Proteinen in diesen Zellen eine Demyelinisierung verursacht.

PrP und regulierter Zelltod

MAVS, RIP1 und RIP3 sind Prionen-ähnliche Proteine, die in anderen Teilen des Körpers vorkommen. Sie polymerisieren auch zu filamentösen Amyloidfasern, die im Falle einer Virusinfektion den regulierten Zelltod einleiten, um die Ausbreitung von Virionen auf andere, umgebende Zellen zu verhindern.

PrP und Langzeitgedächtnis

Eine Überprüfung der Evidenz aus dem Jahr 2005 deutete darauf hin, dass PrP eine normale Funktion bei der Aufrechterhaltung des Langzeitgedächtnisses haben könnte . Eine Studie aus dem Jahr 2004 ergab außerdem, dass Mäuse, denen Gene für normales zelluläres PrP-Protein fehlen, eine veränderte langfristige Potenzierung im Hippocampus zeigen . Eine kürzlich durchgeführte Studie könnte erklären, warum das neuronale Protein CPEB eine ähnliche genetische Sequenz wie Hefe-Prionproteine ​​hat. Die prionartige Bildung von CPEB ist essentiell für die Aufrechterhaltung der langfristigen synaptischen Veränderungen, die mit der Bildung des Langzeitgedächtnisses verbunden sind.

PrP und Stammzellerneuerung

Ein Artikel des Whitehead Institute for Biomedical Research aus dem Jahr 2006 weist darauf hin, dass die PrP-Expression auf Stammzellen für die Selbsterneuerung des Knochenmarks eines Organismus notwendig ist . Die Studie zeigte, dass alle langfristigen hämatopoetischen Stammzellen PrP auf ihrer Zellmembran exprimieren und dass hämatopoetische Gewebe mit PrP-Null-Stammzellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Zellverarmung aufweisen.

PrP und angeborene Immunität

Es gibt einige Hinweise darauf, dass PrP eine Rolle bei der angeborenen Immunität spielen könnte , da die Expression von PRNP, dem PrP-Gen, bei vielen Virusinfektionen hochreguliert ist und PrP antivirale Eigenschaften gegen viele Viren, einschließlich HIV, besitzt .

Prionenreplikation

Heterodimer-Modell der Prionenausbreitung

Fibrillenmodell der Prionenausbreitung.

Die erste Hypothese, die zu erklären versuchte, wie sich Prionen ausschließlich auf Proteine ​​replizieren, war das Heterodimer- Modell. Dieses Modell nahm an, dass ein einzelnes PrP ^Sc -Molekül an ein einzelnes PrP ^C -Molekül bindet und dessen Umwandlung in PrP ^Sc katalysiert . Die beiden PrP ^Sc -Moleküle lösen sich dann auf und können weiter PrP ^C umwandeln . Ein Modell der Prionenreplikation muss jedoch sowohl erklären, wie sich Prionen ausbreiten, als auch warum ihr spontanes Auftreten so selten ist. Manfred Eigen zeigte, dass das Heterodimer-Modell PrP ^Sc als außerordentlich wirksamen Katalysator erfordert , der die Geschwindigkeit der Umwandlungsreaktion um einen Faktor von etwa 10 ¹⁵ erhöht . Dieses Problem tritt nicht auf, wenn PrP ^Sc nur in aggregierten Formen wie Amyloid existiert , wobei Kooperativität als Barriere für eine spontane Umwandlung wirken kann. Darüber hinaus wurde trotz erheblicher Anstrengungen nie infektiöses monomeres PrP ^Sc isoliert.

Ein alternatives Modell geht davon aus, dass PrP ^Sc nur als Fibrillen existiert und dass Fibrillenenden PrP ^C binden und in PrP ^Sc umwandeln . Wäre dies alles, würde die Menge der Prionen linear zunehmen und immer längere Fibrillen bilden. Aber ein exponentielles Wachstum von sowohl PrP ^Sc und der Menge an infektiösen Partikeln während der Prionenerkrankung beobachtet. Dies kann durch die Berücksichtigung des Fibrillenbruchs erklärt werden. Es wurde eine mathematische Lösung für die exponentielle Wachstumsrate gefunden, die sich aus der Kombination von Fibrillenwachstum und Fibrillenbruch ergibt. Die exponentielle Wachstumsrate hängt weitgehend von der Quadratwurzel der PrP ^C -Konzentration ab. Die Inkubationszeit wird durch die exponentielle Wachstumsrate bestimmt, und in-vivo- Daten zu Prionenerkrankungen bei transgenen Mäusen stimmen mit dieser Vorhersage überein. Die gleiche Quadratwurzelabhängigkeit wird auch in vitro in Experimenten mit einer Vielzahl unterschiedlicher Amyloidproteine ​​beobachtet .

Der Mechanismus der Prionenreplikation hat Auswirkungen auf die Entwicklung von Medikamenten. Da die Inkubationszeit von Prionenkrankheiten so lang ist, muss ein wirksames Medikament nicht alle Prionen eliminieren, sondern muss lediglich das exponentielle Wachstum verlangsamen. Modelle sagen voraus, dass der effektivste Weg, dies mit einem Medikament mit der geringstmöglichen Dosis zu erreichen, darin besteht, ein Medikament zu finden, das an die Enden der Fibrillen bindet und sie daran hindert, weiter zu wachsen.

Forscher am Dartmouth College entdeckt , dass endogenes Wirts Cofaktor - Moleküle wie das Phospholipidmolekül (zB phosphaditylethanolamine) und Polyanionen (zB einzelsträngige RNA - Moleküle) sind notwendig , PrP zu bilden ^Sc - Moleküle mit einem hohen spezifischen Infektivität in vitro , während Protein-only PrP ^Sc Moleküle scheinen keine signifikante biologische Infektiosität zu besitzen.

Übertragbare spongiforme Enzephalopathien

Prionen verursachen neurodegenerative Erkrankungen, indem sie sich extrazellulär im zentralen Nervensystem ansammeln , um als Amyloide bekannte Plaques zu bilden , die die normale Gewebestruktur stören . Diese Störung ist durch "Löcher" im Gewebe mit resultierender schwammiger Architektur aufgrund der Vakuolenbildung in den Neuronen gekennzeichnet. Andere histologische Veränderungen sind Astrogliose und das Fehlen einer Entzündungsreaktion . Während die Inkubationszeit für Prionenkrankheiten relativ lang ist (5 bis 20 Jahre), schreitet die Krankheit nach Auftreten von Symptomen schnell fort und führt zu Hirnschäden und zum Tod. Neurodegenerative Symptome können Krämpfe , Demenz , Ataxie (Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen) sowie Verhaltens- oder Persönlichkeitsänderungen umfassen.

Viele verschiedene Säugetierarten können von Prionenkrankheiten betroffen sein, da das Prionenprotein (PrP) bei allen Säugetieren sehr ähnlich ist. Aufgrund der geringen Unterschiede im PrP zwischen verschiedenen Spezies ist es ungewöhnlich, dass eine Prionenkrankheit von einer Spezies auf eine andere übertragen wird. Es wird jedoch angenommen, dass die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit der humanen Prion-Krankheitsvariante durch ein Prion verursacht wird, das typischerweise Rinder infiziert, bovine spongiforme Enzephalopathie verursacht und durch infiziertes Fleisch übertragen wird.

Alle bekannten Prionenkrankheiten sind nicht behandelbar und tödlich. Ein an Mäusen entwickelter Impfstoff kann jedoch Einblicke in die Bereitstellung eines Impfstoffs gegen Prioneninfektionen beim Menschen geben. Darüber hinaus gaben Wissenschaftler 2006 bekannt, dass sie gentechnisch veränderte Rinder hatten, denen ein notwendiges Gen für die Prionenproduktion fehlt – wodurch sie theoretisch immun gegen BSE gemacht wurden, aufbauend auf Forschungsergebnissen, die zeigen, dass Mäuse, denen das normalerweise vorkommende Prionprotein fehlt, resistent gegen eine Infektion durch das Scrapie-Prionprotein sind. Im Jahr 2013 ergab eine Studie, dass 1 von 2.000 Menschen im Vereinigten Königreich das infektiöse Prionprotein tragen könnte, das vCJK verursacht.

Bis 2015 galten alle bekannten Prionenkrankheiten bei Säugetieren als durch das Prionenprotein PrP verursacht ; Im Jahr 2015 wurde festgestellt, dass die multiple Systematrophie übertragbar ist und es wurde vermutet, dass sie durch ein neues Prion verursacht wird, die fehlgefaltete Form eines Proteins namens Alpha-Synuclein . Die endogene, korrekt gefaltete Form des Prionproteins PrP bezeichnet ^C (für C ommon oder C ellular ), wohingegen die Krankheit vernetzt wird misfolded Form PrP bezeichnet ^Sc (für Sc rapie ), nach einem der Krankheiten ersten Prionen verbundenen und Neurodegeneration. Die genaue Struktur des Prions ist nicht bekannt, obwohl es spontan durch Kombination von PrP ^C , homopolymerer Polyadenylsäure und Lipiden in einer Protein-Misfolding-Cyclic-Amplification (PMCA)-Reaktion gebildet werden kann, selbst wenn keine infektiösen Prionen vorhanden sind. Dieses Ergebnis ist ein weiterer Beweis dafür, dass die Prionenreplikation keine genetische Information erfordert.

Übertragung

Es wurde erkannt, dass Prionenkrankheiten auf drei verschiedene Arten auftreten können: erworben, familiär oder sporadisch. Es wird oft angenommen, dass die erkrankte Form direkt mit der normalen Form interagiert, um ihre Struktur neu anzuordnen. Eine Idee, die „Protein X“-Hypothese, ist, dass ein noch nicht identifiziertes zelluläres Protein (Protein X) die Umwandlung von PrP ^C in PrP ^{Sc ermöglicht,} indem ein Molekül von jedem der beiden zu einem Komplex zusammengebracht wird.

Die primäre Infektionsmethode bei Tieren ist die Nahrungsaufnahme. Es wird vermutet, dass Prionen durch die Überreste toter Tiere sowie über Urin, Speichel und andere Körperflüssigkeiten in die Umwelt gelangen können. Sie können dann im Boden verbleiben, indem sie sich an Ton und andere Mineralien binden.

Ein Forschungsteam der University of California hat Beweise für die Theorie vorgelegt, dass eine Infektion durch Prionen in Gülle auftreten kann. Und da Gülle in vielen Gebieten rund um Wasserreservoirs vorhanden ist und auch auf vielen Feldern verwendet wird, erhöht dies die Möglichkeit einer weit verbreiteten Übertragung. Im Januar 2011 wurde berichtet, dass Forscher Prionen entdeckt hatten, die sich durch die Übertragung über die Luft auf Aerosolpartikeln ausbreiteten , in einem Tierversuchsexperiment, das sich auf die Scrapie- Infektion bei Labormäusen konzentrierte . Vorläufige Beweise für die Annahme, dass Prionen durch die Verwendung von aus Urin gewonnenem humanem menopausalen Gonadotropin übertragen werden können , das zur Behandlung von Unfruchtbarkeit verabreicht wird , wurden 2011 veröffentlicht.

Prionen in Pflanzen

Im Jahr 2015 fanden Forscher des Health Science Center der University of Texas in Houston heraus, dass Pflanzen ein Vektor für Prionen sein können. Als Forscher Hamstergras fütterten, das auf dem Boden wuchs, auf dem ein Reh, das an der chronischen Auszehrungskrankheit (CWD) gestorben war, begraben wurde, erkrankten die Hamster an CWD, was darauf hindeutet, dass Prionen an Pflanzen binden können, die sie dann in die Blatt- und Stängelstruktur aufnehmen , wo sie von Pflanzenfressern gefressen werden können und so den Kreislauf schließen. Es ist daher möglich, dass sich eine zunehmende Anzahl von Prionen in der Umwelt ansammelt.

Sterilisation

Infektiöse Partikel, die Nukleinsäure besitzen, sind davon abhängig, um ihre fortgesetzte Replikation zu steuern. Prionen sind jedoch durch ihre Wirkung auf normale Versionen des Proteins ansteckend. Das Sterilisieren von Prionen erfordert daher die Denaturierung des Proteins in einen Zustand, in dem das Molekül nicht mehr in der Lage ist, die abnormale Faltung normaler Proteine ​​zu induzieren. Im Allgemeinen sind Prionen gegenüber Behandlungen mit Proteasen , Hitze, ionisierender Strahlung und Formaldehyd ziemlich resistent , obwohl ihre Infektiosität durch solche Behandlungen verringert werden kann. Effektiver Prion Dekontaminations beruht auf Protein - Hydrolyse oder Reduktion oder Zerstörung der Tertiärstruktur des Proteins . Beispiele umfassen Natriumhypochlorit , Natriumhydroxid und stark saure Detergenzien wie LpH. 134 ° C (273 ° F) für 18 Minuten in einem unter Druck stehenden Dampf - Autoklav wurde etwas wirksam bei der Deaktivierung des Agens der Krankheit erwiesen. Die Ozonsterilisation wird derzeit als potenzielle Methode zur Denaturierung und Deaktivierung von Prionen untersucht. Die Renaturierung eines vollständig denaturierten Prions in den infektiösen Status wurde noch nicht erreicht; jedoch können teilweise denaturierte Prionen unter bestimmten künstlichen Bedingungen in einen infektiösen Status renaturiert werden.

Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt eines der folgenden drei Verfahren zur Sterilisation aller hitzebeständigen chirurgischen Instrumente, um sicherzustellen, dass sie nicht mit Prionen kontaminiert sind:

1. Immerse in 1N  Natriumhydroxid und in einer Schwerkraft-Verschiebungs - Autoklaven bei 121 ° C für 30 Minuten; sauber; in Wasser abspülen; und dann routinemäßige Sterilisationsprozesse durchführen.
2. Eintauchen in 1 N Natriumhypochlorit (20.000 Teile pro Million verfügbares Chlor) für 1 Stunde; Instrumente auf Wasser übertragen; in einem Autoklaven mit Schwerkraftverdrängung 1 Stunde bei 121 °C erhitzen; sauber; und dann routinemäßige Sterilisationsprozesse durchführen.
3. Eintauchen in 1 N Natriumhydroxid oder Natriumhypochlorit (20.000 Teile pro Million verfügbares Chlor) für 1 Stunde; herausnehmen und in Wasser spülen, dann in eine offene Pfanne überführen und in einem Autoklaven mit Schwerkraftverdrängung (121 °C) oder in einem Autoklaven mit poröser Beladung (134 °C) 1 Stunde lang erhitzen; sauber; und dann routinemäßige Sterilisationsprozesse durchführen.

Abbaubeständigkeit in der Natur

Überwältigende Beweise zeigen, dass Prionen dem Abbau widerstehen und jahrelang in der Umwelt verbleiben, und Proteasen sie nicht abbauen. Experimentelle Beweise zeigen, dass ungebundene Prionen im Laufe der Zeit abgebaut werden, während bodengebundene Prionen auf einem stabilen oder steigenden Niveau bleiben, was darauf hindeutet, dass sich Prionen wahrscheinlich in der Umwelt anreichern. Eine Studie von US-Wissenschaftlern aus dem Jahr 2015 ergab, dass wiederholtes Trocknen und Befeuchten bodengebundene Prionen weniger infektiös machen kann, obwohl dies von der Bodenart abhängig war, an die sie gebunden waren.

Pilze

Proteine, die ein Verhalten vom Prion-Typ zeigen, werden auch in einigen Pilzen gefunden , was beim Verständnis von Säugetier-Prionen nützlich war. Prionen aus Pilzen scheinen bei ihren Wirten keine Krankheiten zu verursachen. In Hefe wird die Proteinrückfaltung in die Prionkonfiguration durch Chaperonproteine wie Hsp104 unterstützt . Alle bekannten Prionen induzieren die Bildung einer Amyloidfaltung , in der das Protein zu einem Aggregat aus dicht gepackten Beta-Faltblättern polymerisiert . Amyloid-Aggregate sind Fibrillen, die an ihren Enden wachsen und sich replizieren, wenn durch Bruch zwei wachsende Enden zu vier wachsenden Enden werden. Die Inkubationszeit von Prionenerkrankungen wird durch die mit der Prionenreplikation verbundene exponentielle Wachstumsrate bestimmt, die ein Gleichgewicht zwischen dem linearen Wachstum und dem Aufbrechen von Aggregaten darstellt.

In der Hefe Saccharomyces cerevisiae wurden Anfang der 90er Jahre von Reed Wickner pilzliche Proteine ​​entdeckt, die eine templatgesteuerte Konformationsänderung aufweisen . Wegen ihrer mechanistischen Ähnlichkeit mit Säuger-Prionen wurden sie als Hefe-Prionen bezeichnet . Anschließend wurde auch im Pilz Podospora anserina ein Prion gefunden . Diese Prionen verhalten sich ähnlich wie PrP, sind aber im Allgemeinen für ihre Wirte nicht toxisch. Die Gruppe von Susan Lindquist am Whitehead Institute hat argumentiert, dass einige der pilzlichen Prionen mit keinem Krankheitszustand in Verbindung gebracht werden, aber eine nützliche Rolle spielen könnten; Forscher des NIH haben jedoch auch Argumente geliefert, die darauf hindeuten, dass pilzliche Prionen als krankhafter Zustand angesehen werden könnten. Es gibt Hinweise darauf, dass Pilzproteine ​​spezifische Funktionen entwickelt haben, die für den Mikroorganismus von Vorteil sind und seine Fähigkeit zur Anpassung an seine unterschiedlichen Umgebungen verbessern.

Die Erforschung von Prionen aus Pilzen hat das Konzept des reinen Proteins stark unterstützt, da gezeigt wurde, dass gereinigtes Protein, das aus Zellen mit einem Prion-Zustand extrahiert wurde, die normale Form des Proteins in vitro in eine fehlgefaltete Form umwandelt und dabei die Informationen, die verschiedenen Stämmen des Prionenzustands entsprechen. Es hat auch einiges Licht auf Priondomänen geworfen, die Regionen in einem Protein sind, die die Umwandlung in ein Prion fördern. Pilzprionen haben dazu beigetragen, Umwandlungsmechanismen vorzuschlagen, die auf alle Prionen zutreffen können, obwohl sich pilzliche Prionen von infektiösen Säugerprionen durch das Fehlen des für die Vermehrung erforderlichen Cofaktors unterscheiden. Die charakteristischen Prionendomänen können zwischen den Arten variieren – zB werden charakteristische Prionendomänen von Pilzen nicht in Säugerprionen gefunden.

Behandlungen

Es gibt keine wirksamen Behandlungen für Prionenkrankheiten. Klinische Studien am Menschen waren nicht erfolgreich und wurden durch die Seltenheit von Prionenerkrankungen behindert. Obwohl sich einige potenzielle Behandlungen im Labor als vielversprechend erwiesen haben, war keine wirksam, sobald die Krankheit begonnen hat.

Bei anderen Krankheiten

Prion-ähnliche Domänen wurden in einer Vielzahl anderer Säugerproteine ​​gefunden. Einige dieser Proteine ​​wurden mit der Ontogenese von altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), der frontotemporalen Lobärdegeneration mit Ubiquitin-positiven Einschlüssen (FTLD-U), der Alzheimer-Krankheit , der Parkinson-Krankheit und der Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht . Sie sind auch an einigen Formen der systemischen Amyloidose beteiligt, einschließlich der AA-Amyloidose , die sich bei Menschen und Tieren mit entzündlichen und infektiösen Erkrankungen wie Tuberkulose , Morbus Crohn , rheumatoider Arthritis und HIV-AIDS entwickelt . AA-Amyloidose kann wie die Prionenkrankheit übertragbar sein. Daraus ist das „Prionen-Paradigma“ entstanden, bei dem ansonsten harmlose Proteine ​​durch eine kleine Anzahl fehlgefalteter, nukleierender Proteine ​​in eine pathogene Form umgewandelt werden können.

Die Definition einer Prionen-ähnlichen Domäne ergibt sich aus der Untersuchung von pilzlichen Prionen. In Hefe haben prionogene Proteine ​​eine tragbare Priondomäne, die für die Selbsttemperierung und Proteinaggregation sowohl notwendig als auch ausreichend ist. Dies wurde gezeigt, indem die Priondomäne an ein Reporterprotein angehängt wurde, das dann wie ein bekanntes Prion aggregiert. In ähnlicher Weise hemmt das Entfernen der Priondomäne aus einem Pilz-Prionprotein die Prionogenese. Diese modulare Sichtweise des Prionenverhaltens hat zu der Hypothese geführt, dass in tierischen Proteinen neben PrP ähnliche Prionendomänen vorhanden sind. Diese Pilz-Priondomänen haben mehrere charakteristische Sequenzmerkmale. Sie sind typischerweise mit Asparagin-, Glutamin-, Tyrosin- und Glycin-Resten angereichert, wobei eine Asparagin-Verzerrung der Aggregationseigenschaft von Prionen besonders förderlich ist. Historisch wurde die Prionogenese als sequenzunabhängig und nur abhängig vom relativen Restgehalt angesehen. Dies hat sich jedoch als falsch erwiesen, wobei gezeigt wurde, dass der Abstand von Prolinen und geladenen Resten bei der Amyloidbildung kritisch ist.

Bioinformatische Screenings haben vorhergesagt, dass über 250 menschliche Proteine ​​Prionen-ähnliche Domänen (PrLD) enthalten. Es wird angenommen, dass diese Domänen die gleichen übertragbaren, amyloidogenen Eigenschaften von PrP und bekannten Pilzproteinen aufweisen. Wie in Hefe scheinen Proteine, die an der Genexpression und RNA-Bindung beteiligt sind, im Vergleich zu anderen Proteinklassen besonders in PrLDs angereichert zu sein. Insbesondere 29 der bekannten 210 Proteine ​​mit einem RNA-Erkennungsmotiv weisen auch eine putative Priondomäne auf. Inzwischen wurden mehrere dieser RNA-bindenden Proteine ​​unabhängig voneinander als pathogen bei ALS, FTLD-U, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit identifiziert.

Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen

Es wird angenommen, dass die Pathogenität von Prionen und Proteinen mit Prionen-ähnlichen Domänen aus ihrer Fähigkeit zur Selbsttemperung und dem daraus resultierenden exponentiellen Wachstum von Amyloidfibrillen resultiert. Das Vorhandensein von Amyloidfibrillen bei Patienten mit degenerativen Erkrankungen ist gut dokumentiert. Diese Amyloidfibrillen werden als Ergebnis pathogener Proteine ​​angesehen, die sich selbst vermehren und hochstabile, nicht funktionelle Aggregate bilden. Obwohl dies nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang zwischen Amyloid und degenerativen Erkrankungen impliziert, unterstützt die Toxizität bestimmter Amyloidformen und die Überproduktion von Amyloid in familiären Fällen degenerativer Erkrankungen die Vorstellung, dass die Amyloidbildung im Allgemeinen toxisch ist.

Insbesondere wurde die Aggregation von TDP-43 , einem RNA-bindenden Protein, bei ALS/MND-Patienten gefunden, und Mutationen in den Genen, die für diese Proteine ​​kodieren, wurden in familiären Fällen von ALS/MND identifiziert. Diese Mutationen fördern die Fehlfaltung der Proteine ​​in eine Prionen-ähnliche Konformation. Die fehlgefaltete Form von TDP-43 bildet zytoplasmatische Einschlüsse in befallenen Neuronen und wird im Kern abgereichert gefunden. Neben ALS/MND und FTLD-U ist die TDP-43-Pathologie ein Merkmal vieler Fälle von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit. Die Fehlfaltung von TDP-43 wird größtenteils durch seine prionartige Domäne gesteuert. Diese Domäne ist von Natur aus anfällig für Fehlfaltungen, während pathologische Mutationen in TDP-43 diese Neigung zur Fehlfaltung erhöhen, was das Vorhandensein dieser Mutationen in familiären Fällen von ALS/MND erklärt. Wie in Hefe hat sich die Prionen-ähnliche Domäne von TDP-43 als sowohl notwendig als auch ausreichend für die Protein-Fehlfaltung und -Aggregation erwiesen.

In ähnlicher Weise wurden pathogene Mutationen in den Prionen-ähnlichen Domänen der heterogenen nukleären Riboproteine ​​hnRNPA2B1 und hnRNPA1 in familiären Fällen von Muskel-, Gehirn-, Knochen- und Motoneurondegeneration identifiziert. Die Wildtyp-Form all dieser Proteine ​​zeigt eine Tendenz zur Selbstassemblierung zu Amyloidfibrillen, während die pathogenen Mutationen dieses Verhalten verschlimmern und zu einer übermäßigen Akkumulation führen.

Bewaffnung

Prionen können als Waffe eingesetzt werden . Mit einer potenziellen Sterblichkeitsrate von 100 % macht es Prionen zu einer sehr effektiven Biowaffe. Ein ungünstiger Aspekt ist, dass Prionen sehr lange Inkubationszeiten haben. Eine anhaltende und starke Exposition von Prionen im Darm kann jedoch den Gesamtbeginn verkürzen. Ein großer Vorteil des Einsatzes von Prionen in der Kriegsführung besteht auch darin, dass das Aufspüren und die Dekontamination von Prionen ziemlich schwierig ist.

Geschichte

Im 18. - ^ten und 19 - ^ten Jahrhundert, die Ausfuhr von Schafen aus Spanien wurde mit einer Krankheit namens zusammenzufallen beobachtet Scrapie . Diese Krankheit führte dazu, dass sich die betroffenen Tiere „hinlegen, an Füßen und Beinen beißen, den Rücken an Pfosten reiben, nicht gedeihen, die Nahrungsaufnahme einstellen und schließlich lahm werden“ . Es wurde auch beobachtet, dass die Krankheit eine lange Inkubationszeit aufweist, die ein Schlüsselmerkmal der übertragbaren spongiformen Enzephalopathien (TSE) ist . Obwohl die Ursache der Scrapie damals noch nicht bekannt war, handelt es sich wahrscheinlich um die erste dokumentierte übertragbare spongiforme Enzephalopathie.

In den 1950er Jahren begann Carleton Gajdusek mit Forschungen, die schließlich zeigten, dass Kuru durch einen möglicherweise neuen Infektionserreger auf Schimpansen übertragen werden konnte, für die er schließlich 1976 den Nobelpreis erhielt . In den 1960er Jahren entwickelten zwei Londoner Forscher, der Strahlenbiologe Tikvah Alper und der Biophysiker John Stanley Griffith , die Hypothese, dass die übertragbaren spongiformen Enzephalopathien durch einen Infektionserreger verursacht werden, der ausschließlich aus Proteinen besteht. Frühere Untersuchungen von EJ Field zu Scrapie und Kuru hatten Beweise für die Übertragung von pathologisch inerten Polysacchariden gefunden, die erst nach der Übertragung in den neuen Wirt infektiös werden. Alper und Griffith wollten die Entdeckung erklären, dass der mysteriöse Infektionserreger, der die Krankheiten Scrapie und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit verursacht, ionisierender Strahlung widerstand . Griffith schlug drei Wege vor, wie ein Protein ein Krankheitserreger sein könnte .

In der ersten Hypothese schlug er vor, dass, wenn das Protein das Produkt eines normalerweise supprimierten Gens ist und die Einführung des Proteins die Expression des Gens induzieren könnte, d. da die Expression des Gens das Protein produzieren würde, das dann das Gen in anderen Zellen aufwecken würde .

Seine zweite Hypothese bildet die Grundlage der modernen Prionentheorie und schlug vor, dass eine abnorme Form eines zellulären Proteins normale Proteine ​​des gleichen Typs in seine abnorme Form umwandeln und so zur Replikation führen kann. Seine dritte Hypothese schlug vor, dass der Wirkstoff ein Antikörper sein könnte, wenn der Antikörper sein eigenes Zielantigen wäre , da ein solcher Antikörper dazu führen würde, dass immer mehr Antikörper gegen sich selbst produziert werden. Griffith räumte jedoch ein, dass diese dritte Hypothese aufgrund des Fehlens einer nachweisbaren Immunantwort unwahrscheinlich ist .

Francis Crick erkannte die potentielle Bedeutung der Griffith-Protein-only-Hypothese für die Scrapie-Vermehrung in der zweiten Auflage seines „ Zentralen Dogmas der Molekularbiologie “ (1970): Während er behauptete, dass der Fluss der Sequenzinformation von Protein zu Protein oder von Protein zu RNA und DNA wurden "ausgeschlossen", er bemerkte, dass Griffiths Hypothese ein potenzieller Widerspruch sei (obwohl sie von Griffith nicht so gefördert wurde). Die überarbeitete Hypothese wurde später teilweise formuliert, um die reverse Transkription zu berücksichtigen (die sowohl Howard Temin als auch David Baltimore 1970 entdeckten).

1982 gab Stanley B. Prusiner von der University of California in San Francisco bekannt, dass sein Team das hypothetische infektiöse Protein gereinigt habe, das in gesunden Wirten nicht vorzuliegen schien, obwohl es ihnen erst nach zwei Jahren gelang, das Protein zu isolieren nach Prusiners Ankündigung. Das Protein wurde ein Prion, für „proteinartige infektiösen Partikel“ genannt, aus den Worten pr otein und Infect Ion . Als das Prion entdeckt wurde, wurde Griffiths erste Hypothese, dass das Protein das Produkt eines normalerweise stummen Gens sei, von vielen favorisiert. Später wurde jedoch entdeckt, dass das gleiche Protein in normalen Wirten existiert, jedoch in anderer Form.

Nach der Entdeckung des gleichen Proteins in unterschiedlicher Form bei nicht infizierten Personen wurde das spezifische Protein, aus dem das Prion bestand, als Prionprotein (PrP) bezeichnet, und Griffiths zweite Hypothese, dass eine abnorme Form eines Wirtsproteins andere Proteine ​​des Proteins umwandeln kann gleichen Typs in seine abnorme Form, wurde die vorherrschende Theorie. Prusiner erhielt 1997 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Forschungen zu Prionen.

Siehe auch

• Prionen-Pseudoknoten
• Subvirale Wirkstoffe
• Tau-Protein
• Tertiärstruktur
• PRNP

Verweise

Externe Links

• CDC – US Center for Disease Control and Prevention – Informationen zu Prionenkrankheiten
• Weltgesundheitsorganisation – WHO-Informationen zu Prionenkrankheiten
• Die britische BSE-Untersuchung  – Bericht der öffentlichen Untersuchung des Vereinigten Königreichs zu BSE und CJD-Variante
• UK Beratender Ausschuss für Spongiforme Enzephalopathie (SEAC)