Randomisierte, kontrollierte Studie - Randomized controlled trial

Flussdiagramm von vier Phasen (Einschluss, Zuteilung, Intervention, Follow-up und Datenanalyse) einer parallel randomisierten Studie mit zwei Gruppen (in einer kontrollierten Studie dient eine der Interventionen als Kontrolle), modifiziert aus dem CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) Statement 2010

Eine randomisierte kontrollierte Studie (oder randomisierte Kontrollstudie ; RCT ) ist eine Form des wissenschaftlichen Experiments, das verwendet wird, um Faktoren zu kontrollieren, die nicht unter direkter experimenteller Kontrolle stehen. Beispiele für RCTs sind klinische Studien , die die Wirkung von Medikamenten, Operationstechniken, Medizinprodukten , diagnostischen Verfahren oder anderen medizinischen Behandlungen vergleichen.

Teilnehmer, die sich in RCTs einschreiben, unterscheiden sich in bekannter und unbekannter Weise, die die Studienergebnisse beeinflussen können, aber nicht direkt kontrolliert werden können. Durch die zufällige Aufteilung der Teilnehmer auf die verglichenen Behandlungen ermöglicht ein RCT eine statistische Kontrolle dieser Einflüsse. Vorausgesetzt, es ist gut konzipiert, richtig durchgeführt und nimmt genügend Teilnehmer auf, kann ein RCT eine ausreichende Kontrolle über diese Störfaktoren erreichen , um einen nützlichen Vergleich der untersuchten Behandlungen zu liefern.

Definition und Beispiele

Ein RCT in der klinischen Forschung vergleicht typischerweise eine vorgeschlagene neue Behandlung mit einem bestehenden Behandlungsstandard ; diese werden dann als "experimentelle" bzw. "Kontroll"-Behandlungen bezeichnet. Wenn keine solche allgemein akzeptierte Behandlung verfügbar ist, kann in der Kontrollgruppe ein Placebo verwendet werden, damit die Teilnehmer für ihre Behandlungszuweisungen blind sind . Dieses Verblendungsprinzip wird idealerweise auch auf andere Parteien wie Forscher, Techniker, Datenanalysten und Bewerter ausgedehnt. Effektive Verblindung isoliert experimentell die physiologischen Wirkungen von Behandlungen von verschiedenen psychologischen Quellen von Verzerrungen .

Die Zufälligkeit bei der Zuweisung der Teilnehmer zu den Behandlungen reduziert den Selektionsbias und den Allokationsbias, indem sowohl bekannte als auch unbekannte prognostische Faktoren bei der Zuweisung von Behandlungen ausgeglichen werden. Die Verblindung reduziert andere Formen der Voreingenommenheit von Experimentatoren und Versuchspersonen .

Eine gut verblindete RCT gilt als Goldstandard für klinische Studien. Verblindete RCTs werden häufig verwendet, um die Wirksamkeit medizinischer Interventionen zu testen und können zusätzlich Informationen über Nebenwirkungen wie Arzneimittelwirkungen liefern . Eine randomisierte kontrollierte Studie kann überzeugende Beweise dafür liefern, dass die Studienbehandlung einen Einfluss auf die menschliche Gesundheit hat.

Die Begriffe „RCT“ und „ randomisierte Studie “ werden manchmal synonym verwendet, wobei letzterer Begriff keine Kontrollen erwähnt und daher Studien beschreiben kann, die mehrere Behandlungsgruppen ohne Kontrollgruppe miteinander vergleichen. Ebenso wird der Initialismus manchmal als " randomisierte klinische Studie " oder " randomisierte vergleichende Studie " erweitert, was zu Unklarheiten in der wissenschaftlichen Literatur führt . Nicht alle RCTs sind randomisierte kontrollierte Studien (und einige von ihnen könnten es nie sein, wie in Fällen, in denen Kontrollen unpraktisch oder unethisch zu verwenden wären). Der Begriff randomisierte kontrollierte klinische Studie ist ein alternativer Begriff, der in der klinischen Forschung verwendet wird; RCTs werden jedoch auch in anderen Forschungsbereichen eingesetzt, darunter in vielen Sozialwissenschaften .

Geschichte

Die erste berichtete klinische Studie wurde 1747 von James Lind durchgeführt , um die Behandlung von Skorbut zu identifizieren . Das erste Blindexperiment wurde 1784 von der französischen Königlichen Kommission für Tiermagnetismus durchgeführt , um die Behauptungen des Mesmerismus zu untersuchen . Ein früher Aufsatz, der die Verblendung von Forschern befürwortet, stammt von Claude Bernard in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts. Bernard empfahl, dass der Beobachter eines Experiments keine Kenntnis von der getesteten Hypothese haben sollte. Dieser Vorschlag stand im krassen Gegensatz zu der vorherrschenden Haltung der Aufklärung, dass wissenschaftliche Beobachtung nur dann objektiv gültig sein kann, wenn sie von einem gut ausgebildeten, informierten Wissenschaftler durchgeführt wird. Die erste Studie, bei der ein verblindeter Forscher aufgezeichnet wurde, wurde 1907 von WHR Rivers und HN Webber durchgeführt, um die Auswirkungen von Koffein zu untersuchen.

Randomisierte Experimente tauchten zuerst in der Psychologie auf , wo sie in den 1880er Jahren von Charles Sanders Peirce und Joseph Jastrow eingeführt wurden , und in der Pädagogik .

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts tauchten randomisierte Experimente in der Landwirtschaft aufgrund von Jerzy Neyman und Ronald A. Fisher auf . Fishers experimentelle Forschung und seine Schriften machten randomisierte Experimente populär.

Die erste veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie in der Medizin erschien 1948 in der Veröffentlichung mit dem Titel " Streptomycin- Behandlung von Lungentuberkulose ", die eine Untersuchung des Medical Research Council beschrieb . Einer der Autoren dieses Papiers war Austin Bradford Hill , dem zugeschrieben wird, dass er das moderne RCT konzipiert hat.

Das Studiendesign wurde außerdem durch die groß angelegten ISIS- Studien zur Behandlung von Herzinfarkten beeinflusst , die in den 1980er Jahren durchgeführt wurden.

Ende des 20. Jahrhunderts wurden RCTs als Standardmethode für „rationale Therapeutika“ in der Medizin anerkannt. 2004 befanden sich mehr als 150.000 RCTs in der Cochrane Library . Um die Berichterstattung über RCTs in der medizinischen Literatur zu verbessern, hat eine internationale Gruppe von Wissenschaftlern und Redakteuren 1996, 2001 und 2010 Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) Statements veröffentlicht, die weithin akzeptiert wurden. Randomisierung ist der Prozess der Zuweisung von Versuchspersonen zu Behandlungs- oder Kontrollgruppen, wobei ein Zufallselement verwendet wird, um die Zuweisungen zu bestimmen, um die Verzerrung zu reduzieren.

Ethik

Obwohl das bei klinischen Studien übliche Prinzip des klinischen Gleichgewichts ("echte Unsicherheit innerhalb der medizinischen Fachwelt ... über die bevorzugte Behandlung") auf RCTs angewendet wurde, werden der Ethik von RCTs besondere Erwägungen zugrunde gelegt. Zum einen wurde argumentiert, dass das Gleichgewicht selbst nicht ausreicht, um RCTs zu rechtfertigen. Zum anderen kann "kollektives Gleichgewicht" mit einem Mangel an persönlichem Gleichgewicht (zB der persönlichen Überzeugung, dass eine Intervention wirksam ist) in Konflikt geraten. Schließlich randomisiert Zelens Design , das für einige RCTs verwendet wurde, die Probanden, bevor sie ihre Einwilligung nach Aufklärung geben, was für RCTs mit Screening und ausgewählten Therapien ethisch sein kann , aber wahrscheinlich "für die meisten therapeutischen Studien" unethisch ist.

Obwohl die Probanden fast immer ihre Einwilligung zur Teilnahme an einem RCT geben, haben Studien seit 1982 dokumentiert, dass RCT-Teilnehmer glauben, dass sie sicher sind, die für sie persönlich beste Behandlung zu erhalten; das heißt, sie verstehen nicht den Unterschied zwischen Forschung und Behandlung. Weitere Forschung ist notwendig, um die Prävalenz und Möglichkeiten zu bestimmen, dieses „ therapeutische Missverständnis “ zu beheben .

Die Variationen der RCT-Methode können auch kulturelle Auswirkungen haben, die noch nicht gut verstanden wurden. Zum Beispiel können Patienten mit unheilbaren Krankheiten in der Hoffnung auf Heilung an Studien teilnehmen, selbst wenn die Behandlungen wahrscheinlich nicht erfolgreich sind.

Probeanmeldung

Im Jahr 2004 gab das International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) bekannt, dass alle Studien, die nach dem 1. Juli 2005 aufgenommen werden, registriert werden müssen, bevor sie für eine Veröffentlichung in einer der 12 Mitgliedszeitschriften des Ausschusses in Betracht gezogen werden können. Es kann jedoch vorkommen, dass die Registrierung für die Probezeit verspätet oder gar nicht erfolgt. Medizinische Fachzeitschriften haben die Richtlinien, die eine obligatorische Registrierung klinischer Studien als Voraussetzung für die Veröffentlichung vorschreiben, nur langsam angepasst.

Klassifizierungen

Nach Studiendesign

Eine Möglichkeit, RCTs zu klassifizieren, ist das Studiendesign . Die wichtigsten Kategorien von RCT-Studiendesigns sind in der Literatur zum Gesundheitswesen von den am häufigsten bis am seltensten verbreiteten:

  • Parallelgruppe – jeder Teilnehmer wird zufällig einer Gruppe zugeteilt, und alle Teilnehmer der Gruppe erhalten (oder erhalten) keine Intervention.
  • Crossover – im Laufe der Zeit erhält (oder erhält) jeder Teilnehmer eine Intervention in zufälliger Reihenfolge.
  • Cluster – bereits bestehende Teilnehmergruppen (zB Dörfer, Schulen) werden zufällig ausgewählt, um eine Intervention zu erhalten (oder nicht zu erhalten).
  • Faktoriell – jeder Teilnehmer wird nach dem Zufallsprinzip einer Gruppe zugeteilt, die eine bestimmte Kombination von Interventionen oder Nicht-Interventionen erhält (z. B. Gruppe 1 erhält Vitamin X und Vitamin Y, Gruppe 2 erhält Vitamin X und Placebo Y, Gruppe 3 erhält Placebo X und Vitamin Y , und Gruppe 4 erhält Placebo X und Placebo Y).

Eine Analyse der 616 RCTs, die im Dezember 2006 in PubMed indiziert wurden, ergab, dass 78 % Parallelgruppenstudien waren, 16 % Crossover-Studien, 2 % Split-Body-Studien, 2 % Cluster-Studien und 2 % faktorielle Studien.

Nach interessierendem Ergebnis (Wirksamkeit vs. Effektivität)

Hauptartikel: Pragmatische klinische Studie

RCTs können als „erklärend“ oder „pragmatisch“ klassifiziert werden. Erklärende RCTs testen die Wirksamkeit in einem Forschungsumfeld mit hochselektierten Teilnehmern und unter streng kontrollierten Bedingungen. Im Gegensatz dazu testen pragmatische RCTs (pRCTs) die Effektivität im Praxisalltag mit relativ unselektierten Teilnehmern und unter flexiblen Bedingungen; Auf diese Weise können pragmatische RCTs „Entscheidungen über die Praxis informieren“.

Nach Hypothese (Überlegenheit vs. Nichtunterlegenheit vs. Äquivalenz)

Eine andere Klassifizierung von RCTs kategorisiert sie in "Überlegenheitsstudien", "Nichtunterlegenheitsstudien" und "Äquivalenzstudien", die sich in Methodik und Berichterstattung unterscheiden. Bei den meisten RCTs handelt es sich um Überlegenheitsstudien, bei denen die Hypothese aufgestellt wird, dass eine Intervention einer anderen statistisch signifikant überlegen ist . Einige RCTs sind Nichtunterlegenheitsstudien, "um festzustellen, ob eine neue Behandlung nicht schlechter ist als eine Referenzbehandlung". Andere RCTs sind Äquivalenzstudien, bei denen die Hypothese lautet, dass zwei Interventionen nicht voneinander zu unterscheiden sind.

Randomisierung

Zu den Vorteilen einer ordnungsgemäßen Randomisierung in RCTs gehören:

  • "Es beseitigt Verzerrungen bei der Behandlungszuweisung", insbesondere Auswahlverzerrungen und Verwirrung .
  • "Es erleichtert die Verblindung (Maskierung) der Identität von Behandlungen von Ermittlern, Teilnehmern und Gutachtern."
  • "Sie ermöglicht die Verwendung der Wahrscheinlichkeitstheorie, um die Wahrscheinlichkeit auszudrücken, dass ein Unterschied im Ergebnis zwischen den Behandlungsgruppen lediglich auf einen Zufall hindeutet."

Es gibt zwei Prozesse, die bei der Randomisierung von Patienten zu verschiedenen Interventionen involviert sind. Zuerst wird ein Randomisierungsverfahren gewählt , um eine unvorhersehbare Folge von Zuweisungen zu erzeugen; dies kann eine einfache zufällige Zuweisung von Patienten zu einer der Gruppen mit gleichen Wahrscheinlichkeiten sein, kann "eingeschränkt" sein oder kann "adaptiv" sein. Ein zweites und praktischeres Problem ist die Verheimlichung der Zuordnung , die sich auf die strengen Vorkehrungen bezieht, die getroffen werden, um sicherzustellen, dass die Gruppenzuordnung von Patienten nicht offengelegt wird, bevor sie endgültig ihren jeweiligen Gruppen zugeordnet werden. Nicht-zufällige „systematische“ Methoden der Gruppenzuordnung, wie z. B. das Wechseln von Themen zwischen einer Gruppe und der anderen, können „grenzenlose Ansteckungsmöglichkeiten“ verursachen und einen Verstoß gegen die Zuordnungsverschleierung bewirken.

Es war jedoch schwierig, empirische Beweise dafür zu finden, dass eine angemessene Randomisierung die Ergebnisse im Vergleich zu einer unzureichenden Randomisierung verändert.

Verfahren

Die Behandlungszuordnung ist der gewünschte Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm.

Ein ideales Randomisierungsverfahren würde folgende Ziele erreichen:

  • Maximieren Sie die statistische Aussagekraft , insbesondere bei Subgruppenanalysen . Im Allgemeinen maximieren gleiche Gruppengrößen die statistische Aussagekraft, jedoch können ungleiche Gruppengrößen für einige Analysen aussagekräftiger sein (z motivierter sein, sich anzumelden, wenn die Chance auf eine Testbehandlung höher ist oder die Aufsichtsbehörden eine Mindestanzahl von Patienten verlangen, die einer Behandlung ausgesetzt sind).
  • Auswahlfehler minimieren . Dies kann der Fall sein, wenn Prüfärzte bewusst oder unbewusst Patienten bevorzugt zwischen Behandlungsarmen aufnehmen können. Ein gutes Randomisierungsverfahren ist unvorhersehbar, so dass die Untersucher die Gruppenzuordnung des nächsten Probanden aufgrund früherer Behandlungszuweisungen nicht erraten können. Das Risiko eines Selektionsbias ist am höchsten, wenn vorherige Behandlungszuordnungen bekannt sind (wie in nicht verblindeten Studien) oder erraten werden kann (vielleicht wenn ein Medikament ausgeprägte Nebenwirkungen hat).
  • Minimieren Sie die Zuordnungsverzerrung (oder Verwirrung ). Dies kann der Fall sein , wenn Kovariaten , die das Ergebnis beeinflussen, nicht gleichmäßig auf die Behandlungsgruppen verteilt sind und der Behandlungseffekt mit dem Effekt der Kovariaten verwechselt wird (dh ein "zufälliger Bias"). Wenn das Randomisierungsverfahren ein Ungleichgewicht der Kovariaten in Bezug auf das Ergebnis zwischen den Gruppen verursacht, können die Effektschätzer verzerrt sein, wenn sie nicht um die Kovariaten korrigiert werden (die möglicherweise nicht gemessen und daher nicht korrigiert werden können).

Allerdings erfüllt kein einzelnes Randomisierungsverfahren diese Ziele unter allen Umständen, daher müssen die Forscher ein Verfahren für eine bestimmte Studie anhand der Vor- und Nachteile auswählen.

Einfach

Dies ist ein häufig verwendetes und intuitives Verfahren, ähnlich dem "wiederholten fairen Münzwurf". Auch als "vollständige" oder "uneingeschränkte" Randomisierung bekannt, ist sie sowohl gegen Selektion als auch gegen zufällige Verzerrungen robust . Sein Hauptnachteil ist jedoch die Möglichkeit unausgeglichener Gruppengrößen in kleinen RCTs. Es wird daher nur für RCTs mit über 200 Probanden empfohlen.

Eingeschränkt

Um die Gruppengröße in kleineren RCTs auszugleichen, wird eine Form der „eingeschränkten“ Randomisierung empfohlen. Die wichtigsten Arten der eingeschränkten Randomisierung, die in RCTs verwendet werden, sind:

  • Permutierten Block-Randomisierung oder blockiert Randomisierung : a „Blockgröße“ und „Zuordnungsverhältnis“ (Anzahl der Probanden in einer Gruppe gegenüber der anderen Gruppe) sind spezifiziert, und Subjekte werden zufällig innerhalb jedes Blocks zugeordnet. Beispielsweise würde eine Blockgröße von 6 und ein Zuordnungsverhältnis von 2:1 zu einer zufälligen Zuordnung von 4 Probanden in eine Gruppe und 2 in die andere führen. Diese Art der Randomisierung kann mit einer „ stratifizierten Randomisierung “kombiniert werden, beispielsweise nach Zentren in einer multizentrischen Studie , um „eine gute Ausgewogenheit der Teilnehmermerkmale in jeder Gruppe sicherzustellen“. Ein Sonderfall der permutierten Blockrandomisierung ist die zufällige Zuweisung , bei der die gesamte Stichprobe als ein Block behandelt wird. Der Hauptnachteil der permutierten Blockrandomisierung besteht darin, dass das Verfahren selbst bei großen und zufällig variierenden Blockgrößen zu einem Selektionsbias führen kann. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass eine "richtige" Analyse von Daten aus permutierten Block-randomisierten RCTs eine Schichtung nach Blöcken erfordert.
  • Adaptive Biased-Coin-Randomisierungsmethoden (von denen die Urnen-Randomisierung die bekannteste ist): Bei diesen relativ seltenen Methoden sinkt die Wahrscheinlichkeit, einer Gruppe zugeordnet zu werden, wenn die Gruppe überrepräsentiert ist und steigt, wenn die Gruppe unterrepräsentiert ist. Es wird angenommen, dass die Methoden weniger von einem Selektionsbias beeinflusst werden als die Randomisierung mit permutierten Blöcken.

Adaptiv

Mindestens zwei Arten von "adaptiven" Randomisierungsverfahren wurden in RCTs verwendet, jedoch viel seltener als die einfache oder eingeschränkte Randomisierung:

  • Kovariaten-adaptive Randomisierung , von der eine Art Minimierung ist : Die Wahrscheinlichkeit, einer Gruppe zugeordnet zu werden, variiert, um das "Kovariaten-Ungleichgewicht" zu minimieren. Es wird berichtet, dass die Minimierung "Befürworter und Kritiker" hat, da nur die Gruppenzuordnung des ersten Subjekts wirklich zufällig ausgewählt wird, die Methode nicht unbedingt die Voreingenommenheit auf unbekannte Faktoren beseitigt.
  • Ansprechadaptive Randomisierung , auch Outcome-adaptive Randomisierung genannt : Die Wahrscheinlichkeit einer Gruppenzuordnung erhöht sich, wenn die vorherigen Patienten in der Gruppe positiv ansprachen. Obwohl argumentiert wurde, dass dieser Ansatz ethischer ist als andere Arten der Randomisierung, wenn die Wahrscheinlichkeit, dass eine Behandlung wirksam oder unwirksam ist, im Verlauf einer RCT zunimmt, haben Ethiker den Ansatz noch nicht im Detail untersucht.

Zuordnungsverschleierung

Hauptartikel: Zuordnung Verschleierung

Wichtig in RCTs ist die „Verbergung der Zuordnung“ (definiert als „das Verfahren zum Schutz des Randomisierungsprozesses, sodass die zuzuweisende Behandlung nicht vor Aufnahme des Patienten in die Studie bekannt ist“). In der Praxis fällt es klinischen Forschern in RCTs oft schwer, Unparteilichkeit zu wahren. Es gibt viele Geschichten von Ermittlern, die versiegelte Umschläge an Lichter hielten oder Büros durchsuchten, um Gruppenzuweisungen festzulegen, um die Zuweisung ihres nächsten Patienten zu diktieren. Solche Praktiken führen zu Selektionsbias und Confoundern (die beide durch Randomisierung minimiert werden sollten) und verzerren möglicherweise die Ergebnisse der Studie. Eine angemessene Verschleierung der Zuteilung sollte Patienten und Prüfärzte davon abhalten, die Zuteilung der Behandlung zu entdecken, sobald eine Studie im Gange ist und nachdem die Studie abgeschlossen ist. Behandlungsbezogene Nebenwirkungen oder unerwünschte Ereignisse können spezifisch genug sein, um eine Zuordnung zu Prüfärzten oder Patienten aufzuzeigen, wodurch ein Bias entsteht oder subjektive Parameter beeinflusst werden, die von Prüfern gesammelt oder von Patienten angefordert werden.

Einige Standardmethoden zur Sicherstellung der Geheimhaltung der Zuteilung umfassen fortlaufend nummerierte, undurchsichtige, versiegelte Umschläge (SNOSE); fortlaufend nummerierte Behälter; apothekenkontrollierte Randomisierung; und zentrale Randomisierung. Es wird empfohlen, Methoden zur Verbergung der Zuweisung in das Protokoll einer RCT aufzunehmen und dass die Methoden zur Verbergung der Zuweisung in einer Veröffentlichung der Ergebnisse einer RCT ausführlich berichtet werden; Eine Studie aus dem Jahr 2005 stellte jedoch fest, dass die meisten RCTs in ihren Protokollen, in ihren Veröffentlichungen oder in beiden eine unklare Zuordnungsverschleierung aufweisen. Andererseits kam eine 2008 durchgeführte Studie mit 146 Metaanalysen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse von RCTs mit unzureichender oder unklarer Zuordnungsverschleierung tendenziell nur dann zu positiven Effekten verzerrt waren, wenn die Ergebnisse der RCTs subjektiv und nicht objektiv waren .

Probengröße

Hauptartikel: Probengrößenbestimmung

Die Anzahl der Behandlungseinheiten (Probanden oder Probandengruppen), die Kontroll- und Behandlungsgruppen zugeordnet sind, beeinflusst die Zuverlässigkeit eines RCT. Wenn die Wirkung der Behandlung gering ist, kann die Anzahl der Behandlungseinheiten in jeder Gruppe nicht ausreichen, um die Nullhypothese im jeweiligen statistischen Test abzulehnen . Das Versäumnis, die Nullhypothese abzulehnen , würde bedeuten, dass die Behandlung in einem bestimmten Test keine statistisch signifikante Wirkung auf die behandelte Person zeigt . Aber wenn die Stichprobengröße zunimmt, kann dieselbe RCT einen signifikanten Effekt der Behandlung zeigen, auch wenn dieser Effekt gering ist.

Blendung

Hauptartikel: Blindexperiment

Ein RCT kann verblindet sein (auch "maskiert") durch "Verfahren, die verhindern, dass Studienteilnehmer, Betreuer oder Ergebnisbewerter wissen, welche Intervention erhalten wurde". Im Gegensatz zur Zuordnungsverschleierung ist die Verblindung in einem RCT manchmal unangemessen oder unmöglich; Wenn beispielsweise eine RCT eine Behandlung beinhaltet, bei der eine aktive Beteiligung des Patienten erforderlich ist (zB Physiotherapie ), können die Teilnehmer nicht für die Intervention verblindet werden.

Traditionell wurden verblindete RCTs als „single-blind“, „double-blind“ oder „triple-blind“ klassifiziert; 2001 und 2006 zeigten jedoch zwei Studien, dass diese Begriffe für verschiedene Menschen unterschiedliche Bedeutungen haben. Die CONSORT-Erklärung von 2010 legt fest, dass Autoren und Herausgeber die Begriffe „ einfachblind “, „doppelblind“ und „dreifachblind“ nicht verwenden sollten; Stattdessen sollte in Berichten über verblindete RCT die Frage „Wenn durchgeführt, wer nach der Zuweisung zu Interventionen verblindet wurde (z.

RCTs ohne Verblindung werden als „unverblindet“, „offen“ oder (bei medikamentöser Intervention) „ offen “ bezeichnet. Im Jahr 2008 kam eine Studie zu dem Schluss, dass die Ergebnisse von nicht verblindeten RCTs nur dann zu positiven Effekten tendierten, wenn die Ergebnisse der RCTs subjektiv und nicht objektiv waren; in einem RCT zu Behandlungen von Multipler Sklerose waren beispielsweise nicht verblindete Neurologen (aber nicht die verblindeten Neurologen) der Meinung, dass die Behandlungen von Vorteil waren. In pragmatischen RCTs ist es, obwohl die Teilnehmer und Anbieter oft nicht verblindet sind, "immer noch wünschenswert und oft möglich, den Gutachter zu verblinden oder eine objektive Datenquelle für die Bewertung der Ergebnisse zu erhalten".

Datenanalyse

Die in RCTs verwendeten statistischen Methoden hängen von den Merkmalen der Daten ab und umfassen:

Unabhängig von den verwendeten statistischen Methoden sind wichtige Überlegungen bei der Analyse von RCT-Daten:

  • Ob eine RCT aufgrund von Zwischenergebnissen vorzeitig abgebrochen werden sollte. RCTs können beispielsweise vorzeitig beendet werden, wenn eine Intervention „größeren Nutzen oder Schaden als erwartet“ hervorbringt oder „die Ermittler keinen wichtigen Unterschied zwischen experimentellen und Kontrollinterventionen finden“.
  • Inwieweit können die Gruppen genau so analysiert werden, wie sie bei der Randomisierung existierten (dh ob eine sogenannte „ Intention-to-treat-Analyse “ verwendet wird). Eine „reine“ Intention-to-treat-Analyse ist für alle randomisierten Probanden „nur möglich, wenn vollständige Ergebnisdaten vorliegen“; Wenn einige Ergebnisdaten fehlen, können nur Fälle mit bekannten Ergebnissen analysiert und imputierte Daten verwendet werden. Je mehr Analysen jedoch alle Teilnehmer in den Gruppen einschließen können, denen sie randomisiert wurden, desto weniger Verzerrungen unterliegt ein RCT.
  • Ob eine Subgruppenanalyse durchgeführt werden soll. Von diesen wird „oft abgeraten“, da Mehrfachvergleiche zu falsch positiven Ergebnissen führen können, die durch andere Studien nicht bestätigt werden können.

Ergebnisberichterstattung

Das CONSORT 2010 Statement ist "ein evidenzbasierter Mindestsatz von Empfehlungen für die Berichterstattung über RCTs". Die Checkliste CONSORT 2010 enthält 25 Items (viele mit Unterpunkten), die sich auf „individuell randomisierte, parallele Zweigruppen-Studien“ konzentrieren, die die häufigste Art von RCT sind.

Für andere RCT-Studiendesigns wurden „ CONSORT-Erweiterungen “ veröffentlicht, einige Beispiele sind:

  • Consort-Erklärung 2010: Ausweitung auf Cluster-randomisierte Studien
  • Consort-Erklärung 2010: Nicht-pharmakologische Behandlungsinterventionen

Relative Bedeutung und Beobachtungsstudien

Zwei im Jahr 2000 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studien fanden heraus, dass Beobachtungsstudien und RCTs insgesamt ähnliche Ergebnisse lieferten. Die Autoren der Ergebnisse aus dem Jahr 2000 stellten die Überzeugung in Frage, dass "Beobachtungsstudien nicht zur Definition einer evidenzbasierten medizinischen Versorgung verwendet werden sollten" und dass die Ergebnisse von RCTs "Beweise von höchster Qualität" seien. Eine im Journal of the American Medical Association veröffentlichte Studie aus dem Jahr 2001 kam jedoch zu dem Schluss, dass zwischen Beobachtungsstudien und RCTs "unzulässige Diskrepanzen auftreten und Unterschiede im geschätzten Ausmaß des Behandlungseffekts sehr häufig sind".

Zwei weitere Argumentationslinien hinterfragen den Beitrag von RCTs zum wissenschaftlichen Wissen über andere Studientypen hinaus:

  • Wenn Studiendesigns nach ihrem Potenzial für neue Entdeckungen geordnet werden, stehen anekdotische Evidenz ganz oben auf der Liste, gefolgt von Beobachtungsstudien, gefolgt von RCTs.
  • RCTs können für Behandlungen unnötig sein, die im Vergleich zum erwarteten stabilen oder sich zunehmend verschlechternden natürlichen Verlauf der behandelten Erkrankung dramatische und schnelle Auswirkungen haben. Ein Beispiel ist die Kombinations-Chemotherapie mit Cisplatin bei metastasiertem Hodenkrebs , die in einer nicht-randomisierten Studie von 1977 die Heilungsrate von 5 % auf 60 % erhöhte.

Interpretation statistischer Ergebnisse

Wie alle statistischen Methoden unterliegen RCTs statistischen Fehlern sowohl vom Typ I ("falsch positiv") als auch vom Typ II ("falsch negativ") . Bezüglich Typ-I-Fehlern verwendet eine typische RCT 0,05 (dh 1 zu 20) als Wahrscheinlichkeit, dass die RCT fälschlicherweise zwei gleich wirksame Behandlungen mit signifikant unterschiedlichen Ergebnissen findet. In Bezug auf Fehler vom Typ II wurde trotz der Veröffentlichung eines Papiers aus dem Jahr 1978 festgestellt, dass die Stichprobengrößen vieler "negativer" RCTs zu klein waren, um endgültige Schlussfolgerungen über die negativen Ergebnisse zu ziehen, von 2005-2006 hatte ein beträchtlicher Teil der RCTs immer noch ungenau oder unvollständig gemeldet Berechnungen der Stichprobengröße.

Peer-Review

Peer Review der Ergebnisse ist ein wichtiger Bestandteil der wissenschaftlichen Methode . Gutachter untersuchen die Ergebnisse der Studie für mögliche Probleme mit Design , das (durch die Schaffung eine zum Beispiel zu unzuverlässigen Ergebnissen führen könnte systematische Verzerrung ,) die Studie im Rahmen einschlägiger Studien und anderen Beweise zu bewerten und zu bewerten , ob die Studie vernünftigerweise hat in Betracht gezogen werden , um seine Schlussfolgerungen bewiesen. Um die Notwendigkeit einer Peer-Review und die Gefahr zu verallgemeinernder Schlussfolgerungen zu unterstreichen, führten zwei medizinische Forscher aus der Region Boston eine randomisierte kontrollierte Studie durch, in der sie 23 Freiwilligen, die entweder von einem Doppeldecker oder einem Flugzeug sprangen, zufällig entweder einen Fallschirm oder einen leeren Rucksack zuteilten Hubschrauber. Die Studie konnte genau berichten, dass Fallschirme im Vergleich zu leeren Rucksäcken Verletzungen nicht reduzieren. Der entscheidende Kontext, der die allgemeine Anwendbarkeit dieser Schlussfolgerung einschränkte, war, dass die Flugzeuge am Boden geparkt waren und die Teilnehmer nur etwa einen Meter gesprungen waren.

Vorteile

RCTs gelten als die zuverlässigste Form wissenschaftlicher Evidenz in der Evidenzhierarchie , die die Gesundheitspolitik und -praxis beeinflusst, da RCTs falsche Kausalität und Verzerrung reduzieren. Ergebnisse von RCTs können in systematischen Übersichten zusammengefasst werden, die zunehmend in der evidenzbasierten Praxis verwendet werden . Einige Beispiele dafür, wie wissenschaftliche Organisationen RCTs oder systematische Reviews von RCTs als die hochwertigsten verfügbaren Evidenz betrachten, sind:

Zu den bemerkenswerten RCTs mit unerwarteten Ergebnissen, die zu Veränderungen in der klinischen Praxis beigetragen haben, gehören:

  • Nach der Zulassung durch die Food and Drug Administration kamen 1986 bzw. 1987 die Antiarrhythmika Flecainid und Encainid auf den Markt. Die nicht-randomisierten Studien zu den Medikamenten wurden als "leuchtend" bezeichnet und ihr Absatz stieg Anfang 1989 auf insgesamt etwa 165.000 Verordnungen pro Monat. In diesem Jahr kam jedoch ein vorläufiger Bericht eines RCT zu dem Schluss, dass die beiden Medikamente erhöhte Sterblichkeit. Der Verkauf der Medikamente ging daraufhin zurück.
  • Vor 2002 war es aufgrund von Beobachtungsstudien Routine, dass Ärzte postmenopausalen Frauen eine Hormonersatztherapie zur Vorbeugung von Myokardinfarkten verschrieben . In den 2002 und 2004 veröffentlichten RCTs der Women's Health Initiative wurde jedoch behauptet, dass Frauen, die eine Hormonersatztherapie mit Östrogen plus Gestagen erhielten, eine höhere Rate an Myokardinfarkten aufwiesen als Frauen, die ein Placebo erhielten, und dass eine Hormonersatztherapie nur mit Östrogen keine Verringerung der die Häufigkeit der koronaren Herzkrankheit. Mögliche Erklärungen für die Diskrepanz zwischen den Beobachtungsstudien und den RCTs waren Unterschiede in der Methodik, in den verwendeten Hormonregimen und in den untersuchten Populationen. Der Einsatz von Hormonersatztherapien nahm nach Veröffentlichung der RCTs ab.

Nachteile

Viele Papiere diskutieren die Nachteile von RCTs. Zu den am häufigsten genannten Nachteilen zählen:

Zeit und Kosten

RCTs können teuer sein; Eine Studie ergab 28 Phase-III- RCTs, die vor dem Jahr 2000 vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke mit Gesamtkosten von 335 Millionen US-Dollar finanziert wurden, was durchschnittlichen Kosten von 12 Millionen US-Dollar pro RCT entspricht. Dennoch ist die Rendite kann von RCTs hoch sein, dass die gleichen Studie prognostiziert , dass die 28 RCTs einen „Netto-Nutzen für die Gesellschaft in 10 Jahren“ von 46 mal die Kosten für das Versuchsprogramm erzeugt, basierend auf eine Bewertung der qualitäts- bereinigtes Lebensjahr gleich dem aktuellen durchschnittlichen Bruttoinlandsprodukt pro Kopf .

Die Durchführung eines RCT dauert bis zur Veröffentlichung mehrere Jahre; Daher sind Daten für lange Jahre von der medizinischen Gemeinschaft ausgeschlossen und können zum Zeitpunkt der Veröffentlichung von geringerer Relevanz sein.

Es ist kostspielig, RCTs über Jahre oder Jahrzehnte hinweg aufrechtzuerhalten, die für die Evaluierung einiger Interventionen ideal wären.

Interventionen zur Vorbeugung von Ereignissen, die nur selten auftreten (z. B. plötzlicher Kindstod ) und ungewöhnlichen Nebenwirkungen (z. B. einer seltenen Nebenwirkung eines Arzneimittels) würden RCTs mit extrem großen Stichproben erfordern und können daher am besten durch Beobachtungsstudien beurteilt werden .

Aufgrund der Kosten für die Durchführung von RCTs untersuchen diese in der Regel nur eine Variable oder sehr wenige Variablen und spiegeln selten das vollständige Bild einer komplizierten medizinischen Situation wider; während der Fallbericht beispielsweise viele Aspekte der medizinischen Situation des Patienten detailliert beschreiben kann (z. B. Anamnese , körperliche Untersuchung , Diagnose , psychosoziale Aspekte, Nachsorge).

Interessenkonflikte

Eine 2011 durchgeführte Studie zur Offenlegung möglicher Interessenkonflikte in zugrunde liegenden Forschungsstudien, die für medizinische Metaanalysen verwendet wurden, überprüfte 29 Metaanalysen und stellte fest, dass Interessenkonflikte in den den Metaanalysen zugrunde liegenden Studien selten offengelegt wurden. Die 29 Metaanalysen umfassten 11 aus allgemeinmedizinischen Fachzeitschriften; 15 aus Fachzeitschriften für Medizin und 3 aus der Cochrane Database of Systematic Reviews. Die 29 Metaanalysen überprüften ein Aggregat von 509 randomisierten kontrollierten Studien (RCTs). Von diesen berichteten 318 RCTs über Finanzierungsquellen, wobei 219 (69%) von der Industrie finanziert wurden. 132 der 509 RCTs berichteten über die Offenlegung von Interessenkonflikten von Autoren, wobei 91 Studien (69 %) die finanziellen Verbindungen der Branche mit einem oder mehreren Autoren offenlegten. Die Informationen spiegeln sich jedoch selten in den Metaanalysen wider. Nur zwei (7%) berichteten von RCT-Finanzierungsquellen und keiner von RCT-Autoren-Industrie-Beziehungen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass "ohne Anerkennung von COI aufgrund von Industriefinanzierungen oder finanziellen Verbindungen der Autorenindustrie durch RCTs, die in Metaanalysen enthalten sind, das Verständnis und die Bewertung der Evidenz aus der Metaanalyse durch die Leser beeinträchtigt werden kann."

Einige RCTs werden ganz oder teilweise von der Gesundheitsbranche (z. B. der Pharmaindustrie ) finanziert, im Gegensatz zu staatlichen, gemeinnützigen oder anderen Quellen. Ein 2003 veröffentlichter systematischer Review fand vier 1986–2002 Artikel, in denen von der Industrie gesponserte und nicht von der Industrie gesponserte RCTs verglichen wurden, und in allen Artikeln gab es eine Korrelation zwischen Industriesponsoring und positivem Studienergebnis. Eine 2004 in führenden medizinischen und chirurgischen Fachzeitschriften veröffentlichte Studie mit RCTs von 1999 bis 2001 ergab, dass von der Industrie finanzierte RCTs „eher mit statistisch signifikanten industrienahen Ergebnissen in Verbindung gebracht werden“. Diese Ergebnisse spiegeln sich in chirurgischen Studien wider, bei denen die Finanzierung durch die Industrie zwar keinen Einfluss auf die Rate der Studienabbrüche hatte, jedoch mit einer geringeren Veröffentlichungswahrscheinlichkeit für abgeschlossene Studien verbunden war. Ein möglicher Grund für die industriefreundlichen Ergebnisse in von der Industrie finanzierten veröffentlichten RCTs ist der Publikationsbias . Andere Autoren haben die unterschiedlichen Ziele akademischer und von der Industrie geförderter Forschung als Beitrag zum Unterschied genannt. Kommerzielle Sponsoren können sich stärker auf die Durchführung von Studien mit Medikamenten konzentrieren, die sich bereits in frühen Studienphasen als vielversprechend erwiesen haben, und auf die Wiederholung früherer positiver Ergebnisse, um die regulatorischen Anforderungen für die Zulassung von Medikamenten zu erfüllen.

Ethik

Wenn eine disruptive Innovation in der Medizintechnik entwickelt wird, kann es schwierig sein, dies in einem RCT ethisch zu überprüfen, wenn "offensichtlich" wird, dass die Kontrollpersonen schlechtere Ergebnisse haben – entweder aufgrund anderer vorangegangener Tests oder in der Anfangsphase des RCT selbst. Aus ethischen Gründen kann es notwendig sein, das RCT vorzeitig abzubrechen, und eine Ethikgenehmigung (und die Zustimmung des Patienten), um die Innovation der Kontrollgruppe in zukünftigen RCTs vorzuenthalten, ist möglicherweise nicht machbar.

Historische Kontrollstudien (HCT) nutzen die Daten früherer RCTs, um die Stichprobengröße zu reduzieren; Diese Ansätze sind jedoch in der wissenschaftlichen Gemeinschaft umstritten und müssen mit Vorsicht behandelt werden.

In Sozialwissenschaften

Aufgrund des jüngsten Aufkommens von RCTs in den Sozialwissenschaften ist der Einsatz von RCTs in den Sozialwissenschaften ein umstrittenes Thema. Einige Autoren mit medizinischem oder gesundheitlichem Hintergrund haben argumentiert, dass die bestehende Forschung in einer Reihe von sozialwissenschaftlichen Disziplinen nicht rigoros ist und durch eine stärkere Verwendung randomisierter Kontrollstudien verbessert werden sollte.

Verkehrswissenschaft

Verkehrswissenschaftler argumentieren, dass öffentliche Ausgaben für Programme wie Schulreisepläne nicht gerechtfertigt werden könnten, es sei denn, ihre Wirksamkeit wird durch randomisierte kontrollierte Studien nachgewiesen. Graham-Rowe und Kollegen überprüften 77 Bewertungen von Verkehrsinterventionen, die in der Literatur gefunden wurden, und kategorisierten sie in 5 "Qualitätsstufen". Sie kamen zu dem Schluss, dass die meisten Studien von geringer Qualität waren und befürworteten den Einsatz randomisierter kontrollierter Studien, wo immer möglich, in der zukünftigen Verkehrsforschung.

Dr. Steve Melia widersprach diesen Schlussfolgerungen und argumentierte, dass die Behauptungen über die Vorteile von RCTs bei der Feststellung von Kausalität und der Vermeidung von Verzerrungen übertrieben seien. Er schlug die folgenden acht Kriterien für den Einsatz von RCTs in Kontexten vor, in denen Interventionen das menschliche Verhalten ändern müssen, um wirksam zu sein:

Der Eingriff:

  1. Wurde nicht auf alle Mitglieder einer einzigartigen Personengruppe angewendet (z. B. die Bevölkerung eines ganzen Landes, alle Mitarbeiter einer einzigartigen Organisation usw.)
  2. Wird in einem Kontext oder einer ähnlichen Einstellung wie der Kontrollgruppe angewendet
  3. Kann von anderen Aktivitäten isoliert werden – und der Zweck der Studie besteht darin, diesen isolierten Effekt zu bewerten
  4. Verfügt über einen kurzen Zeitraum zwischen der Umsetzung und der Reife der Auswirkungen

Und die kausalen Mechanismen:

  2. Sind den Forschern entweder bekannt, oder es können alle möglichen Alternativen getestet werden
  3. Beziehen Sie keine signifikanten Feedback-Mechanismen zwischen der Interventionsgruppe und der externen Umgebung ein
  4. Eine stabile und vorhersehbare Beziehung zu exogenen Faktoren haben
  5. Würde genauso handeln, wenn die Kontrollgruppe und die Interventionsgruppe vertauscht würden

Kriminologie

Eine Überprüfung aus dem Jahr 2005 ergab 83 randomisierte Experimente in der Kriminologie, die in den Jahren 1982-2004 veröffentlicht wurden, verglichen mit nur 35, die 1957-1981 veröffentlicht wurden. Die Autoren teilten die gefundenen Studien in fünf Kategorien ein: „Polizei“, „Prävention“, „Korrektur“, „Gericht“ und „Gemeinde“. Die Fokussierung nur auf das Verhalten Programme zu beleidigen, Hollin (2008) argumentiert , dass RCTs schwierig sein kann , zu implementieren (zB wenn ein RCT erforderlich „passing Sätze , die zufällig assign Straftäter Programme würden“) und damit , dass Experimente mit quasi-experimentellen Design noch notwendig sind , .

Ausbildung

RCTs wurden bei der Evaluierung einer Reihe von pädagogischen Interventionen verwendet. Zwischen 1980 und 2016 wurden über 1.000 Berichte von RCTs veröffentlicht. Beispielsweise wurden in einer Studie aus dem Jahr 2009 260 Grundschullehrer randomisiert, um ein Programm mit Verhaltensscreening, Unterrichtsintervention und Elternschulung zu erhalten oder nicht, und dann die verhaltens- und schulischen Leistungen ihrer Schüler gemessen. Eine weitere Studie aus dem Jahr 2009 randomisierte Klassenzimmer für 678 Erstklässler, um eine klassenzimmerzentrierte Intervention, eine elternzentrierte Intervention oder keine Intervention zu erhalten, und verfolgte dann ihre schulischen Ergebnisse bis zum Alter von 19 Jahren.

Kritik

Eine Überprüfung der 10 am häufigsten zitierten randomisierten kontrollierten Studien aus dem Jahr 2018 stellte eine schlechte Verteilung von Hintergrundmerkmalen, Schwierigkeiten bei der Verblindung fest und diskutierte andere Annahmen und Verzerrungen, die randomisierten kontrollierten Studien innewohnen. Dazu gehören die „Eindeutigkeit der Bewertungsverzerrung“, die „Hintergrundmerkmale bleiben konstant Annahme“, die „Durchschnittliche Behandlungseffektbegrenzung“, die „Einfache Behandlung auf individueller Ebene“, die „Alle Voraussetzungen sind vollständig erfüllt Annahme“, die „quantitative Variablenbeschränkung“ und „nur Placebo oder nur konventionelle Behandlung“.

Siehe auch

Verweise

Externe Links