Topiramat - Topiramate

Topiramat

Klinische Daten
Namen austauschen	Topamax, Trokendi XR, Qudexy XR, andere
Andere Namen	Topiramsäure
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a697012
Lizenzdaten
Schwangerschaft Kategorie
Wege Verwaltung	Mit dem Mund
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	80%
Proteinbindung	13–17%; 15–41 %
Stoffwechsel	Leber (20–30 %)
Beseitigung Halbwertszeit	21 Stunden
Ausscheidung	Urin (70–80 %)
Bezeichner
IUPAC-Name 2,3:4,5-Bis- O -(1-methylethyliden)-β- D -fructopyranosesulfamat
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB-Ligand
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte	100.129.713
Chemische und physikalische Daten
Formel	C 12 H 21 N O 8 S
Molmasse	339,36  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
LÄCHELN O=S(=O)(OC[C@@]21OC(O[C@H]1[C@@H]3OC(O[C@@H]3CO2)(C)C)(C)C) n
InChI InChI=1S/C12H21NO8S/c1-10(2)18-7-5-16-12(6-17-22(13,14)15)9(8(7)19-10)20-11(3, 4)21-12/h7-9H,5-6H2,1-4H3,(H2,13,14,15)/t7-,8-,9+,12+/m1/s1 Ja Schlüssel:KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Ja
nJa (was ist das?) (überprüfen)

Topiramat , das unter anderem unter dem Markennamen Topamax vertrieben wird , ist ein Carboanhydrase-Hemmer zur Behandlung von Epilepsie und zur Vorbeugung von Migräne . Es wurde auch bei Alkoholabhängigkeit eingesetzt . Bei Epilepsie schließt dies die Behandlung von generalisierten oder fokalen Anfällen ein . Es wird oral eingenommen.

Häufige Nebenwirkungen sind Kribbeln , Appetitlosigkeit , Müdigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und verminderte kognitive Funktionen wie Konzentrationsstörungen. Schwerwiegende Nebenwirkungen können Selbstmord , erhöhte Ammoniakspiegel , die zu Enzephalopathie führen , und Nierensteine ​​sein . Die Anwendung während der Schwangerschaft kann dem Baby schaden und die Anwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wie es funktioniert, ist unklar.

Topiramat wurde 1996 in den Vereinigten Staaten für medizinische Zwecke zugelassen. Es ist als Generikum erhältlich . Im Jahr 2019 war es mit mehr als 10  Millionen Verschreibungen das 68 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .

Medizinische Anwendungen

Eine Packung Topiramat 25mg aus Norwegen

Topiramat wird zur Behandlung von Epilepsie bei Kindern und Erwachsenen angewendet und wurde ursprünglich als Antikonvulsivum verwendet . Bei Kindern ist es zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms indiziert , einer Erkrankung, die Krampfanfälle und Entwicklungsverzögerungen verursacht . Es wird am häufigsten zur Vorbeugung von Migräne verschrieben, da es die Häufigkeit von Anfällen verringert. Topiramat wird zur Behandlung von Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch eingesetzt und wird von der European Federation of Neurological Societies als eines der wenigen Medikamente empfohlen, die für diese Indikation wirksam sind.

Schmerzen

Eine Überprüfung aus dem Jahr 2018 ergab, dass Topiramat bei chronischen Kreuzschmerzen keinen Nutzen hat . Es wurde nicht gezeigt, dass Topiramat als Schmerzmittel bei diabetischer Neuropathie wirkt, der einzigen neuropathischen Erkrankung, bei der es ausreichend getestet wurde.

Sonstiges

Eine häufige Off-Label-Anwendung von Topiramat ist die Behandlung von bipolaren Störungen . Eine 2010 veröffentlichte Übersichtsarbeit deutete auf einen Nutzen von Topiramat bei der Behandlung von Symptomen einer Borderline-Persönlichkeitsstörung hin. Die Autoren stellten jedoch fest, dass dies nur auf einer randomisierten kontrollierten Studie basierte und eine Replikation erfordert.

Topiramat wurde zur Behandlung von Alkoholismus eingesetzt . Die Veterans Affairs and the Department of Defense 2015-Leitlinie zu Substanzstörungen listet Topiramat in ihren Empfehlungen für Alkoholkonsumstörungen als „stark für“ auf .

Andere Anwendungen umfassen die Behandlung von Fettleibigkeit, Binge-Eating-Störung und ausgleichende Gewichtszunahme, die durch die Einnahme von antipsychotischen Medikamenten verursacht wird. 2012 wurde in den USA die Kombination Phentermin/Topiramat zur Gewichtsreduktion zugelassen.

Es wird als potenzielle Behandlung für posttraumatische Belastungsstörungen untersucht .

Nebenwirkungen

Personen, die Topiramat einnehmen, sollten sich der folgenden Risiken bewusst sein:

• Vermeiden Sie Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit und Koordination erfordern, bis die Arzneimittelwirkungen erkannt werden.
• Topiramat kann insbesondere bei Kindern die Wärmeregulation beeinträchtigen. Seien Sie vorsichtig bei Aktivitäten, die zu einer erhöhten Kerntemperatur führen, wie z. B. anstrengendes Training, extreme Hitze oder Dehydration.
• Topiramat kann Gesichtsfeldausfälle verursachen.
• Topiramat kann die Wirksamkeit von östrogenhaltigen oralen Kontrazeptiva verringern.
• Die Einnahme von Topiramat im ersten Schwangerschaftstrimester kann das Risiko einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Säuglingen erhöhen.
• Wie bei allen Antiepileptika ist es ratsam, Topiramat nicht plötzlich abzusetzen, da das theoretische Risiko von Rebound-Anfällen besteht.

Frequenz

Nebenwirkungen nach Häufigkeit:

Zu den sehr häufigen (>10% Inzidenz) Nebenwirkungen zählen:

Häufige Nebenwirkungen (1-10% Inzidenz) sind:

In seltenen Fällen kann die Hemmung der Carboanhydrase stark genug sein, um eine metabolische Azidose von klinischer Bedeutung zu verursachen.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die verschreibenden Ärzte darüber informiert, dass Topiramat bei einer kleinen Untergruppe von Menschen, die Topiramat regelmäßig einnehmen, akute Kurzsichtigkeit und sekundäres Engwinkelglaukom verursachen kann . Zu den Symptomen, die typischerweise im ersten Monat der Anwendung beginnen, gehören verschwommenes Sehen und Augenschmerzen. Das Absetzen von Topiramat kann das Fortschreiten der Augenschädigung stoppen und die Sehbehinderung rückgängig machen.

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Topiramat wie mehrere andere Antiepileptika ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen birgt. Dies könnte besonders wichtig für Frauen sein, die Topiramat einnehmen, um Migräneattacken zu verhindern. Im März 2011 informierte die FDA medizinisches Fachpersonal und Patienten über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lippen- und/oder Gaumenspalten (Mundspalten) bei Säuglingen, die von Frauen geboren wurden, die während der Schwangerschaft mit Topamax (Topiramat) behandelt wurden, und ordnete es in die Schwangerschaftskategorie D ein.

Topiramat wurde mit einem statistisch signifikanten Anstieg der Suizidalität in Verbindung gebracht , und "Suizidgedanken oder -handlungen" werden jetzt als eine der möglichen Nebenwirkungen des Medikaments "bei einer sehr kleinen Anzahl von Menschen, etwa 1 von 500" aufgeführt.

Überdosis

Die akuten und akuten Symptome bei chronischer Topiramat-Exposition reichen von asymptomatisch bis Status epilepticus , auch bei Patienten ohne Anfallsanamnese. Bei Kindern kann eine Überdosierung auch zu Halluzinationen führen . Topiramat gilt als die Hauptsubstanz , die in Fällen, die durch polyvalente Arzneimittelexposition kompliziert wurden, zu tödlichen Überdosierungen führte . Die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung sind erweiterte Pupillen , Schläfrigkeit , Schwindel , psychomotorische Erregung und abnormale, unkoordinierte Körperbewegungen .

Symptome einer Überdosierung können sein, sind aber nicht beschränkt auf:

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht verfügbar. Die Behandlung ist vollständig unterstützend .

Interaktionen

Topiramat hat viele Arzneimittelwechselwirkungen. Einige der häufigsten sind unten aufgeführt:

• Da Topiramat die Carboanhydrase hemmt , erhöht die Anwendung mit anderen Carboanhydrasehemmern (zB Acetazolamid ) das Risiko von Nierensteinen .
• Enzyminduktoren (z. B. Carbamazepin ) können die Elimination von Topiramat erhöhen, was möglicherweise eine Dosiserhöhung von Topiramat erforderlich macht.
• Topiramat kann die Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen.
• Topiramat selbst ist ein schwacher CYP2C19- Inhibitor und induziert CYP3A4 ; während der Topiramat-Therapie wurde eine Abnahme der Plasmaspiegel von Östrogenen und Digoxin beobachtet . Dies kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva (Antibabypille) verringern ; Die Verwendung alternativer Verhütungsmethoden wird empfohlen. Weder Intrauterinpessare (IUPs) noch Depo-Provera werden von Topiramat beeinflusst.
• Alkohol kann eine verstärkte Sedierung oder Schläfrigkeit verursachen und das Risiko eines Krampfanfalls erhöhen.
• Da Topiramat zu einer Azidose führen kann, können andere Behandlungen, die dies ebenfalls tun, diese Wirkung verschlimmern.
• In Post-Marketing-Berichten über Topiramat wurde über Oligohidrose und Hyperthermie berichtet; Antimuskarinika (wie Trospium) können diese Erkrankungen verschlimmern.

Pharmakologie

Topiramat - Molekül ist ein Sulfamat - modifizierten Zucker, genauer gesagt, Fructose di Acetonid , eine ungewöhnliche chemische Struktur für ein Pharmazeutikum.

Topiramat wird nach oraler Anwendung schnell resorbiert. Es hat eine Halbwertszeit von 21 Stunden und ein Steady State des Arzneimittels wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 4 Tagen erreicht. Der größte Teil des Arzneimittels (70%) wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird weitgehend durch Hydroxylierung , Hydrolyse und Glucuronidierung metabolisiert . Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert, von denen keiner mehr als 5 % einer verabreichten Dosis ausmacht.

Es wurde vorgeschlagen, dass mehrere zelluläre Ziele für die therapeutische Aktivität von Topiramat relevant sind. Dazu gehören (1) spannungsgesteuerte Natriumkanäle ; (2) durch Hochspannung aktivierte Calciumkanäle ; (3) GABA-A-Rezeptoren ; (4) AMPA/Kainat-Rezeptoren; und (5) Carboanhydrase- Isoenzyme. Es gibt Hinweise darauf, dass Topiramat die Aktivität seiner Targets durch Modifizieren ihres Phosphorylierungszustands anstelle einer direkten Wirkung verändern kann. Die Wirkung auf Natriumkanäle könnte für den Anfallsschutz von besonderer Bedeutung sein. Obwohl Topiramat hochspannungsaktivierte Calciumkanäle hemmt, ist die Relevanz für die klinische Aktivität ungewiss. Auswirkungen auf spezifische GABA-A-Rezeptor-Isoformen könnten auch zur Antiepileptika-Aktivität des Arzneimittels beitragen. Topiramat hemmt selektiv zytosolische (Typ II) und membranassoziierte (Typ IV) Formen der Carboanhydrase. Die Wirkung auf Carboanhydrase-Isoenzyme kann zu den Nebenwirkungen des Arzneimittels beitragen, einschließlich seiner Neigung, metabolische Azidose und Kalziumphosphat-Nierensteine ​​zu verursachen.

Topiramat hemmt die maximale Anfallsaktivität bei der Elektrokrampftherapie und bei Pentylentetrazol- induzierten Anfällen sowie bei partiellen und sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen im Kindling-Modell, was auf ein breites klinisches Aktivitätsspektrum schließen lässt. Als Mechanismus wurde seine Wirkung auf mitochondriale Permeabilitätsübergangsporen vorgeschlagen.

Während viele Antikonvulsiva bei Jungtieren mit Apoptose in Verbindung gebracht wurden, haben Tierversuche gezeigt, dass Topiramat eines der sehr wenigen Antikonvulsiva ist [siehe: Levetiracetam, Carbamazepin, Lamotrigin], die bei jungen Tieren in Dosen, die für eine antikonvulsive Wirkung erforderlich sind, keine Apoptose induzieren .

Nachweis in Körperflüssigkeiten

Blut-, Serum- oder Plasma-Topiramat-Konzentrationen können mit Immunoassays oder chromatographischen Methoden gemessen werden, um die Therapie zu überwachen, eine Vergiftungsdiagnose bei Krankenhauspatienten zu bestätigen oder eine gerichtsmedizinische Todesuntersuchung zu unterstützen. Die Plasmaspiegel betragen während der therapeutischen Verabreichung normalerweise weniger als 10 mg/l, können aber bei Patienten mit Überdosierung zwischen 10 und 150 mg/l liegen.

Geschichte

Topiramat wurde 1979 von Bruce E. Maryanoff und Joseph F. Gardocki während ihrer Forschungsarbeit bei McNeil Pharmaceuticals entdeckt . Die kommerzielle Nutzung von Topiramat begann 1996. Mylan Pharmaceuticals erhielt von der FDA die endgültige Zulassung für den Verkauf von generischem Topiramat in den Vereinigten Staaten und die generische Version wurde im September 2006 zur Verfügung gestellt. Das letzte Patent für Topiramat in den USA war zur Verwendung bestimmt bei Kindern und ist am 28. Februar 2009 abgelaufen.

Verweise

Externe Links

Externe Links

• "Topiramat" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• FAQ: Topiramat (Topamax), Stimmungsstörungen und PTSD