UBA1 - UBA1
Ubiquitin-like modifier activating Enzym 1 ( UBA1 ) ist ein Enzym, das beim Menschen vom UBA1- Gen kodiert wird . UBA1 ist neben vielen anderen biologischen Prozessen an der Ubiquitinierung und dem NEDD8- Weg für Proteinfaltung und -abbau beteiligt. Dieses Protein wurde mit der X-chromosomalen spinalen Muskelatrophie Typ 2 , neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs in Verbindung gebracht .
Struktur
Gen
Das UBA1- Gen befindet sich in der Chromosomenbande Xp11.23, die aus 31 Exons besteht .
Protein
Der UBA1 für Ubiquitin (Ub) ist ein 110–120 kDa großes monomeres Protein, und der UBA1 für das Ubiquitin-ähnliche Protein (Ubls) NEDD8 und SUMO sind heterodimere Komplexe mit ähnlichen Molekulargewichten. Alle eukaryotischen UBA1 enthalten eine zweifache Wiederholung einer Domäne , abgeleitet von den bakteriellen MoeB- und ThiF- Proteinen, mit jeweils einem Vorkommen in der N-terminalen und C-terminalen Hälfte des UBA1 für Ub oder den separaten Untereinheiten des UBA1 für NEDD8 und SUMO. Das UBA1 für Ub besteht aus vier Bausteinen: Erstens den Adenylierungsdomänen bestehend aus zwei MoeB/ThiF-Homologiemotiven, von denen letzteres ATP und Ub bindet ; zweitens die katalytischen Cystein -Halbdomänen, die das in jede der Adenylierungsdomänen eingefügte Cystein des aktiven Zentrums von E1 enthalten; drittens ein Vier- Helix- Bündel, das eine zweite Insertion in der inaktiven Adenylierungsdomäne darstellt und unmittelbar auf die erste katalytische Cystein-Halbdomäne folgt; und viertens die C-terminale Ubiquitin-gefaltete Domäne, die spezifische E2s rekrutiert.
Funktion
Das von diesem Gen kodierte Protein katalysiert den ersten Schritt der Ubiquitin- Konjugation oder Ubiquitinierung, um zelluläre Proteine für den Abbau zu markieren . Insbesondere katalysiert UBA1 die ATP-abhängige Adenylierung von Ubiquitin und bildet dadurch eine Thioesterbindung zwischen den beiden. Es nimmt auch weiterhin als Ub-Träger an nachfolgenden Schritten der Ubiquinierung teil. Es gibt nur zwei menschliche Ubiquitin-aktivierende Enzyme, UBA1 und UBA6 , und daher ist UBA1 hauptsächlich für die Protein-Ubiquitinierung beim Menschen verantwortlich. Durch seine zentrale Rolle bei der Ubiquitinierung wurde UBA1 mit der Zellzyklusregulation , Endozytose , Signaltransduktion , Apoptose , DNA-Schadensreparatur und Transkriptionsregulation in Verbindung gebracht. Darüber hinaus hilft UBA1 bei der Regulierung des NEDD8-Signalwegs, wodurch er an der Proteinfaltung beteiligt ist und die Erschöpfung des Ubiquitinspiegels bei Stress verringert .
Klinische Bedeutung
Mutationen in UBA1 sind mit der X-chromosomalen spinalen Muskelatrophie Typ 2 assoziiert . UBA1 wurde auch mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich spinaler Muskelatrophie , sowie Krebs und Tumoren in Verbindung gebracht. Da UBA1 an mehreren biologischen Prozessen beteiligt ist, gibt es Bedenken, dass eine Hemmung von UBA1 auch normale Zellen schädigen würde. Nichtsdestotrotz zeigten präklinische Tests eines UBA1-Inhibitors bei Mäusen mit Leukämie keine zusätzlichen toxischen Wirkungen auf normale Zellen, und der Erfolg anderer Medikamente gegen pleiotrope Targets unterstützt ebenfalls die Sicherheit des Einsatzes von UBA1-Inhibitoren in der Krebsbehandlung als seine Keton- und Esterderivate zielt es bevorzugt auf Krebs gegenüber normalen Zellen ab, indem es die Ligation von Ub und UBA1 während des Adenylierungsschritts des E1-Wegs spezifisch blockiert. MLN4924, ein NEDD8-aktivierender Enzymhemmer, der nach ähnlichen Mechanismen funktioniert, befindet sich derzeit in klinischen Studien der Phase I.
Eine im Jahr 2020 identifizierte autoinflammatorische Erkrankung mit dem Namen VEXAS-Syndrom (Vakuolen, E1-Enzym, X-chromosomal, autoinflammatorisch, somatisch) ist auf eine Mutation in Methionin41 in UBA1, dem E1-Enzym, das die Ubiquitylierung einleitet, zurückzuführen .
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass UBA1 interagiert mit:
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- UBE1+Protein,+human in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .