Vigabatrin - Vigabatrin
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Sabril, Vigadrone |
| Andere Namen | γ-Vinyl-GABA |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a610016 |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 80–90% |
| Proteinbindung | 0% |
| Stoffwechsel | nicht metabolisiert |
| Beseitigung Halbwertszeit | 5–8 Stunden bei jungen Erwachsenen, 12–13 Stunden bei älteren Menschen. |
| Ausscheidung | Nieren |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-Infokarte |
100.165.122 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 6 H 11 N O 2 |
| Molmasse | 129,159 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
| Schmelzpunkt | 171 bis 177 °C (340 bis 351 °F) |
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| (verifizieren) | |
Vigabatrin , Markenname Sabril , ist ein Medikament zur Behandlung von Epilepsie . Es wurde 2019 als Generikum erhältlich .
Es wirkt, indem es den Abbau von γ-Aminobuttersäure (GABA) hemmt . Es ist auch als γ-Vinyl-GABA bekannt und ist ein strukturelles Analogon von GABA, bindet jedoch nicht an GABA-Rezeptoren .
Medizinische Anwendungen
Epilepsie
In Kanada ist Vigabatrin als Zusatzbehandlung (mit anderen Arzneimitteln) bei therapieresistenter Epilepsie , komplexen partiellen Anfällen , sekundären generalisierten Anfällen und zur Monotherapie bei infantilen Spasmen beim West-Syndrom zugelassen .
Seit 2003 ist Vigabatrin in Mexiko zur Behandlung von Epilepsie zugelassen, die durch eine konventionelle Therapie (Zusatz- oder Monotherapie) oder bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter Diagnose, die keine anderen Medikamente ausprobiert haben (Monotherapie), nicht zufriedenstellend kontrolliert werden können.
Vigabatrin ist auch als Monotherapie bei sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen , partiellen Anfällen und bei infantilen Krämpfen aufgrund des West-Syndroms indiziert .
Am 21. August 2009 gab Lundbeck bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration zwei Zulassungen für neue Arzneimittelanträge für Vigabatrin erteilt hat. Das Medikament ist indiziert als Monotherapie für pädiatrische Patienten im Alter von einem Monat bis zwei Jahren mit infantilen Krämpfen, bei denen der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko eines Sehverlusts überwiegt, und als Zusatztherapie (Zusatztherapie) für erwachsene Patienten mit refraktären komplexen partiellen Anfällen ( CPS), die auf mehrere alternative Behandlungsmethoden unzureichend angesprochen haben und bei denen der potenzielle Nutzen das Risiko eines Sehverlusts überwiegt.
1994 berichteten Feucht und Brantner-Inthaler, dass Vigabatrin bei 85% der Kinder mit Lennox-Gastaut-Syndrom , die mit Natriumvalproat schlechte Ergebnisse erzielten, die Anfälle um 50-100% reduzierte .
Andere
Vigabatrin reduzierte bei gesunden Probanden zusätzlich zu erhöhten Cortisol- und ACTH- Spiegeln die durch Cholecystokinin-Tetrapeptid induzierten Symptome einer Panikstörung .
Vigabatrin wird auch zur Behandlung von Anfällen bei Bernsteinsäure-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel (SSADHD) angewendet, einem angeborenen GABA-Stoffwechseldefekt, der geistige Behinderung , Hypotonie , Krampfanfälle , Sprachstörungen und Ataxie durch die Ansammlung von γ-Hydroxybuttersäure ( GHB ) verursacht. Vigabatrin hilft, den GHB-Spiegel durch die Hemmung der GABA-Transaminase zu senken. Dies ist jedoch nur im Gehirn; es hat keinen Einfluss auf die periphere GABA-Transaminase, daher baut sich das GHB weiter auf und erreicht schließlich das Gehirn.
Nebenwirkungen
Zentrales Nervensystem
Schläfrigkeit (12,5%), Kopfschmerzen (3,8%), Schwindel (3,8%), Nervosität (2,7%), Depression (2,5%), Gedächtnisstörungen (2,3%), Diplopie (2,2%), Aggression (2,0%), Ataxie (1,9%), Schwindel (1,9%), Hyperaktivität (1,8%), Sehverlust (1,6%) (siehe unten), Verwirrtheit (1,4%), Schlaflosigkeit (1,3%), Konzentrationsstörungen (1,2%), Persönlichkeitsprobleme ( 1,1%. Von 299 Kindern wurden 33 (11 %) hyperaktiv.
Einige Patienten entwickeln im Verlauf der Vigabatrin-Therapie eine Psychose , die bei Erwachsenen häufiger auftritt als bei Kindern. Dies kann auch bei Patienten ohne Psychose in der Vorgeschichte passieren. Andere seltene ZNS-Nebenwirkungen sind Angst, emotionale Labilität , Reizbarkeit, Zittern, abnormaler Gang und Sprachstörungen .
Magen-Darm-Trakt
Bauchschmerzen (1,6%), Verstopfung (1,4%), Erbrechen (1,4%) und Übelkeit (1,4%). In klinischen Studien traten bei weniger als 1 % der Probanden Dyspepsie und gesteigerter Appetit auf.
Körper als Ganzes
Müdigkeit (9,2%), Gewichtszunahme (5,0%), Asthenie (1,1%).
Teratogenität
Eine an Kaninchen durchgeführte Teratologiestudie ergab, dass eine Dosis von 150 mg/kg/Tag bei 2% der Jungtiere eine Gaumenspalte verursachte und eine Dosis von 200 mg/kg/Tag bei 9%. Dies kann laut einer im März 2001 veröffentlichten Studie auf einen Rückgang des Methioninspiegels zurückzuführen sein. Im Jahr 2005 wurde eine an der Universität von Catania durchgeführte Studie veröffentlicht, die feststellte, dass Ratten, deren Mütter 250–1000 mg/kg/Tag konsumiert hatten, schlechtere Leistung im Wasserlabyrinth und im Freiland , Ratten in der 750-mg-Gruppe waren bei der Geburt untergewichtig und konnten die Kontrollgruppe nicht einholen, und Ratten in der 1000-mg-Gruppe überlebten die Schwangerschaft nicht.
Bisher gibt es keine kontrollierten Teratologiedaten beim Menschen.
Sensorik
Im Jahr 2003 wurde von Frisén und Malmgren in einer retrospektiven Studie an 25 Patienten gezeigt, dass Vigabatrin eine irreversible diffuse Atrophie der retinalen Nervenfaserschicht verursacht . Dies hat den größten Einfluss auf den äußeren Bereich (im Gegensatz zum Makula- oder zentralen Bereich) der Netzhaut. Gesichtsfelddefekte wurden bereits 1997 von Tom Eke und anderen in Großbritannien gemeldet. Einige Autoren, darunter Comaish et al. glauben, dass bei bis zu 50 % der Vigabatrin-Anwender ein Gesichtsfeldverlust und elektrophysiologische Veränderungen nachweisbar sind.
Die retinale Toxizität von Vigabatrin kann auf einen Taurinmangel zurückgeführt werden .
Aufgrund von Sicherheitsproblemen ist das Vigabatrin REMS- Programm von der FDA verpflichtet, vor der Einleitung fundierte Entscheidungen zu treffen und eine angemessene Anwendung dieses Arzneimittels sicherzustellen.
Interaktionen
Eine Studie im Jahr 2002 veröffentlicht wurde , fand , dass Vigabatrin einen verursacht statistisch signifikanten Anstieg der Plasma - Clearance von Carbamazepin .
1984 berichteten Drs. Rimmer und Richens von der University of Wales, dass die Verabreichung von Vigabatrin zusammen mit Phenytoin die Serum-Phenytoin-Konzentration bei Patienten mit behandlungsresistenter Epilepsie senkte. Fünf Jahre später berichteten dieselben beiden Wissenschaftler in einem Papier über einen Rückgang der Phenytoin-Konzentration um 23% innerhalb von fünf Wochen, in dem sie ihren gescheiterten Versuch beschreiben, den Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung aufzuklären.
Pharmakologie
Vigabatrin ist ein irreversibler mechanismusbasierter Inhibitor der Gamma-Aminobuttersäure-Aminotransferase (GABA-AT), dem Enzym, das für den Katabolismus von GABA verantwortlich ist . Die Hemmung der GABA-AT führt zu erhöhten Konzentrationen von GABA im Gehirn. Vigabatrin ist eine racemische Verbindung, und sein [S] -Enantiomer ist pharmakologisch aktiv. ,
Pharmakokinetik
Bei den meisten Arzneimitteln ist die Eliminationshalbwertszeit ein nützlicher Prädiktor für die Dosierungspläne und die Zeit, die benötigt wird, um die Steady-State-Konzentration zu erreichen . Im Fall von Vigabatrin wurde jedoch festgestellt, dass die Halbwertszeit der biologischen Aktivität weit länger ist als die Eliminationshalbwertszeit.
Für Vigabatrin gibt es keinen Zielkonzentrationsbereich, da die Forscher keinen Unterschied zwischen den Serumkonzentrationen von Respondern und denen von Non-Respondern festgestellt haben. Stattdessen wird angenommen, dass die Wirkungsdauer eher eine Funktion der GABA-T-Resyntheserate ist; Die GABA-T-Spiegel kehren normalerweise erst sechs Tage nach Absetzen der Medikation zu ihrem normalen Zustand zurück.
Geschichte
Vigabatrin wurde in den 1980er Jahren mit dem spezifischen Ziel entwickelt, die GABA-Konzentration im Gehirn zu erhöhen, um einen epileptischen Anfall zu stoppen. Dazu wurde das Medikament so entwickelt, dass es die GABA-Transaminase, die das GABA-Substrat abbaut, irreversibel hemmt. Obwohl das Medikament 1989 im Vereinigten Königreich zur Behandlung zugelassen wurde, wurde die zugelassene Anwendung von Vigabatrin durch die US-amerikanische Food and Drug Administration in den Vereinigten Staaten vor 2009 zweimal verzögert. Sie wurde 1983 verschoben, da Tierversuche intramyelinische Ödeme hervorriefen Effekte waren in Studien am Menschen nicht offensichtlich, so dass das Arzneimitteldesign fortgesetzt wurde. 1997 wurden die Studien vorübergehend ausgesetzt, weil sie mit peripheren Gesichtsfelddefekten beim Menschen in Verbindung standen.
Gesellschaft und Kultur
Markennamen
Vigabatrin wird als Sabril in Kanada, Mexiko und Großbritannien verkauft. Der Markenname in Dänemark ist Sabrilex. Sabril wurde am 21. August 2009 in den USA zugelassen und wird in den USA von Lundbeck Inc. vermarktet, die im März 2009 den US-Sponsor Ovation Pharmaceuticals übernommen hat.
Generische Äquivalente
Am 16. Januar 2019 hat die Food and Drug Administration die erste generische Version von Sabril (Vigabatrin) in den USA zugelassen.
Verweise
Externe Links
- "Vigabatrin" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.