Vitamin K - Vitamin K

Vitamin K
Wirkstoffklasse
Vitamin-K-Strukturen. MK-4 und MK-7 sind beide Untertypen von K 2 .
Klassenkennungen
Verwenden	Vitamin-K-Mangel , Warfarin-Überdosierung
ATC-Code	B02BA
Biologisches Ziel	Gamma-Glutamyl-Carboxylase
Klinische Daten
Drogen.com	Medizinische Enzyklopädie
Externe Links
Gittergewebe	D014812
In Wikidata

Vitamin K bezieht sich auf strukturell ähnliche, fettlösliche Vitamine, die in Lebensmitteln vorkommen und als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet werden. Der menschliche Körper benötigt Vitamin K für post-Synthese Modifikation bestimmter Proteine , die für die erforderliche Blut Koagulation (K aus Koagulation , Dänisches für „Koagulation“) oder zur Bekämpfung von Bindung von Calcium in Knochen und anderen Geweben . Die vollständige Synthese beinhaltet die abschließende Modifikation dieser sogenannten "Gla-Proteine" durch das Enzym Gamma-Glutamyl-Carboxylasedie Vitamin K als Cofaktor verwendet . Das Vorhandensein von nicht carboxylierten Proteinen weist auf einen Vitamin-K-Mangel hin. Durch die Carboxylierung können sie Calciumionen binden ( chelatisieren ) , was ihnen sonst nicht möglich ist. Ohne Vitamin K wird die Blutgerinnung stark beeinträchtigt und es kommt zu unkontrollierten Blutungen. Die Forschung legt nahe, dass ein Vitamin-K-Mangel auch die Knochen schwächen kann, was möglicherweise zu Osteoporose beiträgt und die Verkalkung von Arterien und anderen Weichteilen fördern kann .

Chemisch gesehen besteht das Vitamin K - Familie 2- methyl - 1,4-naphthochinon (3-) Derivate . Vitamin K umfasst zwei natürliche Vitamine: Vitamin K ₁ ( Phyllochinon ) und Vitamin K ₂ ( Menachinon ). Vitamin K ₂ wiederum besteht aus einer Reihe verwandter chemischer Subtypen mit unterschiedlich langen Kohlenstoffseitenketten aus isoprenoiden Atomgruppen. Die beiden am besten untersuchten sind Menachinon-4 (MK-4) und Menachinon-7 (MK-7).

Vitamin K ₁ wird von Pflanzen gebildet und kommt in den höchsten Mengen in grünem Blattgemüse vor , da es direkt an der Photosynthese beteiligt ist. Es ist bei Tieren als Vitamin aktiv und erfüllt die klassischen Funktionen von Vitamin K, einschließlich seiner Aktivität bei der Produktion von Blutgerinnungsproteinen. Tiere können es auch in Vitamin K ₂ , Variante MK-4, umwandeln . Auch Bakterien der Darmflora können K ₁ in MK-4 umwandeln . Alle Formen von K ₂ außer MK-4 können nur von Bakterien produziert werden, die diese bei der anaeroben Atmung verwenden . Vitamin K ₃ ( Menadion ), eine synthetische Form von Vitamin K, wurde zur Behandlung eines Vitamin-K-Mangels verwendet, wird jedoch in der menschlichen Ernährung nicht mehr so ​​verwendet , da es die Funktion von Glutathion beeinträchtigt .

Definition

Vitamin K bezieht sich auf strukturell ähnliche, fettlösliche Vitamine, die in Lebensmitteln vorkommen und als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet werden. "Vitamin K" umfasst mehrere chemische Verbindungen. Diese sind in der Struktur ähnlich, da sie einen Chinonring teilen, sich jedoch in Länge und Sättigungsgrad des Kohlenstoffschwanzes und der Anzahl der sich wiederholenden Isopreneinheiten in der Seitenkette unterscheiden (siehe Abbildungen im Abschnitt Chemie). Pflanzliche Formen sind hauptsächlich Vitamin K ₁ . Lebensmittel tierischen Ursprungs sind hauptsächlich Vitamin K ₂ . Vitamin K hat mehrere Funktionen: ein essentieller Nährstoff, der aus der Nahrung aufgenommen wird, ein Produkt, das als Teil eines Multivitamin- oder Einzelvitamin-Nahrungsergänzungsmittels synthetisiert und vermarktet wird, und ein verschreibungspflichtiges Medikament für bestimmte Zwecke.

Ernährungsempfehlungen

Die US National Academy of Medicine unterscheidet nicht zwischen K ₁ und K ₂  - beide als Vitamin K. gezählt Wenn Empfehlungen zuletzt 1998 aktualisiert wurden, war keine ausreichenden Informationen zur Verfügung eine etablieren geschätzten durchschnittlichen Anforderung oder empfohlenen Tagesdosis , Begriffe , die exist für die meisten Vitamine. In solchen Fällen definiert die Akademie angemessene Zufuhrmengen (AIs) als Mengen, die für die Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit ausreichend erscheinen, mit der Maßgabe, dass AIs zu einem späteren Zeitpunkt durch genauere Informationen ersetzt werden. Die aktuellen AIs für erwachsene Frauen und Männer ab 19 Jahren liegen bei 90 bzw. 120 µg/Tag, in der Schwangerschaft bei 90 µg/Tag und in der Stillzeit bei 90 µg/Tag. Für Säuglinge bis 12 Monate beträgt der AI 2,0–2,5 μg/Tag; bei Kindern im Alter von 1 bis 18 Jahren steigt der AI mit dem Alter von 30 auf 75 µg/Tag. Was die Sicherheit angeht, legt die Akademie bei ausreichendem Nachweis tolerierbare obere Aufnahmemengen (bekannt als "Obergrenzen") für Vitamine und Mineralstoffe fest. Für Vitamin K gibt es keine Obergrenze, da Humandaten für Nebenwirkungen bei hohen Dosen nicht ausreichend sind.

In der Europäischen Union wird eine ausreichende Zufuhr genauso definiert wie in den USA. Für Frauen und Männer über 18 Jahren wird die adäquate Zufuhr auf 70 µg/Tag, für Schwangerschaft 70 µg/Tag und für Stillzeit 70 µg/Tag festgelegt. Für Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren steigen die adäquaten Aufnahmewerte mit dem Alter von 12 auf 65 µg/Tag. Japan legte eine angemessene Aufnahmemenge für erwachsene Frauen auf 65 µg/Tag und für Männer auf 75 µg/Tag fest. Auch die Europäische Union und Japan überprüften die Sicherheit und kamen – ebenso wie die Vereinigten Staaten – zu dem Schluss, dass es keine ausreichenden Beweise für die Festlegung einer Obergrenze für Vitamin K gebe.

Für die Kennzeichnung von US-Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln wird die Menge in einer Portion als Prozentsatz des Tageswertes ausgedrückt. Für die Vitamin-K-Kennzeichnung lag der Tageswert zu 100 % bei 80 µg, wurde aber am 27. Mai 2016 auf 120 µg nach oben korrigiert, um ihn mit dem Höchstwert für eine ausreichende Zufuhr in Einklang zu bringen. Die Einhaltung der aktualisierten Kennzeichnungsvorschriften war bis zum 1. Januar 2020 für Hersteller mit einem jährlichen Lebensmittelumsatz von 10 Millionen US-Dollar oder mehr und bis zum 1. Januar 2021 für Hersteller mit einem geringeren Lebensmittelumsatz erforderlich . Eine Tabelle mit den alten und neuen Tageswerten für Erwachsene finden Sie unter Reference Daily Intake .

Befestigung

Laut Global Fortification Data Exchange ist ein Vitamin-K-Mangel so selten, dass kein Land eine Anreicherung von Lebensmitteln vorschreibt. Die Weltgesundheitsorganisation hat keine Empfehlungen zur Vitamin-K-Anreicherung.

Quellen

Vitamin K ₁ stammt hauptsächlich aus Pflanzen, insbesondere aus grünem Blattgemüse. Kleine Mengen werden durch tierische Lebensmittel bereitgestellt. Vitamin K ₂ stammt hauptsächlich aus tierischen Lebensmitteln, wobei Geflügel und Eier viel bessere Quellen haben als Rind, Schwein oder Fisch. Eine Ausnahme von letzterem ist Nattō , das aus bakteriell fermentierten Sojabohnen hergestellt wird. Es ist eine reiche Nahrungsquelle für Vitamin K ₂ Variante MK-7, die von den Bakterien hergestellt wird.

Vitamin K ₁

Vitamin K ₂

Nahrungsmittel tierischen Ursprungs sind eine Quelle für Vitamin K ₂ Die MK-4-Form entsteht durch die Umwandlung von pflanzlichem Vitamin K ₁ in verschiedenen Geweben des Körpers.

Vitaminmangel

Da Vitamin K die Mechanismen der Blutgerinnung unterstützt, kann sein Mangel zu einer verminderten Blutgerinnung und in schweren Fällen zu einer verminderten Blutgerinnung, vermehrten Blutungen und einer verlängerten Prothrombinzeit führen .

Eine normale Ernährung weist normalerweise keinen Vitamin-K-Mangel auf, was darauf hindeutet, dass ein Mangel bei gesunden Kindern und Erwachsenen selten ist. Eine Ausnahme können Säuglinge sein, die unabhängig vom Vitaminstatus der Mutter während der Schwangerschaft und Stillzeit aufgrund einer schlechten Übertragung des Vitamins in die Plazenta und geringer Mengen des Vitamins in der Muttermilch ein erhöhtes Mangelrisiko haben.

Sekundäre Mängel können bei Menschen auftreten, die ausreichende Mengen konsumieren, aber Malabsorptionszustände wie Mukoviszidose oder chronische Pankreatitis haben, sowie bei Menschen mit Leberschäden oder -erkrankungen . Ein sekundärer Vitamin-K-Mangel kann auch bei Menschen auftreten, denen ein Vitamin-K-Antagonist wie Warfarin verschrieben wurde. Ein Medikament, das mit einem erhöhten Risiko für einen Vitamin-K-Mangel in Verbindung gebracht wird , ist Cefamandol , obwohl der Mechanismus unbekannt ist.

Medizinische Anwendungen

Vitaminmangel bei Neugeborenen behandeln

Vitamin K wird Neugeborenen als Injektion verabreicht, um Vitamin-K-Mangelblutungen vorzubeugen . Die Blutgerinnungsfaktoren von Neugeborenen betragen etwa 30–60% der Werte von Erwachsenen; dies scheint eine Folge der schlechten Übertragung des Vitamins durch die Plazenta zu sein und somit ein niedriger Vitamin-K-Wert im fetalen Plasma. Das Auftreten von Vitamin-K-Mangelblutungen in der ersten Lebenswoche des Säuglings wird auf 0,25–1,7 % mit einer Prävalenz von geschätzt 2–10 Fälle pro 100.000 Geburten. Muttermilch enthält 0,85–9,2 µg/L (Median 2,5 µg/L) Vitamin K ₁ , während Säuglingsanfangsnahrung im Bereich von 24–175 µg/L formuliert ist. Eine spät einsetzende Blutung, die 2 bis 12 Wochen nach der Geburt einsetzt, kann eine Folge des ausschließlichen Stillens sein, insbesondere wenn keine vorbeugende Behandlung erfolgte. Eine spät einsetzende Prävalenz von 35 Fällen pro 100.000 Lebendgeburten bei Säuglingen, die bei oder kurz nach der Geburt keine Prophylaxe erhalten hatten. Vitamin-K-Mangelblutungen treten bei der asiatischen Bevölkerung häufiger auf als bei der kaukasischen Bevölkerung.

Blutungen bei Säuglingen aufgrund eines Vitamin-K-Mangels können schwerwiegend sein und zu Krankenhausaufenthalten, Hirnschäden und zum Tod führen. Die intramuskuläre Injektion, die typischerweise kurz nach der Geburt verabreicht wird, ist bei der Vorbeugung von Vitamin-K-Mangelblutungen wirksamer als die orale Verabreichung, die eine wöchentliche Dosierung bis zu einem Alter von drei Monaten erfordert.

Umgang mit der Warfarin-Therapie

Warfarin ist ein gerinnungshemmendes Medikament. Es funktioniert, indem es ein Enzym hemmt, das für das Recycling von Vitamin K in einen funktionsfähigen Zustand verantwortlich ist. Folglich sind Proteine, die durch Vitamin K modifiziert werden sollten, einschließlich der für die Blutgerinnung essentiellen Proteine, nicht funktionsfähig und somit nicht funktionsfähig. Der Zweck des Arzneimittels besteht darin, das Risiko einer unangemessenen Blutgerinnung zu verringern, die schwerwiegende, möglicherweise tödliche Folgen haben kann. Die richtige gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin hängt von der Vitamin-K-Aufnahme und der Medikamentendosis ab. Aufgrund der unterschiedlichen Aufnahme des Arzneimittels und des Vitamin-K-Gehalts in der Nahrung muss die Dosierung überwacht und für jeden Patienten individuell angepasst werden. Manche Lebensmittel sind so reich an Vitamin K _1, dass ärztlicher Rat darauf hinweist, diese ganz zu meiden (Beispiele: Grünkohl, Spinat, Kohlrabi) und bei Lebensmitteln mit einem mäßig hohen Vitamingehalt den Verzehr so ​​konstant wie möglich halten, damit die Kombination Vitaminzufuhr und Warfarin halten die gerinnungshemmende Wirkung im therapeutischen Bereich.

Vitamin K ist eine Behandlung von Blutungsereignissen, die durch eine Überdosierung des Arzneimittels verursacht werden. Das Vitamin kann oral, intravenös oder subkutan verabreicht werden . Orales Vitamin K wird in Situationen verwendet, in denen das International Normalized Ratio einer Person größer als 10 ist, aber keine aktive Blutung auftritt. Die neueren Antikoagulanzien Apixaban , Dabigatran und Rivaroxaban sind keine Vitamin-K-Antagonisten.

Behandlung von Rodentizidvergiftungen

Cumarin wird in der pharmazeutischen Industrie als Vorläuferreagenz bei der Synthese einer Reihe von synthetischen gerinnungshemmenden Arzneimitteln verwendet. Eine Untergruppe, 4-Hydroxycumarine , wirken als Vitamin-K-Antagonisten . Sie blockieren die Regeneration und das Recycling von Vitamin K. Einige der 4-Hydroxycumarin-Antikoagulanzien sind auf eine hohe Wirksamkeit und lange Verweildauer im Körper ausgelegt und werden gezielt als Rodentizide der zweiten Generation ("Rattengift") eingesetzt. Der Tod tritt nach einem Zeitraum von mehreren Tagen bis zwei Wochen ein, in der Regel durch innere Blutungen. Beim Menschen und bei Tieren, die entweder das Rodentizid verzehrt haben oder Ratten, die durch das Rodentizid vergiftet wurden, besteht die Behandlung in einer verlängerten Gabe von großen Mengen Vitamin K. Diese Dosierung muss bei Vergiftungen durch Rodentizide „ Superwarfarin “ manchmal bis zu neun Monate fortgesetzt werden wie Brodifacoum . Oral Vitamin K ₁ ist gegenüber anderen Vitamin K bevorzugt ₁ Verabreichungswege , da es weniger Nebenwirkungen hat.

Bewertungsmethoden

Eine Erhöhung der Prothrombinzeit , ein Gerinnungstest, wurde als Indikator für den Vitamin-K-Status verwendet, aber es fehlt ihm für diese Anwendung an ausreichender Sensitivität und Spezifität. Phyllochinon im Serum ist der am häufigsten verwendete Marker für den Vitamin-K-Status. Konzentrationen <0,15 µg/L weisen auf einen Mangel hin. Zu den Nachteilen zählen der Ausschluss der anderen Vitamin-K-Vitamine und die Beeinträchtigung durch die kürzlich erfolgte Nahrungsaufnahme. Vitamin K wird für die Gamma-Carboxylierung spezifischer Glutaminsäurereste innerhalb der Gla-Domäne der 17 Vitamin-K-abhängigen Proteine ​​benötigt. Somit ist ein Anstieg der uncarboxylierten Versionen dieser Proteine ​​ein indirekter, aber sensitiver und spezifischer Marker für einen Vitamin-K-Mangel. Wird uncarboxyliertes Prothrombin gemessen, ist dieses „Protein induziert durch Vitamin-K-Abwesenheit/-Antagonismus (PIVKA-II)“ bei Vitamin-K-Mangel erhöht. Der Test wird verwendet, um das Risiko einer Vitamin-K-Mangelblutung bei Neugeborenen zu beurteilen. Osteocalcin ist an der Verkalkung von Knochengewebe beteiligt. Das Verhältnis von uncarboxyliertem Osteocalcin zu carboxyliertem Osteocalcin steigt mit Vitamin-K-Mangel. Gezeigt , dieses Verhältnis zu senken und verbessern Vitamin K2 wurde lumbalen Wirbel Knochenmineraldichte . Matrix Gla-Protein muss eine Vitamin-K-abhängige Phosphorylierung und Carboxylierung durchlaufen. Erhöhte Plasmakonzentrationen von dephosphoryliertem, nicht carboxyliertem MGP weisen auf einen Vitamin-K-Mangel hin.

Nebenwirkungen

Mit hohen oralen Dosen von Vitamin K ₁ oder (Vitamin K ₂ )-Formen von Vitamin K ist keine bekannte Toxizität verbunden , daher sind sich die Aufsichtsbehörden aus den USA, Japan und der Europäischen Union einig, dass keine tolerierbaren oberen Aufnahmemengen festgelegt werden müssen. Allerdings wurde Vitamin K ₁ bei intravenöser Verabreichung mit schweren Nebenwirkungen wie Bronchospasmus und Herzstillstand in Verbindung gebracht. Die Reaktion wird als nichtimmunvermittelte anaphylaktoide Reaktion mit einer Inzidenz von 3 pro 10.000 Behandlungen beschrieben. Die meisten Reaktionen traten auf, wenn polyoxyethyliertes Rizinusöl als Lösungsvermittler verwendet wurde.

Nicht-menschliche Anwendungen

In der Natur nicht vorkommende Formen und somit keine „Vitamine“ sind Menadion und 4-Amino-2-methyl-1-naphthol („K ₅ “). Menadion, eine synthetische Verbindung, die manchmal als Vitamin K ₃ bezeichnet wird, wird in der Tierfutterindustrie verwendet, da sie nach dem Verzehr in Vitamin K _{2 umgewandelt wird} . Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat diese Form vom Verkauf als Nahrungsergänzungsmittel für den Menschen verboten, da gezeigt wurde, dass große Dosen allergische Reaktionen , hämolytische Anämie und Zytotoxizität in Leberzellen verursachen. Untersuchungen mit K ₅ deuten darauf hin, dass es das Pilzwachstum in Fruchtsäften hemmen kann .

Chemie

Vitamin K ₁ (Phyllochinon) – beide Formen des Vitamins enthalten einen funktionellen Naphthochinonring und eine aliphatische Seitenkette. Phyllochinon hat eine Phytyl- Seitenkette.

Vitamin K ₂ (Menachinon). Bei Menachinon besteht die Seitenkette aus einer unterschiedlichen Anzahl von Isoprenoidresten . Die häufigste Zahl dieser Reste ist vier, da tierische Enzyme normalerweise Menachinon-4 aus pflanzlichem Phyllochinon produzieren.

Die Struktur von Phyllochinon, Vitamin K ₁ , ist durch das Vorhandensein einer Phytyl-Seitenkette gekennzeichnet. Die Strukturen von Menachinonen, Vitamin K ₂ , sind durch die im Molekül vorhandene Polyisoprenyl-Seitenkette gekennzeichnet, die vier bis 13 Isoprenyl-Einheiten enthalten kann. MK-4 ist die häufigste Form.

Eine Probe von Phytomenadion zur Injektion, auch Phyllochinon genannt

Umwandlung von Vitamin K ₁ in Vitamin K ₂

Bei Tieren wird die MK-4-Form von Vitamin K ₂ durch Umwandlung von Vitamin K ₁ in den Hoden , der Bauchspeicheldrüse und den Arterienwänden gebildet . Während der biochemische Weg für diese Transformation noch große Fragen umgibt, ist die Umwandlung nicht von Darmbakterien abhängig , wie sie bei keimfreien Ratten und bei parenteral verabreichtem K ₁ bei Ratten auftritt . Es gibt Hinweise darauf, dass die Umwandlung durch Entfernen des Phytylschwanzes von K ₁ fortschreitet , um Menadion (auch als Vitamin K _{3 bezeichnet} ) als Zwischenprodukt zu produzieren, das dann prenyliert wird , um MK-4 zu produzieren.

Physiologie

Bei Tieren ist Vitamin K an der Carboxylierung bestimmter Glutamatreste in Proteinen zu Gamma-Carboxyglutamat (Gla)-Resten beteiligt. Die modifizierten Reste befinden sich oft (aber nicht immer) innerhalb spezifischer Proteindomänen, die als Gla-Domänen bezeichnet werden . Gla-Reste sind normalerweise an der Bindung von Calcium beteiligt und für die biologische Aktivität aller bekannten Gla-Proteine ​​essentiell.

17 menschliche Proteine ​​mit Gla-Domänen wurden entdeckt; Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von drei physiologischen Prozessen:

• Blutgerinnung : Prothrombin (Faktor II), Faktoren VII , IX und X und Proteine ​​C , S und Z
• Knochenstoffwechsel : Osteocalcin , Matrix-Gla-Protein (MGP), Periostin und Gla-reiches Protein.
• Gefäßbiologie: Matrix Gla Protein, Wachstumsarrest – spezifisches Protein 6 (Gas6)
• Unbekannte Funktionen: prolinreiche γ-Carboxyglutamyl-Proteine ​​1 und 2 und Transmembran-γ-Carboxyglutamyl-Proteine ​​3 und 4.

Absorption

Vitamin K wird über das Jejunum und Ileum im Dünndarm aufgenommen . Der Prozess erfordert Gallen- und Bauchspeicheldrüsensäfte . Schätzungen für die Aufnahme von Vitamin K ₁ in seiner freien Form (als Nahrungsergänzungsmittel) liegen in der Größenordnung von 80 %, aber viel niedriger, wenn es in Lebensmitteln enthalten ist. Beispielsweise liegt die Aufnahme von Vitamin K aus Grünkohl und Spinat – Lebensmitteln mit einem hohen Vitamin-K-Gehalt – in der Größenordnung von 4 bis 17 %, egal ob roh oder gekocht. Zur Aufnahme von Vitamin K ₂ aus Lebensmitteln liegen weniger Informationen vor .

Das Darmmembranprotein Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) vermittelt die Cholesterinaufnahme. Tierstudien zeigen, dass es auch die Aufnahme von Vitamin E und K _{1 beeinflusst} . Das Medikament Ezetimib hemmt NPC1L1 eine Verringerung der Cholesterinabsorption beim Menschen verursacht, und in Tierversuchen reduziert auch Vitamin E und Vitamin K ₁ Absorption. Eine erwartete Folge wäre, dass die Verabreichung von Ezetimib an Patienten, die Warfarin (einen Vitamin-K-Antagonisten) einnehmen, die Wirkung von Warfarin verstärken würde. Dies wurde beim Menschen bestätigt.

Biochemie

Funktion bei Tieren

Zyklischer Wirkmechanismus von Vitamin K

Vitamin K Hydrochinon

Vitamin-K- Epoxid

In beiden Fällen steht R für die isoprenoide Seitenkette

Vitamin K ist bei Tieren je nach seinem spezifischen Homolog unterschiedlich verteilt. Vitamin K ₁ ist hauptsächlich in Leber, Herz und Bauchspeicheldrüse vorhanden, während MK-4 in den Nieren, im Gehirn und in der Bauchspeicheldrüse besser vertreten ist. Die Leber enthält auch längerkettige Homologe MK-7 bis MK-13.

Die Funktion des Vitamin - K - ₂ in der Tierzelle ist , eine hinzuzufügen Carbonsäure funktionelle Gruppe zu einem Glutamat (Glu) Aminosäurerest in einem Protein , unter Bildung eines gamma-Carboxyglutamat (Gla) -Rest. Dies ist eine etwas ungewöhnliche posttranslationale Modifikation des Proteins, das dann als "Gla-Protein" bekannt ist . Die Anwesenheit von zwei -COOH (Carbonsäure)-Gruppen am gleichen Kohlenstoff im Gamma-Carboxyglutamat-Rest ermöglicht es, Calciumionen zu chelatisieren . Die Bindung von Calciumionen auf diese Weise löst sehr häufig die Funktion bzw. Bindung von Gla-Protein-Enzymen aus, wie den im Folgenden diskutierten sogenannten Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren.

Innerhalb der Zelle nimmt Vitamin K an einem Kreislaufprozess teil. Die Elektronen Vitamin erfährt Reduktion auf eine reduzierte Form des Vitamins K Hydrochinon genannt, die durch das Enzym katalysiert Vitamin - K - Epoxid - Reduktase (VKOR). Ein anderes Enzym oxidiert dann Vitamin K-Hydrochinon, um die Carboxylierung von Glu zu Gla zu ermöglichen; dieses Enzym wird Gamma-Glutamyl-Carboxylase oder Vitamin-K-abhängige Carboxylase genannt. Die Carboxylierungsreaktion läuft nur ab, wenn das Carboxylase-Enzym gleichzeitig in der Lage ist, Vitamin-K-Hydrochinon zu Vitamin-K-Epoxid zu oxidieren. Die Carboxylierungs- und Epoxidierungsreaktionen sollen gekoppelt sein. Vitamin K-Epoxid wird dann durch VKOR zu Vitamin K wiederhergestellt. Die Reduktion und anschließende Reoxidation von Vitamin K in Verbindung mit der Carboxylierung von Glu wird als Vitamin-K-Zyklus bezeichnet. Der Mensch hat selten einen Vitamin-K-Mangel, da Vitamin K ₂ zum Teil kontinuierlich in den Zellen recycelt wird.

Warfarin und andere 4-Hydroxycumarine blockieren die Wirkung von VKOR. Dies führt zu verringerten Konzentrationen von Vitamin K und Vitamin K-Hydrochinon in Geweben, so dass die durch die Glutamylcarboxylase katalysierte Carboxylierungsreaktion ineffizient ist. Dies führt zur Produktion von Gerinnungsfaktoren mit unzureichendem Gla. Ohne Gla an den Aminotermini dieser Faktoren binden sie nicht mehr stabil an das Endothel der Blutgefäße und können die Gerinnung nicht aktivieren , um die Bildung eines Gerinnsels während einer Gewebeverletzung zu ermöglichen. Da es unmöglich ist, vorherzusagen, welche Warfarin-Dosis den gewünschten Grad der Gerinnungsunterdrückung bewirkt, muss die Behandlung mit Warfarin sorgfältig überwacht werden, um eine Unter- und Überdosierung zu vermeiden.

Gamma-Carboxyglutamat-Proteine

Die folgenden humanen Gla-enthaltenden Proteine ​​("Gla-Proteine") wurden bis auf die Ebene der Primärstruktur charakterisiert: Blutgerinnungsfaktoren II ( Prothrombin ), VII, IX und X, Antikoagulans Protein C und Protein S sowie der Faktor X- Targeting - Protein Z . Das Knochen-Gla-Protein Osteocalcin , das kalzifizierungshemmende Matrix-Gla-Protein (MGP), das Zellwachstum regulierende Wachstumsarrest-spezifische Gen-6-Protein und die vier Transmembran-Gla-Proteine, deren Funktion derzeit unbekannt ist. Die Gla-Domäne ist für die hochaffine Bindung von Calciumionen (Ca ²⁺ ) an Gla-Proteine ​​verantwortlich, die oft für ihre Konformation und immer für ihre Funktion notwendig ist.

Gla-Proteine ​​kommen in einer Vielzahl von Wirbeltieren vor: Säugetieren, Vögeln, Reptilien und Fischen. Das Gift einer Reihe australischer Schlangen wirkt, indem es das menschliche Blutgerinnungssystem aktiviert. In einigen Fällen wird die Aktivierung durch Gla-enthaltende Schlangenenzyme erreicht, die an das Endothel menschlicher Blutgefäße binden und die Umwandlung von prokoagulierenden Gerinnungsfaktoren in aktivierte katalysieren, was zu einer unerwünschten und potenziell tödlichen Gerinnung führt.

Eine weitere interessante Klasse von wirbellosen Gla-haltigen Proteinen wird von der Fischjagdschnecke Conus geographus synthetisiert . Diese Schnecken produzieren ein Gift, das Hunderte von neuroaktiven Peptiden oder Conotoxinen enthält , das ausreichend toxisch ist, um einen erwachsenen Menschen zu töten. Einige der Conotoxine enthalten zwei bis fünf Gla-Reste.

Funktion in Pflanzen

Vitamin K ₁ ist eine wichtige Chemikalie in grünen Pflanzen, wo es während der Photosynthese als Elektronenakzeptor im Photosystem I fungiert . Aus diesem Grund kommt Vitamin K ₁ in großen Mengen im photosynthetischen Gewebe von Pflanzen (grüne Blätter und dunkelgrünes Blattgemüse wie Römersalat , Grünkohl und Spinat ) vor, aber in weit geringeren Mengen kommt es in anderen Pflanzengeweben vor.

Funktion in Bakterien

Viele Bakterien, einschließlich Escherichia coli, die im Dickdarm vorkommen , können Vitamin K ₂ (MK-7 bis MK-11) synthetisieren , aber nicht Vitamin K ₁ . Grünalgen und einige Arten von Cyanobakterien (manchmal auch als Blaualgen bezeichnet) sind in der Lage, Vitamin K ₁ zu synthetisieren . In den Vitamin K ₂ synthetisierenden Bakterien überträgt Menachinon bei sauerstoffunabhängigen metabolischen Energiegewinnungsprozessen ( anaerobe Atmung ) zwei Elektronen zwischen zwei verschiedenen kleinen Molekülen . Zum Beispiel gibt ein kleines Molekül mit einem Überschuss an Elektronen (auch Elektronendonator genannt) wie Laktat , Formiat oder NADH mit Hilfe eines Enzyms zwei Elektronen an Menachinon ab. Das Menachinon überträgt diese beiden Elektronen dann mit Hilfe eines anderen Enzyms auf ein geeignetes Oxidationsmittel wie Fumarat oder Nitrat (auch Elektronenakzeptor genannt). Das Hinzufügen von zwei Elektronen zu Fumarat oder Nitrat wandelt das Molekül in Succinat bzw. Nitrit plus Wasser um. Einige dieser Reaktionen erzeugen eine zelluläre Energiequelle, ATP , in ähnlicher Weise wie die aerobe Atmung eukaryotischer Zellen , außer dass der letzte Elektronenakzeptor nicht molekularer Sauerstoff , sondern Fumarat oder Nitrat ist . Bei der aeroben Atmung ist das letzte Oxidationsmittel molekularer Sauerstoff , der vier Elektronen von einem Elektronendonor wie NADH aufnimmt , um in Wasser umgewandelt zu werden . E. coli kann als fakultative Anaerobier sowohl eine aerobe Atmung als auch eine Menachinon-vermittelte anaerobe Atmung durchführen.

Geschichte

Im Jahr 1929 untersuchte der dänische Wissenschaftler Henrik Dam die Rolle des Cholesterins, indem er Hühnern eine cholesterinarme Diät fütterte. Er replizierte zunächst Experimente, die von Wissenschaftlern des Ontario Agricultural College berichtet wurden . McFarlane, Graham und Richardson, die an dem Kükenfutterprogramm bei OAC arbeiteten, hatten Chloroform verwendet , um das gesamte Fett aus dem Kükenfutter zu entfernen. Sie bemerkten, dass Küken, die nur mit fettarmem Futter gefüttert wurden, Blutungen entwickelten und an den Markierungsstellen zu bluten begannen. Dam stellte fest, dass diese Defekte nicht durch Zugabe von gereinigtem Cholesterin zur Nahrung wiederhergestellt werden konnten. Es stellte sich heraus, dass – zusammen mit dem Cholesterin – eine zweite Verbindung aus der Nahrung extrahiert worden war, und diese Verbindung wurde das Gerinnungsvitamin genannt. Das neue Vitamin erhielt den Buchstaben K, weil über die ersten Entdeckungen in einer deutschen Zeitschrift berichtet wurde, in der es als Koagulationsvitamin bezeichnet wurde . Edward Adelbert Doisy von der Saint Louis University führte einen Großteil der Forschungen durch, die zur Entdeckung der Struktur und chemischen Natur von Vitamin K führten. Dam und Doisy erhielten 1943 den Nobelpreis für Medizin für ihre 1939 veröffentlichten Arbeiten zu Vitamin K ₁ und K ₂ Mehrere Laboratorien synthetisierten die Verbindung(en) 1939.

Das Vitamin-K-Mangel-Kükenmodell war jahrzehntelang die einzige Methode zur Quantifizierung von Vitamin K in verschiedenen Nahrungsmitteln: Die Küken wurden Vitamin-K-defizient gemacht und anschließend mit bekannten Mengen an Vitamin K-haltigem Futter gefüttert. Als Maß für den Vitamin-K-Gehalt wurde der Grad der Wiederherstellung der Blutgerinnung durch die Nahrung genommen. Drei Gruppen von Ärzten fanden dies unabhängig voneinander: Biochemical Institute, University of Copenhagen (Dam und Johannes Glavind), University of Iowa Department of Pathology (Emory Warner, Kenneth Brinkhous und Harry Pratt Smith) und die Mayo Clinic ( Hugh Butt , Albert Snell , und Arnold Osterberg).

Der erste veröffentlichte Bericht über die erfolgreiche Behandlung einer lebensbedrohlichen Blutung mit Vitamin K bei einem Patienten mit Gelbsucht und Prothrombinmangel wurde 1938 von Smith, Warner und Brinkhous verfasst.

Die genaue Funktion von Vitamin K wurde erst 1974 entdeckt, als Prothrombin , ein Blutgerinnungsprotein, als Vitamin-K-abhängig bestätigt wurde. Wenn das Vitamin vorhanden ist, hat Prothrombin Aminosäuren in der Nähe des Aminoterminus des Proteins als γ-Carboxyglutamat anstelle von Glutamat und ist in der Lage, Kalzium zu binden, ein Teil des Gerinnungsprozesses.

Forschung

Osteoporose

Vitamin K wird für die Gamma-Carboxylierung von Osteocalcin im Knochen benötigt. Das Osteoporose- Risiko , das anhand der Knochenmineraldichte und Frakturen beurteilt wurde , wurde bei Patienten mit Warfarin-Therapie – einem Vitamin-K-Antagonisten – nicht beeinflusst. Eine höhere Aufnahme von Vitamin K _{1 über die} Nahrung kann das Risiko von Frakturen leicht verringern. Es gibt jedoch gemischte Beweise für die Behauptung, dass eine Vitamin-K-Supplementierung das Risiko von Knochenbrüchen verringert. Bei Frauen nach der Menopause und bei allen Menschen, bei denen Osteoporose diagnostiziert wurde, berichteten Supplementationsstudien über eine Zunahme der Knochenmineraldichte, eine Verringerung der Wahrscheinlichkeit klinischer Frakturen, aber keinen signifikanten Unterschied bei Wirbelfrakturen. Es gibt einen Teil der Literatur zur Supplementation mit Vitamin K ₂ MK-4 und zur Knochengesundheit. Eine Metaanalyse berichtete über eine Abnahme des Verhältnisses von uncarboxyliertem zu carboxyliertem Osteocalcin, eine Zunahme der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule, aber keine signifikanten Unterschiede bei Wirbelfrakturen.

Herz-Kreislauf-Gesundheit

Matrix Gla-Protein ist ein Vitamin-K-abhängiges Protein, das in Knochen, aber auch in Weichgeweben wie Arterien vorkommt, wo es als Anti-Kalzifizierungs-Protein zu wirken scheint. In Tierstudien zeigen Tiere, denen das Gen für MGP fehlt, eine Verkalkung von Arterien und anderen Weichteilen. Beim Menschen Keutel - Syndrom ist eine seltene rezessive genetische Abnormalitäten in dem Gen assoziierten Störung für MGP Codierung und durch eine anormale gekennzeichnet diffuse Knorpelverkalkung . Diese Beobachtungen führten zu einer Theorie, dass beim Menschen unzureichend carboxyliertes MGP aufgrund einer geringen Aufnahme des Vitamins mit der Nahrung zu einem erhöhten Risiko für arterielle Verkalkung und koronare Herzkrankheit führen könnte.

In Metaanalysen von Bevölkerungsstudien wurde eine niedrige Vitamin-K-Zufuhr mit inaktivem MGP, arteriellen Verkalkungen und arteriellen Steifheit in Verbindung gebracht. Eine geringere Aufnahme von Vitamin K ₁ und Vitamin K _{2 über} die Nahrung wurde auch mit einer höheren koronaren Herzkrankheit in Verbindung gebracht . Wenn die Blutkonzentration von zirkulierendem Vitamin K _{1 bestimmt} wurde, bestand ein erhöhtes Risiko für die Sterblichkeit jeglicher Ursache in Verbindung mit einer niedrigen Konzentration. Im Gegensatz zu diesen Bevölkerungsstudien zeigte eine Übersicht über randomisierte Studien, in denen eine Supplementierung mit entweder Vitamin K ₁ oder Vitamin K _{2 verwendet wurde} , keine Rolle bei der Milderung der Gefäßverkalkung oder der Verringerung der Arteriensteifigkeit. Die Studien waren zu kurz, um einen Einfluss auf die koronare Herzkrankheit oder die Sterblichkeit zu beurteilen.

Sonstiges

Bevölkerungsstudien legen nahe, dass der Vitamin-K-Status eine Rolle bei Entzündungen, Gehirnfunktionen, endokrinen Funktionen und einer krebshemmenden Wirkung spielen könnte. Für all diese gibt es keine ausreichende Evidenz aus Interventionsstudien, um Schlussfolgerungen zu ziehen. Aus einer Übersicht über Beobachtungsstudien geht hervor, dass die Langzeitanwendung von Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulationstherapie im Allgemeinen mit einer geringeren Krebsinzidenz verbunden ist. Es gibt widersprüchliche Bewertungen darüber, ob Agonisten das Risiko für Prostatakrebs verringern.

Verweise

Weiterlesen

• "Vitamin K: Ein weiterer Grund, Ihre Grünen zu essen" (PDF) . Agrarforschung . 48 (1). Januar 2000. ISSN  2169-8244 .

Externe Links

• "Vitamin K" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Phyllochinon" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Phytomenadion" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Vitamin K2" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Menadione" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.