Prostaglandin - Prostaglandin

Die Prostaglandine ( PG ) sind eine Gruppe von physiologisch aktiven Lipidverbindungen , die als Eicosanoide bezeichnet werden und bei Tieren verschiedene hormonähnliche Wirkungen haben. Prostaglandine wurden in fast jedem Gewebe von Menschen und anderen Tieren gefunden. Sie werden enzymatisch aus der Fettsäure Arachidonsäure gewonnen . Jedes Prostaglandin enthält 20 Kohlenstoffatome , darunter einen 5-Kohlenstoff-Ring . Sie sind eine Unterklasse der Eicosanoide und der Prostanoid- Klasse der Fettsäurederivate.

Die strukturellen Unterschiede zwischen Prostaglandinen erklären ihre unterschiedlichen biologischen Aktivitäten. Ein bestimmtes Prostaglandin kann in einigen Fällen unterschiedliche und sogar gegensätzliche Wirkungen in verschiedenen Geweben haben. Die Fähigkeit desselben Prostaglandins, eine Reaktion in einem Gewebe zu stimulieren und dieselbe Reaktion in einem anderen Gewebe zu hemmen, wird durch die Art des Rezeptors bestimmt, an den das Prostaglandin bindet. Sie wirken als autokrine oder parakrine Faktoren, wobei sich ihre Zielzellen in unmittelbarer Nähe ihres Sekretionsortes befinden . Prostaglandine unterscheiden sich von endokrinen Hormonen dadurch, dass sie nicht an einer bestimmten Stelle, sondern an vielen Stellen im gesamten menschlichen Körper produziert werden.

Prostaglandine sind starke, lokal wirkende Vasodilatatoren und hemmen die Aggregation von Blutplättchen . Durch ihre Rolle bei der Vasodilatation sind Prostaglandine auch an Entzündungen beteiligt . Sie werden in den Wänden von Blutgefäßen synthetisiert und dienen der physiologischen Funktion, eine unnötige Gerinnselbildung zu verhindern sowie die Kontraktion des glatten Muskelgewebes zu regulieren . Umgekehrt sind Thromboxane (von Blutplättchenzellen produziert) Vasokonstriktoren und erleichtern die Blutplättchenaggregation. Ihr Name leitet sich von ihrer Rolle bei der Gerinnselbildung ( Thrombose ) ab.

Spezifische Prostaglandine werden mit einem Buchstaben (der die Art der Ringstruktur angibt) gefolgt von einer Zahl (die die Anzahl der Doppelbindungen in der Kohlenwasserstoffstruktur angibt ) benannt. Zum Beispiel Prostaglandin E1 ist PGE1 oder PGE abgekürzt 1 und Prostaglandin I2 wird PGI2 oder PGI abgekürzt 2 . Die Nummer wird traditionell tiefgestellt, wenn es der Kontext zulässt; aber wie bei vielen ähnlichen tiefgestellten Nomenklaturen wird in vielen Datenbankfeldern, die nur Klartext speichern können (z. B. PubMed- Titelfelder), auf den tiefgestellten Index einfach verzichtet , und die Leser sind es gewohnt, ihn ohne tiefgestellten Text zu sehen und zu schreiben.

Geschichte und Name

Systematische Studien zu Prostaglandinen begannen 1930, als Kurzrock und Lieb herausfanden, dass menschliche Samenflüssigkeit entweder eine Stimulation oder Entspannung von Streifen isolierter menschlicher Gebärmutter verursacht. Sie stellten den merkwürdigen Befund fest, dass Uteri von Patientinnen, die eine erfolgreiche Schwangerschaft hinter sich hatten, auf die Flüssigkeit mit Entspannung reagierten, während Uteri von sterilen Frauen auf die Zugabe dieser Samenflüssigkeit mit Kontraktion reagierten. Die Namen Prostaglandin ergibt sich aus der Prostata Drüse , gewählt , wenn Prostaglandin zuerst aus isoliert Samenflüssigkeit im Jahr 1935 von der schwedischen Physiologen Ulf von Euler , und unabhängig von der Irisch-Englisch Physiologe Maurice Walter Goldblatt (1895-1967). Es wurde angenommen, dass Prostaglandine Teil der Prostatasekrete sind, und schließlich wurde entdeckt, dass sie von den Samenbläschen produziert werden . Später wurde gezeigt, dass viele andere Gewebe Prostaglandine sezernieren und eine Vielzahl von Funktionen erfüllen. Die ersten Totalsynthesen von Prostaglandin F und Prostaglandin E 2 wurden 1969 von EJ Corey beschrieben , für die er 1989 den Japan-Preis erhielt.

1971 wurde festgestellt, dass Aspirin- ähnliche Medikamente die Synthese von Prostaglandinen hemmen können. Die Biochemiker Sune K. Bergström , Bengt I. Samuelsson und John R. Vane erhielten 1982 gemeinsam den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Erforschung der Prostaglandine.

Biochemie

Biosynthese

Biosynthese von Eicosanoiden

Prostaglandine kommen in den meisten Geweben und Organen vor. Sie werden produziert von fast allen kernhaltigen Zellen. Sie sind autokrine und parakrine Lipidmediatoren, die auf Blutplättchen , Endothel , Uterus- und Mastzellen wirken . Sie werden in der Zelle aus der Fettsäure Arachidonsäure synthetisiert .

Arachidonsäure wird aus Diacylglycerol über Phospholipase-A 2 erzeugt und dann entweder dem Cyclooxygenase-Weg oder dem Lipoxygenase-Weg zugeführt . Der Cyclooxygenase-Weg produziert Thromboxan , Prostacyclin und Prostaglandin D, E und F. Alternativ ist der Lipoxygenase-Enzymweg in Leukozyten und Makrophagen aktiv und synthetisiert Leukotriene .

Freisetzung von Prostaglandinen aus der Zelle

Ursprünglich wurde angenommen, dass Prostaglandine die Zellen aufgrund ihrer hohen Lipophilie durch passive Diffusion verlassen. Die Entdeckung des Prostaglandintransporters (PGT, SLCO2A1), der die zelluläre Aufnahme von Prostaglandin vermittelt, hat gezeigt, dass Diffusion allein das Eindringen von Prostaglandin durch die Zellmembran nicht erklären kann. Es wurde nun auch gezeigt, dass die Freisetzung von Prostaglandin durch einen spezifischen Transporter vermittelt wird, nämlich das Multidrug Resistance Protein 4 (MRP4, ABCC4), ein Mitglied der Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter . Ob MRP4 der einzige Transporter ist, der Prostaglandine aus den Zellen freisetzt, ist noch unklar.

Cyclooxygenasen

Prostaglandine werden nach der sequentiellen Oxygenierung von Arachidonsäure, DGLA oder EPA durch Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) und terminale Prostaglandinsynthasen produziert. Das klassische Dogma lautet wie folgt:

  • COX-1 ist für die Grundwerte von Prostaglandinen verantwortlich.
  • COX-2 produziert durch Stimulation Prostaglandine.

Während sich COX-1 und COX-2 jedoch beide in den Blutgefäßen , im Magen und in den Nieren befinden , wird der Prostaglandinspiegel durch COX-2 bei Entzündungs- und Wachstumsszenarien erhöht .

Prostaglandin-E-Synthase

Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) – das am häufigsten vorkommende Prostaglandin – wird aus der Wirkung von Prostaglandin E-Synthasen auf Prostaglandin H 2 ( Prostaglandin H 2 , PGH 2 ) erzeugt. Mehrere Prostaglandin-E-Synthasen wurden identifiziert. Bis heute ist die mikrosomale Prostaglandin-E-Synthase-1 ein Schlüsselenzym bei der Bildung von PGE 2 .

Andere terminale Prostaglandinsynthasen

Es wurden terminale Prostaglandinsynthasen identifiziert, die für die Bildung anderer Prostaglandine verantwortlich sind. Zum Beispiel sind hämatopoetische und lipokaline Prostaglandin-D-Synthasen (hPGDS und lPGDS) für die Bildung von PGD 2 aus PGH 2 verantwortlich . In ähnlicher Weise wandelt Prostacyclin (PGI 2 )-Synthase (PGIS) PGH 2 in PGI 2 um . Eine Thromboxan-Synthase ( TxAS ) wurde ebenfalls identifiziert. Prostaglandin-F-Synthase (PGFS) katalysiert die Bildung von 9α,11β-PGF 2α,β aus PGD 2 und PGF aus PGH 2 in Gegenwart von NADPH. Dieses Enzym wurde kürzlich im Komplex mit PGD 2 und Bimatoprost (einem synthetischen Analogon von PGF ) kristallisiert .

Funktionen

Derzeit sind zehn Prostaglandinrezeptoren auf verschiedenen Zelltypen bekannt. Prostaglandine ligieren eine Unterfamilie von Zelloberflächen-Sieben-Transmembran-Rezeptoren, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren . Diese Rezeptoren werden als DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 und TP bezeichnet, entsprechend dem Rezeptor, der das entsprechende Prostaglandin ligiert (zB DP1-2-Rezeptoren binden an PGD2 ).

Die Vielfalt der Rezeptoren bedeutet, dass Prostaglandine auf eine Reihe von Zellen wirken und eine Vielzahl von Wirkungen haben, wie zum Beispiel:

  • erstellen Eicosanoide Hormone
  • wirkt auf das thermoregulatorische Zentrum des Hypothalamus , um Fieber zu erzeugen
  • erhöht das Paarungsverhalten bei Goldfischen
  • Prostaglandine werden während der Menstruation aufgrund der Zerstörung der Endometriumzellen und der daraus resultierenden Freisetzung ihres Inhalts freigesetzt. Freisetzung von Prostaglandinen und anderen Entzündungsmediatoren in der Gebärmutter Ursache der Gebärmutter Vertrag. Es wird angenommen, dass diese Substanzen ein wichtiger Faktor bei der primären Dysmenorrhoe sind .

Typen

Das Folgende ist ein Vergleich verschiedener Arten von Prostaglandin, einschließlich Prostaglandin I 2 (Prostacyclin; PGI 2 ), Prostaglandin D 2 (PGD 2 ), Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) und Prostaglandin F (PGF ).

Art Rezeptor Rezeptortyp Funktion
ggA 2 IP G s
PID 2 PTGDR (DP1) und CRTH2 (DP2) GPCR
  • von Mastzellen produziert; rekrutiert Th2-Zellen, Eosinophile und Basophile
  • In Säugetierorganen finden sich große Mengen an PGD2 nur im Gehirn und in Mastzellen
  • Kritisch für die Entwicklung allergischer Erkrankungen wie Asthma
Seite 2 EP 1 G q
EP 2 G s
EP 3 G ich
Nicht spezifiziert
PGF FP G q

Rolle in der Pharmakologie

Hemmung

Beispiele für Prostaglandin-Antagonisten sind:

Klinische Anwendungen

Synthetische Prostaglandine werden verwendet:

Prostaglandin-Stimulanzien

Kälteexposition und Spiralen können die Prostaglandinproduktion erhöhen.

Siehe auch

  • Prostamide , eine chemisch verwandte Klasse physiologisch aktiver Substanzen

Verweise

Externe Links